不同淋巴细胞输注对非清髓小鼠异基因骨髓干细胞移植的影响

目的:建立小鼠非清髓异基因骨髓干细胞移植模型,探讨不同的供者淋巴细胞输注(donor lympho-cytes infusion DLI)对移植效果的影响及其机制。方法:受者鼠为Balb/c小鼠,供者鼠为C57b l/6小鼠,依据不同DLI将受者鼠随机分为A、B、C、D和E 5组,每组5只。5组均给予预处理,A组预处理后于移植d1给予供者小鼠全脾细胞1.0×107个;B组分别于移植后d1、7、14给予供者小鼠全脾细胞0.3×107个;C组于移植后d1、7给予去除CD8 细胞供者鼠脾细胞0.5×107个;D组于移植后d1、7给予供者鼠全脾细胞0.5×107个,E组为对照组,只作预处理,不作干细胞移植及DLI处理。观察各组嵌合状态、造血恢复情况、移植物抗宿主反应(graft versus host d isease GVHD)。结果:未移植组嵌合率为22.33%,为非特异性粘着,移植组小鼠嵌合率均在80%以上,与未移植组相比差别显著;除C组一只小鼠死亡外其余均存活,并于移植后20天自行恢复造血功能,但C组白细胞计数小于2.0×109/L持续到d16,恢复明显比其余组慢,GVHD评分A、B组间无明显统计学差异(P=0.173),C、D组间相比有统计学差异(P=0.033)。结论:建立非清髓小鼠异基因骨髓干细胞移植模型条件适宜,且去除CD8 细胞的DLI移植后GVHD比未去除组要严重,移植效果相对较差。     

髓腔内造血干细胞移植联合供者淋巴细胞输注对GVHD和GVL的影响

 目的　观察髓腔内供者淋巴细胞输注（IBM-DLI）对急性淋巴细胞白血病小鼠异基因外周造血干细胞移植（allo-PBSCT）后移植物抗宿主病（GVHD）和移植物抗白血病效应（GVL）的影响。方法　雌性C57BL／6小鼠为受鼠建立白血病模型,接受全身照射(TBI)预处理后,输注雄性BABL/C小鼠来源的经rhG-CSF动员后的外周造血干细胞,分别经尾静脉（IV）和髓腔内进行DLI,2天后腹腔注射环磷酰胺（CTX）,观察移植后小鼠的生存状态和GVHD发生情况,应用流式细胞仪检测受鼠体内嵌合体形成和CD+4 CD+25调节性T细胞（Treg）比例。结果　IBM-DLI组的受鼠GVHD发生比例和死于白血病的小鼠比例均较IV-DLI组明显减低（P＜0.01）;移植后第7天各组受鼠骨髓中供鼠来源的细胞比例均在95 ％以上;与IV-DLI组比较,脾细胞中Tregs比例在IBM-DLI组明显升高（P＜0.01）。结论　与IV-DLI相比,IBM-DLI有利于减轻GVHD的发生,并保留GVL效应,其机制可能与受鼠体内Tregs细胞比例增高有关。     

FasL基因修饰树突状细胞的抗白血病作用及其机制

目的:选择性去除骨髓移植物中异基因反应性淋巴细胞,特异性抑制移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)并保留移植物的抗白血病(graft versus leukemia,GVL)作用。方法:分别把未经处理的、溶T淋巴细胞处理的和以FasL基因修饰树突状细胞(FasL-DC)处理的3组小鼠骨髓细胞移植物移植给已经接种P815肿瘤细胞的BALB/c受体小鼠,然后观察比较各组小鼠存活情况,并用51Cr释放法检测移植后2个月受体小鼠T淋巴细胞的CTL活性。结果:致死剂量(9Gy)照射的白血病受体鼠在接受经FasL-DC处理的供体骨髓细胞移植后,生存期显著延长,2个月时生存率为40%,对照组在1个月内全部死亡。51Cr释放法检测证实,FasL-DC处理组的T淋巴细胞对P815细胞保持较强的杀伤活性。结论:转染FasL基因的DC可有效去除骨髓移植物中异基因反应性T淋巴细胞,移植用该方法处理过的骨髓,不但能够有效抑制GVHD的发生,同时也可以保留移植物的抗肿瘤作用。     

异基因外周血干细胞移植移植物动力学观察(1例报告及文献复习)

目的：观察移植物动力学变化，指导供者淋巴细胞输注(DLI)。方法：1例高龄慢粒白血病慢性期患者，在骨髓非清除性异基因外周血干细胞移植后，用细胞培养结合FISH法动态监测髓细胞和T淋巴细胞的嵌合状态，适时调整CsA剂量和进行DLI治疗。结果：+10天～+25天时大多数髓系、淋巴细胞完全性嵌合，但骨髓细胞嵌合的程度明显低于淋巴细胞。结论：嵌合体下降时减少CsA剂量和(或)应用DLI能够提高供受者造血细胞的嵌合率，消除残留白血病细胞，防止白血病复发。     

二甲基肼诱导昆明小鼠大肠癌的研究

目的: 选择性去除骨髓移植物中异基因反应性淋巴细胞,特异性抑制移植物抗宿主病(GVHD).方法: 用携带有FasL基因的重组腺病毒转染Balb/c小鼠来源的树突状细胞(dendritic cells, DC),并与C57BL/6小鼠骨髓细胞移植物共培养,把经过这种处理的骨髓细胞移植物移植给Balb/c受体小鼠(C57BL/6→Balb/c小鼠GVHD 模型 ,H-2b→H-2d),然后观察、比较各组GVHD表现.结果: 致死剂量照射的受体鼠在接受经FasL-DC处理的供体骨髓细胞移植后,没有出现明显的GVHD表现,生存期显著延长,3个月时生存率80%以上.但对照组2周后均出现了明显的GVHD症状,腹泻、脱毛和靶组织淋巴细胞浸润等,生存期没有超过30 d.结论: 转染FasL基因的DC可有效去除骨髓移植物中异基因反应性T淋巴细胞,移植用这种方法处理过的骨髓,能够有效抑制GVHD的发生.     

同种异基因Th2细胞移植后抗白血病效应研究

移植物抗白血病(GVL)效应是同种异体免疫细胞清除白血病细胞和抗复发的重要手段,与T细胞有着密切的关系.骨髓移植后,供者T细胞可被同种异体抗原识别激活并直接攻击受者组织,或者通过分泌细胞因子的“瀑布效应”加重对受者的损伤,这种损伤对象为白血病细胞时就表现为GVL作用.在GVL效应中,供者来源的CD4~ 细胞是重要的调节细胞.已知CD4~ 细胞依其产生的细胞因子成份分为Th1和Th2细胞,Th2细胞可以通过其分泌的IL-4调控Th1及M_(?)细胞功能,减少GVHD致病因子(IL-1,IL-2,IL-12,TNF,IFN-γ,NO)的产生.本文以荷EL9611细胞的红白血病小鼠模型为对象,采用体外诱导的Th2细胞进行异基因骨髓移植,探讨Th2细胞移植是否保留移植物抗白血病效应.我们     

半相合骨髓移植的动物实验研究

目的：观察半相合骨髓移植对GVHD或GVL的影响。方法：以C57，BL-6小鼠急性放射病为模型，进行半相合小鼠骨髓移植，同时设异基因骨髓移植为对照，观察移植后小鼠存活率、造血重建、GVHD或GVL作用。结果：GVHD中，半相合骨髓移植组30天死亡率低于基因骨髓移植。半相合骨髓移植与异基因骨髓移植比较，外周血象或骨髓CFU-GM恢复快，以9天以后明显，脾结节数及嵌合体测定高于异基因组。体內混合淋巴细胞反应证实半相合骨髓移植较异基因骨髓移植GVHD小。在GVL中，异基因骨髓移植组主要死于GVHD。半相合骨髓移植组30天生存率仍为56.3％，表现出明显GVL作用。结论：半相合骨髓移植在减轻GVHD同时，产生明显的GVL作用。     

供者淋巴细胞输注在多发性骨髓瘤中的临床应用

供者淋巴细胞输注（DLI）作为一种过继免疫疗法，主要用于白血病在allo—SCT后的复发治疗，DLI在受者体内所介导的抗白血病效应（GVL）与输入的异基因免疫活性细胞诱导的免疫反应有关。近年来，逐渐有报道显示DLI在治疗多发性骨髓瘤allo—SCT后复发，以及增强移植物抗骨髓瘤（GVM）作用等方面具有巨大潜力。就DLI在MM治疗中的应用作一综述.     

FasL基因修饰树突状细胞的抗白血病作用及其机制

目的: 选择性去除骨髓移植物中异基因反应性淋巴细胞，特异性抑制移植物抗宿主病（graft versus host disease, GVHD）并保留移植物的抗白血病(graft versus leukemia, GVL)作用。方法：分别把未经处理的、溶T淋巴细胞处理的和以FasL基因修饰树突状细胞（FasLDC）处理的     

Tju103和CTLA4-Ig诱导MHC半相合小鼠骨髓移植耐受比较

目的：观察Tju103和CTLA4—Ig各自对MHC半相合小鼠骨髓移植免疫耐受的诱导。方法：半相合供鼠T细胞与受鼠抗原、Tju103(或CTLA4—Ig)共育后与骨髓细胞混合移植，观测移植后受情况。结果：A．单纯照射组：全部小鼠于照射后11d内死于造血衰竭；B．白血病CTX治疗组：全部小鼠于接种白血病细胞后16—23d死于白血病；C．单纯移植组：全部小鼠于移植后21d内死于移植物抗宿主病(GVHD)；D．CsA预防组：5只小鼠于移植后8—22d死亡，1只死于白血病，各有2只死于GVHD和感染，5只活过30d；E．Tju103处理组：4只小鼠于移植后9～26d死亡，2只死于GVHD，各有1只死于白血病和感染，6只活过30d；F．CTLA4—Ig处理组：2只小鼠于移植后17—26d死亡GVHD，8只活过30d。结论：Tju103和CTLA4—Ig均明显延长生存期，降低GVHD发生和严重程度，CTLA4—Ig保留有抗感染和移植抗白血病(GVL)作用，而Tju103没有。     

Pharmacogénétique des fluoropyrimidines. La méthylènetétrahydrofolate réductase

Résumé: Lefficacité optimale des fluoropyrimidines nécessite des concentrations élevées en 5-10 méthylènetétrahydrofolate (CH₂FH₄), contrôlées par la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR) qui convertit irréversiblement le CH₂FH₄ en 5-méthyltétrahydrofolate (CH₃FH₄). Les polymorphismes 677CT et 1298AC du gène MTHFR sont associés à une baisse dactivité de lenzyme. Les tumeurs «MTHFR mutées» devraient donc être plus sensibles aux fluoropyrimidines que les tumeurs «MTHFR sauvages». Les études expérimentales et cliniques publiées à ce jour tendent à montrer une plus grande sensibilité au 5-FU (associé ou non à lacide folinique) dans les tumeurs MTHFR mutées par rapport aux tumeurs sauvages. Ces résultats montrent la nécessité de poursuivre ces recherches afin de confirmer limpact de ces polymorphismes sur lefficacité des fluoropyrimidines.     

Oncogénétique et psycho-oncologie, une collaboration recommandée...

Résumé: La possibilité depuis 1994, de connaître la probabilité individuelle de développer certains cancers a permis de proposer de nouvelles modalités de prévention, de traitements et contribué au développement actuel de loncogénétique. Une meilleure connaissance des répercussions psychologiques tant pour les patients que pour les apparentés est désormais possible et limplication des psycho-oncologues dans ce cadre de la réalisation des tests prédictifs, recommandée. La mission de «messager» qui incombe au «cas-index» doit faire lobjet dune attention particulière. La complexité de linformation et la dimension paradoxale que peut avoir parfois la communication à propos des choix, rend difficile lévaluation de la qualité du consentement. La situation particulièrement délicate dune aide à la décision à légard de la chirurgie prophylactique, exige une collaboration étroite des généticiens et des psycho-oncologues.Les soins de support en oncologie     

The role of papillomaviruses in human cancers

This review comprehensively evaluates the influence of gene-gene, gene-environment and multiple interactions on the risk of colorectal cancer (CRC). Methods of studying these interactions and their limitations have been discussed herein. There is a need to develop biomarkers of exposure and of risk that are sensitive, specific, present in the pathway of the disease, and that have been clinically tested for routine use. The influence of inherited variation (polymorphism) in several genes has been discussed in this review; however, due to study limitations and confounders, it is difficult to conclude which ones are associated with the highest risk (either individually or in combination with environmental factors) to CRC. The majority of the sporadic cancer is believed to be due to modification of mutation risk by other genetic and/or environmental factors. Micronutrient deficiency may explain the association between low consumption of fruit/vegetables and CRC in human studies. Mitochondrial modulation by dietary factors influences the balance between cell renewal and death critical in colon mucosal homeostasis. Both genetic and epigenetic interactions are intricately dependent on each other, and collectively influence the process of colorectal tumorigenesis. The genetic and environmental interactions present a good prospect and a challenge for prevention strategies for CRC because they support the view that this highly prevalent cancer is preventable.     

Antifungal combination therapy in localized candidosis

A mouse model of localized candidosis in air-filled subcutaneous cysts imitating thrush has been developed. We have now tested various antifungal combinations in this animal model. Flucytosine (5-FC) + amphotericin B (Amph B) showed the highest efficacy, a clear additive or even synergistic effect was seen. The combination of 5-FC + imidazole or triazole derivative was less efficacious, an additive effect was rare. The combination of 5-FC + Amph B was also tested against Candida albicans strains showing various degrees of 5-FC-resistance. A significant reduction in 5-FC-resistant mutants was seen after the treatment with the combination.     

Les génériques en cancérologie: à molécule identique, médicaments identiques? Les biosimilaires, des super-génériques?

Résumé: Les biosimilaires vont bientôt voir leur apparition en Europe. Comment un laboratoire peut-il aborder le développement de son dossier dAMM? Quelles sont les bases légales et les recommandations officielles? Comment la similarité et/ou le caractère générique peuvent-ils être démontrés? Les règles sont-elles identiques à celles des produits chimiques conventionnels pour lesquels, notamment en cancérologie, il existe des médicaments génériques? Comment faire pour que la sécurité et lefficacité des médicaments biosimilaires soient assurées pour les patients?     

PSA-Test zur Früherkennung des Prostatakarzinoms

Zusammenfassung Prostatakrebs ist hierzulande seit einigen Jahren die häufigste Krebserkrankung bei Männern. Da über die Ätiologie wenig gesichertes Wissen vorliegt und daher kaum Möglichkeiten zur primären Prävention bestehen, konzentrieren sich die Anstrengungen auf die Suche nach wirksamen Verfahren zur sekundären Prävention. Hierbei gilt die Verwendung des PSA-Tests zur Früherkennung des Prostatakarzinoms als derzeit aussichtsreichstes Verfahren. Bevor ein neues Früherkennungsverfahren zur breiten Anwendung empfohlen oder in das gesetzliche Früherkennungsprogramm aufgenommen wird, muss jedoch seine Wirksamkeit in hierfür geeigneten wissenschaftlichen Untersuchungen nachgewiesen werden. Bis jetzt gibt es bereits eine ganze Reihe epidemiologischer Studien zur Effektivität des PSA-Screenings, doch konnte ein Wirksamkeitsnachweis bisher nicht erbracht werden. Zwei große randomisierte Studien in Europa und den USA lassen für die Jahre 2005–08 erste Ergebnisse erwarten. Da epidemiologische Arbeiten belegen, dass durch PSA-Screening eine nicht unerhebliche Überdiagnostik und Übertherapie eintritt, d. h. Schaden angerichtet werden kann, ist das Ergebnis der genannten randomisierten Studien vor weitergehenden Entscheidungen unbedingt abzuwarten. Bis dahin sollte von der Anwendung des PSA-Tests zur Prostatakrebsfrüherkennung unmissverständlich abgeraten werden. Da für den Test bereits ausgiebig Werbung betrieben wurde, kommt einer gründlichen ärztlichen Aufklärung von an dem Test interessierten Personen eine Schlüsselrolle zu.     

Cancer immunotherapy

Unprecedented progress has seen made in the last decade in the field of cancer immunotherapy. The recent approval of nivolumab （Opdivo）, the first anti-programmed cell death-1 （PD-1） antibody, for metastatic melanoma in Japan, marked a milestone in the rapidly advancing field of cancer immunotherapy. Nivolumab together with ipilimumab （Yervoy）, the anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 （CTLA-4） antibody, are the first 2 drugs in the class of ＂immune checkpoint inhibitors＂ that have delivered impressive responses in patients with metastatic melanoma and renal cell cancer （RCC） as well as a variety of solid tumors.     

异基因造血干细胞移植后患者肝损害病因与临床特征分析

 【摘要】　目的　总结异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后患者肝损害的发生率、发生原因、诊断方法与治疗选择。方法　回顾性分析郑州大学附属肿瘤医院2006～2010年接受allo-HSCT的83例良、恶性血液病患者中Ⅱ～Ⅳ级肝损害的发生率、各种病因的构成比、临床表现以及诊断方法,分析移植后不同时期肝损害病因的差异、治疗方法、疗效。结果　83例allo-HSCT患者中,发生Ⅱ～Ⅳ级肝损害45例（54.2 %）。按肝损害致病病因分类,预处理化疗所致7例,环孢素所致9例,肝静脉闭塞病（HVOD）所致2例,肝脏移植物抗宿主病（GVHD）所致24例,乙型肝炎病毒再激活所致2例,多器官衰竭所致1例。发生于移植后1个月内者20例（44.4 %）,以药物性肝损害为主,1个月～100 d者13例（28.9 %）,101 d～1年者12例（26.7 %）,均以肝脏GVHD为主。经减停肝损害药物、抗排异、保肝等治疗后,27例治愈,10例好转,2例未愈,6例死于原发病复发或移植相关并发症。结论　肝损害是allo-HSCT后常见的并发症,药物及肝脏GVHD是其最主要的致病原因,肝损害与其发生时间的相关性可作为肝损害病因学诊断的参考依据。根据肝损害的病因选择针对性的治疗方法,可取得较好的疗效。     

Pharmacokinetics and dosage of fluconazole in continuous hemofiltration (CAVH, CVVH) and hemodialysis (CAVHD, CVVHD)

Continuous haemofiltration (CAVH, CVVH) and haemodialysis (CAVHD, CVVHD) are increasingly used in patients with acute renal failure (ARF). The elimination rates of fluconazole vary considerably among the different procedures. In CVVHD, the elimination rate is, depending on the combined dialysate/ultrafiltrate flow rate, the most marked compared to CVVH and intermittent dialysis with a fluconazole clearance exceeding the values of healthy persons in CVVHD 2 L/h. To achieve therapeutic plasma levels during continuous renal replacement therapy, the same loading dose as in patients without renal failure should be applied, followed by the adjusted maintenance dose for anuric patients multiplied by a factor taking the extracorporeal elimination of the absorbed dose into account (CAVH, CVVH: x 2.2, ultrafiltrate flow 0.5 L/h; CAVHD, CVVHD: x 3.8, combined dialysate/ultrafiltrate flow 1.5 L/h). Despite the broad therapeutic margin of fluconazole, drug monitoring is recommended with respect to the very limited number of investigations with relatively low dosages up to 200 mg/day and--which is of paramount importance--to achieve therapeutic drug levels in vital indications.