抗高尿酸血症药物研究进展

痛风是一种代谢性疾病,危害严重,近年来患病率呈上升趋势。尿酸排泄减少或生成增多所致的高尿酸血症是痛风的主要病因,而高尿酸又与多种疾病密切相关。降低血尿酸水平是治疗痛风,预防痛风复发的重要措施。目前,抗高尿酸血症药物主要有3类,分别是黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸盐阴离子转运蛋白1(URAT1)抑制剂和尿酸氧化酶类似物。对现有抗高尿酸血症药物的现状以及研究进展进行总结,希望对其研发提供参考。     

萘甲基三唑羧酸类化合物的合成及其抑制URAT1活性的研究

目的设计合成一类含萘甲基三唑结构的羧酸类化合物,并对其抑制尿酸转运体1(URAT1)的活性进行研究。方法以4-溴甲基萘、1H-1,2,4-三氮唑-3-硫醇和溴乙酸甲酯为起始原料,通过取代、水解等反应合成目标化合物,并对其抑制URAT1的活性进行研究。结果设计并合成了3个目标化合物,结构经1H-NMR和MS确证。活性测试结果显示化合物F-2和G-2具有比阳性对照药lesinurad还要强的URAT1抑制活性。结论设计了一条合成目标化合物的简易路线,该路线操作简便、路线短、收率高。目标化合物也具有一定的生物活性。     

痛风治疗新药--选择性尿酸重吸收抑制剂lesinurad

痛风治疗药物又添新成员。lesinurad新近分别被美国和欧盟药政当局批准上市,用于治疗痛风相关的高尿酸血症。lesinurad是迄今第一个被批准上市的选择性尿酸重吸收抑制剂。长期、持续的血尿酸水平达标治疗是治愈痛风的关键。但是,很多患者使用1种降血尿酸药物并不能使自己的血尿酸水平降至目标值以下或长期控制于目标值以下。在这种情况下,就需联合用药治疗。lesinurad正适用于这些患者,与黄嘌呤氧化酶抑制剂合用可同时达到增加尿酸排泄和减少尿酸生成的作用。     

lesinurad的合成工艺研究

目的寻找一条合成尿酸转运体1(URAT1)抑制剂lesinurad的实用的合成路线。方法利用1-溴萘和环丙基溴化镁作为起始原料,经过10步反应合成了目标化合物lesinurad,并着重研究了由中间体4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯(4)合成中间体3-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(7)的方法。结果合成了目标化合物,并利用IR、MS和1H-NMR确证了结构,此路线所得产品收率为18.2%,质量分数为99.17%。同时得到了一条由化合物4合成化合物7的新路线,大幅度提高了合成化合物7的收率。结论得到了一条合成lesinurad的实用路线,并获得了一种产率更高的合成重要中间体7的新方法。     

防治痛风药物的研究进展

近年来，痛风和痛风发生的前期状态高尿酸血症的发病率不断上升。该文综述了痛风的流行病学特征、痛风与其他疾病的关系、痛风的发病机制，以及防治通风药物的研究进展。     

高尿酸血症治疗药物黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究进展

高尿酸血症是由多种原因引起的代谢性疾病,黄嘌呤氧化酶(XO)是药物治疗高尿酸血症的重要靶点。随着黄嘌呤氧化酶晶体结构的解析、计算机辅助药物设计和高通量筛选等技术的运用,近年涌现了许多具有良好的XO抑制活性的化合物。中药也是我国治疗高尿酸血症的一种主要方式,对天然化合物进行结构修饰也是寻找新化合物的重要方法。该文基于高尿酸血症的产生机制,对具有良好XO抑制活性化合物进行综述。     

土茯苓等中药抑制URAT1表达及降尿酸作用筛选研究

目的:探讨中药制剂土茯苓、泽泻以及车前子是否调节高尿酸大鼠肾脏尿酸转运蛋白-1(uricacid transporters1,URAT1)mRNA表达。方法:将48只雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组、模型组、苯溴马隆组、土茯苓组、泽泻组以及车前子组,每组8只。用氧嗪酸钾盐建立高尿酸血症大鼠模型。采用实时荧光定量PCR检测土茯苓、泽泻以及车前子对高尿酸大鼠肾脏URAT1基因的mRNA相对表达量。结果:苯溴马隆组、泽泻组、车前子组以及土茯苓组血尿酸值明显低于模型组(均P<0.01)。土茯苓、车前子与苯溴马隆组的URAT1mRNA表达均低于模型组。结论:土茯苓、车前子促进尿酸排泄机制可能与通过下调大鼠肾脏URAT1基因的mRNA表达有关。     

痛风的药物治疗进展

目的:系统性回顾分析并总结治疗痛风的新的药物进展。方法:对近年国内外文献进行系统性回顾,归纳总结了痛风不同阶段的新的药物的进展。结果:痛风急性发作期,非甾体消炎药、秋水仙碱、激素为一线用药,白介素-1受体拮抗剂对传统药物有禁忌的患者疗效好。间歇期和慢性期治疗中,非布司他疗效和耐受性好,尿酸酶可有效降低血尿酸水平。结论:痛风的药物治疗不同时期均有新的药物,如白介素-1受体拮抗剂、非布司他、尿激酶等均有良好疗效,为临床医生治疗痛风时提供了更多的选择。     

高尿酸血症研究进展

尿酸是人类嘌呤代谢的终产物 ,主要经过肾脏排泄。近年来高尿酸血症和痛风的发病率逐渐上升 ,长期高尿酸血症易诱发痛风 ,还容易累及肾脏和心血管系统。本文就高尿酸血症与X综合征、嘌呤代谢与尿酸的消除、高尿酸血症的遗传学研究、以及高尿酸血症的发生机制等方面进行了综述     

RDEA3170的合成工艺研究

目的 寻找一条合成尿酸转运体1(URAT1)抑制剂RDEA3170的实用的合成路线。方法 利用3-溴-4-氯吡啶和1,4-二溴萘作为起始原料来合成RDEA3170,并着重研究1,4-二溴萘合成4-溴-1-萘腈(3)、化合物3 合成(4-氰基萘-1-基)硼酸(4)和Suzuki偶合3步关键反应的反应条件。结果 经6步反应合成了RDEA3170,并利用MS和¹H-NMR确证了结构,此路线总收率为16%;同时得到了上述3个关键步骤的最优化的反应条件。结论 得到了一条合成RDEA3170的实用路线。     

雷西纳德(lesinurad sodium)的合成工艺研究

目的改进雷西纳德的合成方法。方法以4-溴-1-萘胺与环丙基硼酸为原料,经Suzuki偶联反应得到4-环丙基-1-萘胺,再与二硫化碳反应生成1-环丙基-4-异硫氰基萘后,经肼解、环合、S-烷基化、溴代、水解、成盐6步反应制得目标产物雷西纳德,其结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR和MS谱确证;对多个中间体的合成工艺进行了优化。结果与结论该路线总收率为29.15%(以4-溴-1-萘胺计),优于原研路线(9.5%),产物纯度可达到99.92%;操作简单,反应条件温和,为工业化生产奠定了基础。     

痛风的药物治疗研究进展

痛风是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病,高尿酸血症是痛风最重要的生化基础。目前对于痛风的治疗主要以减少尿酸的产生和加强尿酸的排除,以对症治疗为主。临床上治疗痛风的药物以西药为主,包括秋水仙碱、别嘌呤醇、苯溴马隆、非甾体类抗炎药、丙磺舒等,但其均具有一定毒副作用。目前,中药及其他治疗痛风的药物逐渐发展起来,且在实际治疗过程中产生了显著的疗效。现将国内外对痛风治疗的药物进行综述,希望对后续研究提供理论基础。     

治疗痛风和高尿酸血症药物的研究进展

随着痛风和高尿酸血症发病率的逐年攀升,临床常用治疗药物（别嘌醇、苯溴马隆、非布司他等）市场销售额也逐年递增,但这些药物均存在明显的副作用,国内外药企已将研发重点放在更安全、更高效的新型降尿酸药物尿酸盐重吸收转运子1（URAT1）抑制剂领域,已上市的雷西那德在近几年备受关注,而在研新药SHR4640、SIM1909-13已处于临床试验阶段,同时用中医药治疗高尿酸血症和痛风也是未来的研究方向。对治疗痛风及高尿酸血症的药物研究进展进行综述,以期为临床用药和新药研发提供参考。     

高尿酸合并高血压患者URAT1 6092(T/C)基因多态性对氯沙坦降尿酸疗效的影响

目的:探讨尿酸盐阴离子转运体(Urate Transporter 1,URAT1) SNP6092(T/C)基因多态性对高尿酸血症合并原发性高血压患者服用氯沙坦降尿酸疗效的影响.方法:应用PCR-RFLP方法对101名高尿酸血症合并原发性高血压患者和117名健康对照者进行基因分型,并且所有患者均每天口服氯沙坦药物100 mg,连服2周.测定用药前后的血压、血尿酸(Ur)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、胆固醇(CHOL),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和甘油三酯(TG).结果:服用氯沙坦后,突变基因型患者(TC/CC)的Ur和Cr的降低水平均明显低于TT基因型患者(P＜0.05),并且TC和CC型患者的Ur降低幅度(1.34％±2.12％,-0.2％±3.8％)也明显低于TT基因型患者(22.58％±14.46％) (P ＜0.05).结论:URAT1基因6092T/C遗传变异影响氯沙坦的降尿酸疗效,并且可能是氯沙坦降尿酸潜在的遗传靶点.     

基于URAT1蛋白表达研究小檗碱对高尿酸血症小鼠炎症反应及氧化应激的影响

目的 探索小檗碱对高尿酸血症小鼠炎症因子水平和氧化应激损伤的影响机制。方法 选取雄性SPF级昆明小鼠48只,分为对照组、模型组、苯溴马隆(20 mg/kg)组和小檗碱低、中、高剂量(50、100、200 mg/kg)组,每组8只。除对照组ig等量蒸馏水外,其余各组采用ig氧嗪酸钾和次黄嘌呤药物建立高尿酸血症小鼠模型,造模后苯溴马隆组ip给予20 mg/kg苯溴马隆,小檗碱低、中、高剂量组分别ig 50、100、200 mg/kg小檗碱,各组均连续给药1周。检测小鼠血清指标尿酸、肌酐(Cr)水平;ELISA法测定C反应蛋白(CRP)水平、超氧化物歧化酶(SOD)的活性及丙二醛(MDA)的含量;苏木素-伊红染色观察小鼠肾脏病理组织变化情况;Western blotting法检测肾脏尿酸转运蛋白URAT1在小鼠体内的表达水平。结果 与对照组相比,模型组小鼠血清尿酸、Cr、CRP水平、MDA含量和URAT1蛋白表达均显著升高,SOD含量明显减少(P<0.01)。与模型组相比,苯溴马隆组和小檗碱50、100、200 mg/kg组小鼠血清尿酸、Cr、CRP水平、MDA含量和URAT1蛋白表达显著降低,SOD含量明显增加(P<0.05、0.01)。小鼠肾脏HE染色结果提示,与模型组相比,小檗碱50、100、200 mg/kg组肾脏病理性改变的程度均有所缓解。而小檗碱100、200 mg/kg组与苯溴马隆组比较无明显差异。结论 小檗碱能降低高尿酸血症小鼠体内炎症水平,提高抗氧化能力。同时减轻高尿酸血症小鼠血清尿酸水平,其机制与抑制URAT1表达相关。     

痛风药物治疗进展

痛风的生化标志是高尿酸血症,后者不仅可侵犯骨和关节,而且易累及肾脏和心血管系统。控制血液尿酸水平可有效治疗痛风,减少上述并发症的发生。本文结合相关疗效评价研究,综述痛风治疗新药非布索坦、处于研发后期的降尿酸药物及临床治疗方案开发进展。     

痛风发病机制研究进展

痛风是长期嘌呤代谢障碍及(或)尿酸排泄减少,血尿酸增高引起组织损伤的一组临床综合征。人类由于缺乏尿酸酶不能将嘌呤代谢产生的尿酸分解为可溶性的尿囊素排出体外,使尿酸成为人类嘌呤代谢的终产物。而与嘌呤代谢有关的酶活性的改变、与编码转运尿酸相关蛋白基因的突变以及尿酸盐结晶诱导的炎症反应,导致了痛风的形成及与痛风相关的各种症状的出现,从而使人们已开始从基因、分子水平来研究、认识此病。     

痛风康宁片对高尿酸血症的预防作用及机制研究

目的 采用多种实验模型评价痛风康宁片（TKT）对高尿酸血症的预防作用并研究其作用机制。方法 采用ig酵母膏联合ip氧嗪酸钾法制备大鼠高尿酸血症模型,酵母膏（20 g·kg^-1）连续ig 7 d,且于ig酵母膏第5天开始给药,设置对照组、模型组和 TKT 低、中、高（0.58、1.15、2.30 g·kg^-1）组和苯溴马隆 27 mg·kg^-1组,对照及模型组给予等容量 0.5%CMC-Na,每天 ig给药 1次,给药第 3天（即 ig酵母膏第 7天）,ip注射氧嗪酸钾 200 mg·kg^-1造模。检测注射氧嗪酸钾后 2、4 h的血清尿酸浓度、尿量、尿液中尿酸排出量及肾脏中尿酸盐转运体 1（URAT1）、有机阴离子转运体 1（OAT1）、OAT3抗体表达,评价TKT对大鼠高尿酸血症的预防作用;采用次黄嘌呤诱导小鼠高尿酸血症模型,设置对照组、模型组和TKT低、中、高剂量（0.83、1.66、3.33 g·kg^-1）组及苯溴马隆 39 mg·kg^-1组,每天 ig给药 1次,连续给药 5 d,对照及模型组给予等容量0.5% CMC-Na,检测血尿酸、尿酸酶及黄嘌呤氧化酶（XOD）含量,评价TKT对小鼠高尿酸血症的预防作用;采用大鼠水负荷模型,设置对照组和TKT低、中、高（0.58、1.15、2.30 g·kg^-1）组及氢氯噻嗪27 mg·kg^-1组,每天ig给药1次,连续给药 3 d,对照组给予等容量 0.5% CMC-Na,通过检测给药后 1、2、3、4、5 h 的尿量及给药后 5 h 内总尿量,评价TKT 对大鼠的利尿作用。结果 与模型组比较,TKT（0.58、1.15、2.30 g·kg^-1）能明显降低大鼠血清尿酸浓度（P＜0.05、0.01）,明显增加尿酸排出量（P＜0.05、0.01）,明显增加肾脏OAT1的表达（P＜0.05、0.01）,1.15、2.30 g·kg^-1能明显减少肾脏 URAT1 的表达 （P＜0.05、 0.01）; TKT （1.66、 3.33 g·kg^-1） 能明显降低小鼠血清尿酸浓度 （P＜0.05、 0.01）,TKT（0.83、1.66、3.33 g·kg^-1）能明显增加尿酸酶含量（P＜0.05、0.01）;TKT（0.58、1.15、2.30 g·kg^-1）能明显增加给药后不同时间点的尿量（P＜0.05、0.01）,明显增加给药后5 h总尿量（P＜0.05、0.01）。结论 TKT通过促进尿酸分泌、抑制尿酸重吸收及利尿作用,使血清尿酸浓度明显降低、尿尿酸排出量明显增加,显示对实验性高尿酸血症有明显的预防作用。     

86例慢性尿酸性肾病的临床分析

慢性尿酸性肾病是痛风患者较为严重的并发症,近年来发病率呈上升趋势,是导致痛风患者生活质量下降、病死的主要原因之一。本文浅析了5年来青浦地区86例慢性尿酸性肾病患者的发病特征、临床表现及治疗,探讨慢性尿酸性肾病的临床特点,减少漏诊和误诊。     

防治痛风药物研究进展

<正>痛风是由尿酸盐结晶沉积在关节引起的一种炎性关节炎(inflammatory arthritis),通常伴有高尿酸血症(hyperuricemia) ,可分为急性周期性痛风(acute intermittent gout)与慢性痛风石性痛风(chronic tophaceous gout)。其发病机制主要