低氧诱导因子在肿瘤干细胞介导的肿瘤发生发展中的作用

低氧及低氧诱导因子（HIFs）是肿瘤干细胞、 转移起始细胞及其分化后代在肿瘤发生发展过程中, 能够适应氧气和营养物质缺乏的主要调节因子。在白血病、 胶质母细胞瘤、 黑色素瘤、 前列腺癌、 乳腺癌、 胰腺癌等肿瘤中均发现 HIFs 的表达上调, 尤其集中表达在低氧区域。活化的 HIFs 可以诱导多种干性及多药耐药等基因的表达, 对肿瘤及干性介导的肿瘤细胞的自我更新、 能量代谢改变、 侵袭转移、 血管生成以及治疗抵抗均起着重要作用。因此, 研究 HIFs 分子在干细胞介导的不同肿瘤细胞中的靶向调节作用和代谢通路的改变, 将为肿瘤的靶向治疗提供新线索。     

低氧诱导因子抑制剂的研究进展

低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是机体的一种重要的转录因子,在缺氧状态下介导一系列的细胞低氧反应.低氧诱导因子在肿瘤发生发展过程中发挥重要调控作用,同时也介导了肿瘤放化疗抗性并与肿瘤患者不良预后密切相关.因此,低氧诱导因子抑制剂的相关研究对于肿瘤的理解与治疗具有重要意义.本文总结了低氧诱导因子抑制剂研究的3种思路与代表抑制剂,以期为低氧诱导因子抑制剂在肿瘤治疗中的应用奠定基础.     

低氧诱导因子-1α对细胞信号、细胞凋亡的影响及研究进展

低氧诱导因子-1（hypoxia—induciblefactor-1，HIF-1）是普遍存在于人和哺乳动物细胞内的缺氧应答调控因子，通过调控一系列与缺氧适应有关基因的表达以保持机体的氧稳态。HIF-1（尤其是HIF-1α）的表达水平与糖酵解、细胞周期阻滞、细胞生存与增殖、血管新生、血管舒缩、红细胞生成、肿瘤生长和转移以及肿瘤多药耐药等许多生命活动密切相关。多数肿瘤具有缺氧的微环境。HIF-1α对于肿瘤的效应是多方面的：HIF-1α在上游调控诸多与肿瘤发生密切相关的基因；肿瘤在低氧条件下选择更恶性的表型；增加细胞突变率；增加与血管新生和肿瘤侵袭有关的基因表达；低氧条件下细胞更具有耐药倾向。因此HIF-1α已经成为一个治疗肿瘤的新的关键性靶点。细胞信号、细胞凋亡在多细胞生物的个体发育、自稳平衡等生理以及肿瘤、炎症等病理过程中具有重要意义，理解HIF-1α对于细胞信号、细胞凋亡的调节，对于开发特异性的肿瘤治疗有着现实意义。现就HIF-1α对细胞信号、细胞凋亡的影响及研究进展作一综述。     

低氧诱导因子抑制药在抗肿瘤方面的研究进展

低氧诱导因子抑制药(YC-1)是一种小分子物质,最初研究主要集中在心血管系统,如抗血小板聚集、收缩血管等方面。研究发现,YC-1能抑制低氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达,从而开启YC-1在抗肿瘤方面的研究。YC-1抗肿瘤作用是多方面的,包括细胞周期抑制和诱导肿瘤细胞凋亡、抗血管生成、抗炎性反应及抑制金属蛋白酶类(MMPs)等。     

低氧诱导因子1对糖尿病患者血管新生影响的研究进展

糖尿病是由遗传和环境因素共同引起的一种慢性代谢紊乱性疾病,严重威胁着患者的健康.糖尿病患者血管新生失调是引起糖尿病并发症的重要原因,低氧诱导因子1(HIF-1)是体内重要的氧代谢调节因子,其通过作用于下游靶基因如血管内皮生长因子、血红素氧合酶1、血管生成素等,参与调控糖尿病患者机体血管生成等活动,以减轻高糖低氧对机体的...     

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的研究进展

目的 综述低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的研究进展。方法 查找近年低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的相关文献,对已上市脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他、伐度司他和达普司他等,正在进行临床试验的在研药物以及新型结构的脯氨酰羟化酶抑制剂进行了归纳和总结。结果与结论脯氨酰羟化酶抑制剂用于治疗慢性肾脏病引起的贫血,与传统药物相比具有很多优点,已经成为了当前研究热点。此外,发现新型结构的脯氨酰羟化酶抑制剂也是重点研究方向之一。     

低氧诱导因子1信号通路调控低氧性肺动脉高压研究进展

肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是一种罕见且严重的进行性疾病,在无左心、肺实质或血栓栓塞性疾病的情况下,由远端肺小动脉肥厚性重构增加肺动脉压和肺血管阻力所致。低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)调控大量与PH发生发展相关的基因,诱导肺血管生成、细胞增殖和迁移以及细胞能量代谢和利用等。HIF-1是低氧性PH发病机制的重要组成部分,在驱动肺血管和右心室重构的病理过程中发挥重要作用。本文就HIF-1在低氧性PH中的作用和调控及其在靶向治疗PH中的潜力进行系统阐述。     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体及其诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)与死亡受体结合后，可启动凋亡信号的转导。它对肿瘤细胞的高效杀伤作用使其成为最具有潜力的肿瘤治疗药物，但在TRAIL的研究领域中仍然存在许多热点问题有待解决。本文综述了近年来TRAIL认几诱导肿瘤细胞凋亡的胞内机制、抗肿瘤活性及安全性问题的研究进展。     

低氧诱导因子-1的病理生理及相关药物研究进展

低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factors, HIF-1）是介导哺乳动物和人体细胞低氧适应性反应的主要核转录因子,是专一调节氧稳态的关键物质。 HIF-1对胚胎的正常发育,软骨及骨的形成等多种生理过程起保护及促进作用,也与肿瘤、糖尿病及其并发症等多种缺血低氧性疾病密切相关。 HIF-1在这些疾病中的分子机制已成为目前的研究热点,笔者就HIF-1的结构特征、调控机制、生物学效用及在药物研发等方面进行综述。     

低氧诱导因子细胞呼吸和NO的调节机制

萨尔瓦多—芒凯达（S．Moncada）教授，英国伦敦大学Wolfson生物医学研究所心血管实验室主任。皇家学会会员，也是美国国立科学院外籍成员，曾获得普林斯科学奖（西班牙）、阿姆斯特丹医学奖、皇家学会勋章。他的主要研究领域有：血栓、动脉粥样硬化、炎症、衰老；近年来在《Science》和《Nature》等杂志发表多篇研究论文。     

低氧诱导因子-1α对脓毒症肠黏膜屏障的保护作用

目的:探讨低氧诱导因子-1α(HIF-1α)对脓毒症肠黏膜屏障的影响及机制。方法:SD大鼠随机分4组:假手术组、脓毒症组、脓毒症+HIF-1α刺激剂组(脓毒症+DMOG组)、脓毒症+HIF-1α抑制剂组(脓毒症+Bay87-2243组),每组6只。采用盲肠结扎穿孔(cecal ligation and perforation,CLP)建立脓毒症模型。ELISA检测大鼠血浆炎性标记物IL-1β、IL-6、TNF-α,氧化应激标记物丙二醛(MDA)以及抗氧化因子超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)的水平。Western blot检测大鼠肠黏膜HIF-1α表达。HE染色检测肠黏膜病理学损伤。结果:与假手术组相比,脓毒症大鼠炎症因子、氧化应激因子以及HIF-1α显著上调(P<0.05);给予腹腔注射DMOG明显降低脓毒症大鼠血浆IL-1β、IL-6、TNF-α、MDA水平(P<0.05);增加血浆SOD、CAT水平(P<0.05);HIF-1α表达上调(P<0.05),肠黏膜病理损伤减轻,Chiu's评分显著降低(P<0.05)。口服灌胃Bay87-2243则得到相反的结果。结论:HIF-1α对脓毒症肠黏膜损伤具有保护作用,其机制可能与缓解脓毒症炎性反应和抑制氧化应激水平有关。     

低氧诱导因子1α在神经干细胞缺氧、复氧损伤的作用

取出生在24h内的Wistar大鼠,无菌条件下分离海马组织,制成细胞悬液,转入培养瓶中培养。7~8d传代一次。将实验组分两组(缺氧组、缺氧-复氧组),用CoCl2预处理,制备模拟缺氧模型。缺氧4h后去除CoCl2形成复氧,测定两组     

低氧诱导因子及相关靶基因与急性高原脑水肿的研究进展

急性高原病（Acute Mountain Sickness, AMS）是高海拔（≥2500 m）地区较常见的一种临床综合征,是由多因素,多基因共同调控的复杂过程。AMS发生发展突出了个体易感性的特点,说明基因差异在其发病中起关键作用。急性高原脑水肿（high altitude cerebral edema, HACE）为重型AMS,其发病进展快,致死率高,因其研究受限,相关机制研究报道较少。世居高原的藏族人、印第安人在高原数千年,对于高原低压低氧环境形成了较好的适应机制,这种适应体现在对低氧产生了较好的应答机制。现今低氧适应性相关基因研究报道较多,为了今后进一步研究HACE发生发展机制,本文将对目前报道的相关基因研究做一综述。     

低氧诱导因子在腰椎间盘突出中的病理机制研究

目的 研究低氧诱导因子(HIF)在腰椎间盘突出中的病理机制.方法 采用磁共振图像系统对腰椎间盘突出症进行分级诊断并将收集的样本分为腰椎间盘突出轻度、中度、重度组和对照组;采用免疫组织化学方法对HIF在腰椎间盘突出病人中的表达进行检测、real-time PCR方法检测其mRNA水平上的定量表达、Western blotting方法半定量分析HIF的蛋白表达、TUNEL法检测髓核细胞凋亡率;用Excel软件分析HIF在腰椎间盘突出中的表达与髓核细胞的凋亡的相关性.结果 HIF在髓核细胞的细胞核内积聚,其在腰椎间盘突出组的表达明显高于对照组,且在腰椎盘突出轻度、中度和重度组间,HIF的表达逐步增加 (P<0.05).在腰椎间盘突出组59个样本中,HIF的表达结果显示有53个呈弱阳性、阳性或强阳性.定量real-time PCR检测中,HIF在腰椎间盘突出组和对照组中的表达分别为(0.484±0.079)和(0.241±0.083),P<0.05,差异有统计学意义.HIF在患病轻度组的表达量高于对照组,中度组高于轻度组,重度组高于中度组,P值分别为0.021、0.025、和0.014,均差异有统计学意义.Western blotting方法半定量HIF表达呈现与定量real-time PCR检测分析相一致的结果.髓核细胞的凋亡率在腰椎间盘突出组中(51.0±7.5)%明显高于对照组(14.4±6.2)%,差异有统计学意义(P<0.05);重度组的细胞凋亡率达(75.2±8.4)%,高于中度组(P<0.05);中度组细胞凋亡率高于轻度组,差异有统计学意义(P<0.05).HIF的表达与腰椎间盘突出髓核细胞的凋亡呈正相关,差异有统计学意义(P<0.05).结论 HIF可能参与并作用腰椎间盘突出症的病理机制,其表达水平明显增加,并与腰椎间盘突出髓核细胞的凋亡呈现正相关.     

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂roxadustat

贫血是慢性肾病的重要并发症之一。随着慢性肾病的发展,贫血的发病率也随之不断升高。roxadustat是一种新型的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂,可诱导内源性红细胞生成素升高,无论是尚未接受透析的慢性肾病患者,还是需要透析治疗的末期肾病患者,roxadustat都能治疗贫血并保持一定的血红蛋白水平,且耐受良好,能够为肾性贫血患者提供更加安全便利的治疗。     

低氧诱导因子在非小细胞肺癌中的表达

目的探讨低氧诱导因子（HIF—1α）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的表达水平及临床意义。方法采用免疫组织化学法检测40例非小细胞肺癌组织和10例正常肺组织中HIF—1α的表达。结果HIF—1α在非小细胞肺癌中的表达率为52．5％（21／40），其中鳞癌中的表达率68％（17／25）高于腺癌的表达率26．7％（4／15）（x^2=4．87。P〈0．05）。临床分期中Ⅰ，Ⅱ期HIF—1α阳性表达率为42．3％（11／26），Ⅲ-Ⅳ期HIF—1α阳性表达率为85．7％（12／14），两者差异具有显著性（x^2=5．35，P〈0．05），低分化的表达率71．4％（15／21）高于中高分化的表达率42．3％（11／26）（x^2=4．82，P〈0．05）。HIF-1α的表达与有无淋巴结转移肿瘤无关（x^2=0．028，P〉0．05）。10例正常组织中HIF—1α呈阴性表达。结论HIF—1α在非小细胞肺癌中增强表达与肿瘤的分化、临床分期及病理组织类型有明显关系（P〈0．05），而与淋巴结转移无关，认识HIF-1α在肿瘤不同阶段的表达可为抗肿瘤治疗提供新的思路。     

低氧诱导因子-3α的研究进展

低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是细胞应对氧气水平降低时的主要调节因子,具有调控与细胞缺氧应激相关基因表达的作用。HIF是由1个不稳定的氧气浓度依赖的α亚基(HIF-α)和1个稳定的不受氧气调节持续表达的β亚基(HIF-β)组成的异源二聚体。人的序列同源性的α亚基有3种,包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。相对于HIF-1α和HIF-2α亚基,对HIF-3α亚基的研究还是相对匮乏的。HIF-3α被认为是HIF-1α和HIF-2α的负调控因子,由于其具有多种剪接变异体,因此HIF-3α参与多种生理功能。该综述对HIF-3α的结构,剪接变异体,表达调控及其各种生理功能进行了系统的阐述,并对今后的研究方向进行了展望。     

缺氧诱导因子与炎症及肿瘤的关系

局部微环境缺氧是炎症和恶性肿瘤的共同特征。缺氧使细胞触发适应性反应导致缺氧诱导因子(HIF)过度表达。该文在扼要叙述其结构与功能的基础上,探讨HIF与炎症和肿瘤的关系。