Optimization of isolated hyperthermic limb perfusion

During isolated limb perfusion, we studied the impact of limb temperature on the concentration of cytostatic drugs in the tissue to identify a possible selective absorption of cytostatic agents by the various tissues. Ten consecutive patients with malignant melanoma were randomly divided into two different groups and perfused with 1 mg cisplatin per kg body weight. In one group the cytostatic agents were injected under hyperthermic conditions (39.5°C) and in the other group under normothermic conditions (37°C). The platinum concentration in the melanoma was twice as high in the hyperthermic group as in the group under normothermic conditions. In the tumor-free tissue the platinum concentration decreased with temperature while it remained constant in the musculature. This selective concentration of cisplatin in the tumor under hyperthermic conditions is accompanied by fewer side effects. Follow-up will show whether the oncological results will be improved in the hyperthermic conditions as one might expect.

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Resumen Hemos estudiado el impacto de la temperatura del miembro en el momento de la inyección de drogas citostásicas midiendo la concentración tisular de platino, con el propósito de identificar una posible absorción selectiva de los agentes cistotásicos por los diferentes tejidos durante la perfusión aislada de una extremidad. Se asignaron, en forma randomizada, 10 pacientes consecutivos con melanoma maligno a dos grupos diferentes que fureon perfundidos con cisplatino 1 mg por 1 kg de peso corporal. En uno de los grupos los agentes citotóxicos fureon inyectados bajo condiciones de hipertermia (39.5°C). La concentración de platino en el menaloma apareció dos veces más alta en el grupo de perfusión hipertérmica que en el grupo normotérmico (37°C). En los tejidos libres de tumor la concentración de platino disminuyó con la temperatura, en tanto que permaneció constante en la masa muscular. Tal concentración selectiva del cisplatino en el tumor bajo condiciones hipertérmicas está acompanada de menos efectos secundarios. El seguimiento habrá de demostrar si los resultados oncológicos son mejores de lo que se pueda esperar.

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Résumé Nous avons mésuré l'impacte de la température ambiante sur la concentration tissulaire en platinum au moment de son injection afin d'identifier une absorption sélective des drogues cytostatiques par les tissues pendant la perfusion isolée des extrémités. Dix patients consécutifs ayant un mélanome malin ont été randomisés pour recevoir une perfusion de cisplatine (1 mg par kg de poids corporel) soit à 39.5°C, soit à 37.0°C. Les concentrations de platinium étaient deux fois plus importantes dans le mélanome du groupe hyperthermique que dans celui du groupe normothermique. Dans les tissus non-tumoraux, les concentrations étaient proportionnellement plus basses, alors que dans les muscles, les concentrations étaient constantes. Cette sélectivité de concentration de cisplatine s'accompagne de moins d'effets secondaires. Il faut attendre l'évolution à plus long terme pour juger des résultats au plan oncologique.

     

Controversies concerning adjuvant regional isolated perfusion for stage I melanoma of the extremities

The use of isolated perfusion with melphalan in an adjuvant setting for stage I extremity melanoma continues to be controversial. In this article, 2 retrospective studies compare patients undergoing perfusion from Groningen, the Netherlands, with matched controls from the Sydney Melanoma Unit in Australia and from 5 hospitals in the Netherlands and Westphalia (a region of Germany bordering the Netherlands). All patients underwent wide local excision for a primary extremity melanoma of 1.5 mm or more in thickness. In the first study, women with a melanoma of the leg (excluding the foot) and treated with perfusion had a significantly higher survival than women treated with local excision alone. In the second study, a proportional hazards regression analysis for recurrent disease and survival identified no statistically significant difference in favor of adjuvant perfusion.Two other studies from the literature evaluating the efficacy of perfusion are examined. Patients treated at the M.D. Anderson Cancer Center, Houston, with wide local excision and perfusion are compared retrospectively with a group of patients individually matched for prognostic factors from the University of Alabama in Birmingham, U.S.A. and the Sydney Melanoma Unit. A small subset of patients with tumors >2 mm thick benefited from perfusion. A prospective randomized study from the University Hospital, Cologne, West Germany found benefits for all perfused patients with tumors >1.5 mm but their patients did not appear to be individually matched for tumor thickness.It is concluded after critical appraisal of all these studies that there is insufficient convincing evidence to date of an advantage of perfusion over wide local excision alone.

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Resumen El uso de la perfusión aislade con melfalán como terapia adyuvante para melanomas estado I de la extremidad sigue siendo motivo de controversia. En el presente artículo 2 estudios retrospectivos comparan los pacientes perfundidos en Groningen, Holanda, con controles apareados de la Unidad de Melanoma de Sidney en Australia y de 5 hospitales en Holanda y Westfalia (una región de Alemania limítrofe con Holanda). Todos los pacientes fueron sometidos a resección local amplia del malanoma primario de 1.5 mm de espesor. En el primer estudio las mujeres con melanoma de la pierna (excluido el pie) y tratadas con perfusión exhibieron una sobrevida significativamente mejor que las mujeres tratadas con resección local solamente. En el segundo estudio un análisis regresivo de riesgos proporcionales para enfermedad recurrente y sobrevida mostró que no había una differencia estadísticamente significativa en favor de la perfusión adyuvante.Se examinaron otros estudios provenientes de la literatura para determinar la eficacia de la perfusión. Se compararon retrospectivamente pacientes tratados en el M.D. Anderson Cancer Center de Houston con resección local y perfusión con un grupo de pacientes individualmente apareados para factores de pronóstico de la Universidad de Alabama en Birmingham, E.U.A., y de la Unidad de Melanoma de Sidney. Un pequeño subgrupo de pacientes con tumores de >2 mm de espesor pareció beneficiarse con la perfusión. Un estudio prospectivo randomizado del Hospital Universitario de Colonia, Alemania, halló beneficios en todos los pacientes perfundidos con tumores de >1.5 mm, pero sus pacientes no parecieron haber sido individualmente apareados para espesor tumoral.Se concluye que después de la valoración crítica de todos los anteriores estudios la evidencia no es suficientemente convincente, hasta la fecha, de una ventaja de la perfusión sobre la resección local amplia solamente.

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Résumé L'utilisation de perfusion isolée de Melphalan pour de melanome des extremites stade 1 continue to soulever des contreverses. Dans cet article, deux études rétrospectives ont comparé des patients de Groningen, Hollande, ayant eu une perfusion avec des contrôles bien appariés provenant de l'Unité des Soins du Mélanome de Syndney, Australie, de 5 hopitaux en Hollande et de Westphalie (région avoisinnante de l'Allemagne). Tous les patients ont eu une excision locale du mélanome dont l'épaisseur était de 1.5 mm ou plus. Dans la première étude, la survie des femmes ayant un mélanome de la jambe (pied exclus) et triatées de cette façon était supérieure à celle des femmes traitées par l'excision locale seule. Dans la deuxième étude pour la récidive ou la survie, aucune différence n'a été retrouvée par une analyse de régression. Deux autres études de la littérature ont été analysees. Les patientes traités par une excision large et perfusion au Centre de Cancer M.D. Anderson, de Houston, ont été comparés rétrospectivement à un groupe de patients appariés pour les facteurs pronostiques, provenant de l'Université de Birmingham, USA, et de l'Unité des Soins du Mélanome de Sydney. La perfusion semble bénéfique dans un petit sous groupe de patients ayant une tumeur dont l'épaisseur ne dépasse pas 2 mm. Une étude prospective et randomisée de l'Hopital Universitaire de Cologne, Allemagne de l'Ouest, semble montrer des bénéfices chez tous les patients ayant une tumeur supérieure à 1.5 mm mais les patients de semblent pas être similaries en ce qui concerne l'épaissuer des tumeurs. On conclue qu'il n'existe pas à l'heure actuelle de preuves convaincantes permettant d'opter pour la méthode de perfusion plutôt que l'exérèse élargie isolée.

     

Hyperthermic isolation perfusion of the limbs with cytostatics after surgical excision of sarcomas

In order to prevent recurrence, isolation perfusion was applied in 15 patients after resection of sarcomas of the limbs. There were 6 liposarcomas, 4 synoviosarcomas, 2 malignant fibrohistiocytomas, 1 malignant mesenchynoma, 1 Kaposi, and 1 osteosarcoma (the only bone sarcoma). Eight sarcomas were recurrent after narrow surgery and/or radiotherapy. The treatment schedule was conducted in 2 steps: (a) removal of the tumor with safety margins at least outside the tumor capsule, followed 3–8 weeks later by (b) isolation perfusion with melphalan with or without actinomycin D under moderate hyperthermia at 39–41°C for 1 hour. Median follow-up time has been 30 months. Four of the 8 recurrent sarcomas recurred again and developed distal metastases. In contrast, none of the previously untreated patients recurred and 1 disseminated in the form of multicentric liposarcoma. Eleven are still alive with survival ranging from 8 to 103 months. It is concluded that isolation perfusion with melphalan with or without actinomycin D may be considered as an adjunct to surgery.

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Resumen Con miras a la prevención de recurrencias, se aplicó perfusión aislada en 15 pacientes después de resección de sarcomas de las extremidades. El grupo incluyó 6 liposarcomas, 4 sinoviosarcomas, 2 fibrohistiocitomas malignos, 1 mesenquimoma maligno, 1 Kaposi, y 1 osteosarcoma (el único sarcoma óseo). Ocho sarcomas representaron recurrencia después de cirugía limitada y/o radioterapia.El programa terapéutico fue conducido en 2 etapas: (a) remoción del tumor con márgenes de seguridad por lo menos por fuera de la cápsula tumoral, seguida 3–8 semanas después de (b) perfusión aislada con melfalán con o sin actinomicina D bajo hipertermia moderada a 39–41°C por 1 hora.El promedio de seguimiento ha sido de 30 meses. Cuatro de los 8 sarcomas recurrentes presentaron la recurrencia de nuevo y desarrollaron metástasis distales. En contraste, ninguno de los pacientes que no habían recibido tratamiento previo presentó recurrencia y en uno se diseminó en la forma de un liposarcoma multicéntrico. Once permanecen vivos con supervivencia entre 8 y 103 meses.Nuestra conclusión es que la perfusión aislada con melfalán con o sin actinomicina D puede ser considerada como una terapia adyuvante de la cirugía.

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Résumé Pour prévenir la récidive des sarcomes, la perfusion isolée a été employée après résection de 15 sarcomes des membres. Elle a concerné 6 liposarcomes, 4 sarcomes synoviaux, 2 fibrohistiocytomes malins, 1 sarcome de Kaposi, et 1 ostéosarcome (le seul cas de sarcome osseux).Le protocole thérapeutique a compris 2 étapes: (a) ablation de la tumeur avec une marge de sécurité suffisante passant à l' exterieur de la capsule tumorale, (b) puis après 3 à 8 semaines circulation extracorporelle pendant une heure de melphalan associé ou non à de 1 'actinomycine D sous hyperthermie modérée à 39–41°C.La médiane du temps de suivi a été de 30 mois. Quatre sur huit des récidives sarcomateuses ont récidivé à nouveau et ont vu se développer des métastases. Par contre, aucun malade qui n 'avait pas été traité préalablement n'a récidivé et un a présenté une dissémination tumorale sous la forme d'un liposarcome à foyers multiples. Onze sont encore en vie, la durée de la survie étant comprise entre 8 et 103 mois.Les auteurs concluent de ces faits que la circulation extracorporelle avec du melphalan associé ou non à de l'actinomycine D peut être considérée comme un traitement complémentaire du traitement chirurgical.

     

Rationale and indications for perfusion in liver tumors: Current data

Since Novermber, 1981, 50 patients (predominantly those with metastases of colorectal carcinomas) have been treated in our clinic by an isolated regional chemotherapy on an average of 9 months after the primary operation. The mortality rate was 8%. The cytostatic drugs applied alone or in combination were 5-fluorouracil (5-FU) (300–1,250 mg) and mitomycin C (5–50 mg) in 46 patients, and 5-FU, mitomycin C, and cisplatin (50 mg) in 4 patients. The course of the disease was observed in 41 patients. The median survival was 14 months, 24 months in 11 patients still living, and 12.5 months in those patients who died. An additional treatment with cycles of an intraarterial infusion therapy seeemed to extend the survival time (7.5 months without additional treatment, 18 months with additional treatment). Nine (22%) of 41 patients had a complete remission, and 28 (68%), a partial remission. Lung metastases and/or local tumor recurrences arose in 40% of the patients with secondary liver tumors. We consider the very high cytostatic drug concentrations in the infusion circuit and the additional perfusion of the portal vein to be the advantages of isolated liver perfusion (ILP). Certainly, this therapy can be applied only once, and ILP must be completed by another means of treatment.

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Resumen A partir de noviembre de 1981 se han tratado 50 pacientes con quimioterapia regional aislada en nuestra clínica, predominantemente pacientes con metástasis de carcinomas colorrectales, 9 meses después de la operación primaria, en promedio. La letalidad de la operación es de 8%.Las drogas citostáticas aplicadas como agente único o en combinación fueron 5-FU (300–1,250 mg), mitomicina C (5–50 mg), y también, en 4 casos, el cis-platino (50 mg). En 41 pacientes se pudo estudiar la evolución de la enfermedad. El promedio de supervivencia para la totalidad de los pacientes fue de 14 meses, de 24 meses en 11 pacientes que todavía vivían, y de 12.5 meses para los que murieron. Un tratamiento adicional con ciclos de infusión intraarterial parece extender el tiempo de supervivencia (sin tratamiento adicional: 7.5 meses, con tratamiento adicional: 18 meses). Nueve (22%) de 41 pacientes presentaron remisión completa, 28 (68%) remisión parcial. En 40% de los pacientes con tumores hepáticos secundarios se desarrollaron metástasis pulmonares y/o recurrencias locales del tumor.Consideramos que las ventajas de la perfusión hepática aislada se relaciona especialmente con las muy elevadas concentraciones de droga citostática en el circuito de infusión y la perfusión adicional de la vena porta. Ciertamente este tipo de principio terapéutico puede ser aplicado solamente una vez y la perfusión hepática aislada debe ser completada mediante otras modalidades de tratamiento.

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Résumé Depuis novembre, 1981, dans notre clinique, nous avons traité 50 malades par chimiothérapie régionale isolée, la majorité d'entre eux présentant des métastases de cancer colo-rectal, le traitement ayant été mis en oeuvre 9 mois environ après l'intervention dont la mortalité aviat été de 8 pour cent.Les agents cytostatiques employés isolément ou en combinaison furent le 5-FU (300–1,250 mg), la mitomycine C (5–50 mg), quatre malades ayant été traités par le cisplatinium (50 mg). Chez 41 malades, il fut possible de suivre l'évolution. Le temps médian de survie fut de 14 mois; 11 malades étaient en vie après 24 mois; les patients décédés ont vécu 12.5 mois. Un traitement complémentaire à l'aide de cycles de perfusion intra-artérielle a paru augmenter la survie (sans traitement complémentaire: 7.5 mois, avec traitement complémentaire: 18 mois). Neuf (22%) des 41 malades suivis ont présenté une rémission complète, 28 (68%) une rémission partielle. Chez 40% des malades présentant des métastases hépatiques, des métastases pulmonaires ou des récidives locales se sont développées.Les avantages de la perfusion isolée du foie que nous considérons sont le fait en particulier des concentrations très élevées des drogues cytostatiques perfusées et de la perfusion complémentaire de la veine porte. Ce mode de traitement ne saurait être appliqué q'une fois.

     

Leukocyte activation by isolated hyperthermic liver and limb perfusion due to malignancy

Fourteen patients with liver tumor malignancy and sixteen patients with malignant melanoma localized to one limb were studied regarding leukocyte activation with the release of polymorphonuclear neutrophilic (PMN) elastase and of neopterin and formation of cytokines (TNF- and Il-6) during the surgical treatment. Patients undergoing liver resection (n=10), abdominal hysterectomy (n=10), or hip replacement surgery (n=10) served as control groups. Isolated hyperthermic liver perfusion was performed with cytostatic-containing perfusate (melphalan and cisplatinum). Patients with recurrent malignant melanoma confined to one limb underwent isolated hyperthermic limb perfusion with cytostatic-containing perfusate (melphalan). Blood samples for determination of PMN elastase, neopterin, TNF-, and IL-6 were drawn from the patients preoperatively, 1 minute before the start of the perfusion, 60 and 120 minutes after the start of the perfusion, and 24 hours postoperatively. Samples from the perfusate were drawn 60 minutes after the start of the perfusion. High concentrations of plasma PMN clastase were found both in patients undergoing liver and limb perfusion and in patients undergoing liver resection surgery. Elevated concentrations of Il-6 were found in the patients undergoing liver perfusion and in patients undergoing liver resection. In none of the patients were there increased concentrations of neopterin or TNF-. The perfusate contained high concentrations of PMN elastase, neopterin, and IL-6. This study also demonstrated that major surgery leads to elevated concentrations of PMN elastase and IL-6. An increase of PMN elastase and IL-6 was seen in response to perfusion and to surgical trauma.

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Resumen Catorce pacientes con tumores malignos del hígado y 16 pacientes con melanoma maligno localizado en una extremidad fueron estudiados en relación con la activación de leucocitos con liberación de elastasa de PMN y de neopterina y la formación de citocinas (FNT- e IL-6) en el curso del tratamiento quirúrgico. Pacientes sometidos a resección del hígado (n=10), histerectomía abdominal (n=10) y reemplazo de cadera (n=10) sirvieron como grupos control. Se realizó perfusión hipertérmica aislada del hígado con perfusato citostácico (melfalán y cisplatino). Los pacientes con melanoma maligno recurrente confinado a una extremidad fueron sometidos a perfusión hipertérmica aislada de la extremidad con perfusato citostácico (melfalán). Se tomaron muestras de sangre para determinación preoperatoria de elastasa de PMN, neopterina, FNT- e IL-6, un minuto antes de comenzar la perfusión, 60 y 120 minutos después del comienzo de la perfusión y 24 horas después de la operación. Se tomaron muestras del perfusato a los 60 minutos luego del comienzo de la perfusión. Se encontraron altas concentraciones de elastasa de PMN tanto en los pacientes sometidos a perfusión hepática o de la extremidad, como en los pacientes sometidos a resección hepática. Se encontraron concentraciones elevadas de IL-6 en los pacientes sometidos a perfusión hepática y en los pacientes sometidos a resección del hígado. En ningún paciente se encontraron concentraciones aumentadas de neopterina o de FNT-. El perfusato contenía altas concentraciones de elastasa de PMN, neopterina e IL-6. Se encontró un aumento en la elastasa de PMN y en la IL-6 en respuesta a la perfusión y al trauma quirúrgico.

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Résumé Quatorze patients ayant une tumeur maligne du foie et 16 patients ayant un mélanome malin localisé à une extrémité ont été étudiés en ce qui concerne l'activation des leucocytes associée à un relargage d'élastase PMN et de néoptérine ainsi que la formation de cytokinines (TNF- et IL-6) pendant le traitement chirurgical. Trente patients avant eu soit une résection hépatique (n=10), soit une hystérectomie abdominale (n=10) ou une prothèse de hanche (n=10) ont servi de témoins. On a perfusé le foie avec un perfusât de cytostatiques (mélphalane et cis-platine). Les patients ayant un mélanome malin d'une extrémité ont eu une perfusion isolée hyperthermique avec une perfusion de cytostatique (mélphanane). Des échantillons du sang ont été retirés pour déterminer les taux d'élastase PMN, de la néoptérine, du TNF-, et de l'IL-6 en préopératoire, une minute avant le début de la perfusion, 60 et 120 minutes après le début de la perfusion, et 24 heures postopératoirement. Des échantillons ont été retirés 60 minutes après le début de la perfusion. Des concentration élevées d'élastase PMN ont été retrouvées à la fois chez les patients ayant une perfusion hépatique et de l'extrémité et chez les patients ayant eu une résection du foie. Des concentration élevées en IL-6 ont été retrouvées chez le patient ayant une perfusion du foie et chez le patient ayant une résection hépatique. Les concentrations en néoptérine et en TNF- n'étaient pas élevées. Le liquide de perfusion contenait des concentrations élevées en élastase PMN, néoptérine et en IL-6. Cette étude démontre aussi que la chirurgie majeure est associée avec des concentrations élevées en PMN elastase et IL-6. Une augmentation en PMN-élastase et en IL-6 a été retrouvée en réponse à la perfusion et au traumatisme chirurgical.

     

Systemic chemotherapy for malignant melanoma

Malignant melanoma is notoriously resistant to chemotherapy. Standard single agents include dacarbazine and the nitrosoureas, but most series treating patients with metastatic melanoma report response rates of about 20%. Occasional patients, however, achieve long term remission, amounting to cure, after such treatment. Adjuvant studies have failed to define any systemic therapy of value after surgery for primary or regional lymph node disease. Combinations of drugs have not been shown to be superior to single agents. Cisplatin and fotemustine are among the newer agents with activity. Isolated limb perfusion with melphalan and systemic therapy with high dose alkylating agents and marrow transplantation suggest that the resistance to conventional concentrations of alkylating agents is not absolute. One strategy to improve the efficacy of alkylating agents may therefore be the modulation of cellular glutathione or glutathione-S-transferase. Biological response modifiers remain of interest, though many of the protocols with the best response rates are impractical for routine use. Many patients with asymptomatic metastatic melanoma should be observed without treatment. Outside clinical trials, it is reasonable to use single agent dacarbazine or lomustine if chemotherapy is required.

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Resumen El melanoma maligno es notoriamente resistente a la quimioterapia. Los agentes únicos estándar incluyen la dacarbazina y las nitrosoureas, pero la mayoría de las series de pacientes en tratamiento por melanoma metastásico informan tasas de respuesta de apenas alrededor de 20%. Algunos pacientes ocasionales, sin embargo, logran remisiones a largo plazo, equivalentes a curación, con tal tratamiento. Estudios adyuvantes no han logrado definir una terapia sistémica de valor después de la cirugía para la enfermedad primaria o aquellas extendida a los ganglios linfáticos regionales. Las combinaciones de drogas no han demostrado ser superiores a los agentes únicos. El cisplatino y la fotemustina están entre los más nuevos agentes que exhiben actividad. La perfusión aislada de extremidades con melfalán y la terapia sistémica con altas dosis de agentes alquilantes y el trasplante de médula sugieren que la resistencia a las concentraciones convencionales de agentes alquilantes no es absoluta. Una estrategia para mejorar la eficacia de los agentes alquilantes bien puede ser la modulación del glutatión celular o de la glutatión-S-transferasa. Los modificadores de la respuesta biológica siguen siendo de interés, aunque muchos de los protocolos con las mejores tasas de respuesta son imprácticos para el uso rutinario. Muchos pacientes con melanoma metastásico asintomático deben ser observados sin emprender tratamiento. Por fuera de los ensayos clínicos aparece razonable usar la dacarbazina o la lomustina como agente único si se requiere quimioterapia.

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Résumé Les mélanomes malins résistent de façon notoire à la chimiothérapie. Les agents utilisés habituellement seuls sont la dacarbazine et les nitrosurées; la plupart des séries rapportant leurs résultats avec ce type de traitement pour mélanome métastatique parlent d'un taux de réponse d'environ 20%. De temps à autre, on obtient après un tel traitement une survie prolongée voire une rémission. Des études de traitement adjuvant après chirurugie n'ont pas pu déterminer de traitement valable pour les adénopathies primaires ou métastatiques. La chimiothérapie combinée donne les mêmes résultats que la chimiothérapie par un seul produit. Parmi les drogues les plus actives on peut citer le cisplatine et la fotémustine. Les résultats après perfusions sur membre isolé de melphalan et chimiothérapie systémique par agents alkylisants à fortes doses et la greffe de moelle suggèrent que la résistence à des doses habituelles d'agents alkylisants n'est pas aussi absolue qu'il est classique de le dire. Une autre stratégie pour améliorer l'efficacité des agents alkylisants est peut-être la modulation du glutathion ou de la glutathione-S-transférase cellulaires. L'effet des modificateurs biologiques est interessant bien que la plupart des protocoles permettant d'obtenir une bonne réponse soient inutilisables en pratique. La plupart des patients ayant un mélanome métastatique asymptomatique relèvent d'une simple surveillance, sans traitement. En dehors des essais thérapeutiques, il paraît raisonnable d'utiliser la dacarbazine ou la lomustine seule, lorsqu'une chimiothérapie s'avère nécessaire.

     

Isolated regional perfusion in malignant melanoma of the extremities

Isolated perfusion for regional chemotherapy is only practical for tumors located on the extremity, because this is the only site where adequate vascular occlusion can be achieved. Indications for perfusion in clinical stage I melanoma patients are determined by microstaging of the tumor. At our institution, patients with Clark's levels III, IV, or V and a Breslow thickness of 1.5 mm are eligible. Lower limb perfusions are started through an iliac perfusion. Two perfusions are performed for foot lesions, local recurrences, satellitosis, or intransit metastases. Flow rates for leg perfusion vary from 600 to 1,000 ml/min. During the past few years, higher flows (up to about 1,200 ml/min) have been utilized. Less toxicity developed with better tissue perfusion, and the dosage of cytostatics could be increased. The dosage of cytostatic drugs is calculated by limb volume, as determined by immersion in water. In our opinion, hyperthermia yields superior results for cases of local recurrence or intransit métastases. It is not known if a combination of cytostatic drugs might improve results compared to a single drug.

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Resumen La perfusión aislada para quimioterapia regional sólo es de utilidad práctica para tumores localizados en una extremidad, porque ésta es la única ubicación donde se puede realizar oclusión vascular adecuada. Las indicaciones para perfusión en melanomas en estado clínico I son determinadas por la clasificación microscópica del estado del tumor. En nuestra institución los pacientes con melanomas de niveles III, IV, o V y un espesor de Breslow de 1.5 mm son elegibles. Las perfusiones de las extremidades inferiores son iniciadas a través de una perfusión iliaca. Se realizan 2 perfusiones para lesiones del pie, para recurrencias locales, satelosis, o metástasis en tránsito.Los flujos para la perfusión de la pierna varían entre 600 y 1,000 ml/min. En el curso de los últimos años se han utilizado flujos mayores (hasta de 1,200 ml/min). Con la mejor perfusión se desarrolla menos toxicidad y la dosis de los agentes citotóxicos puede ser aumentada. La dosis de las drogas citotóxicas es calculada sobre el volumen de la extremidad determinado por inmersión en agua. En nuestra opinión la hipotermia da mejores resultados en casos de recurrencia local o de metástasis en tránsito. No se sabe si una combinación de drogas citostáticas puede dar mejores resultados que el uso de una droga única.

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Résumé La chimiothérapie régionale par perfusion isolée ne s'applique qu'aux mélanomes malins situés au niveau des extrêmités car c'est le seul siège qui permet de réaliser une occlusion vasculaire satisfaisante. Les indications de la perfusion pour les malades porteurs d'une tumeur de stade clinique I sont déterminées par le stade microscopique de la tumeur. Pour les auteurs, les malades avec des lésions de type III, IV, V de Clark et une lésion d'une épaisseur de plus de 1.5 mm relèvent de ce traitement. Les perfusions du membre inférieur se font par voie iliaque; 2 sont pratiquées pour les lésions du pied, les récidives locales, les lésions satellites et les métastases.Les taux du flux pour la perfusion de la jambe varient de 600 à 1,000 ml/mm. Au cours des dernières années, des flux plus importants (jusqu'à 1,200 ml/mm environ) avaient été utilisés. Une diminution de la toxicité grâce à une meilleure perfusion tissulaire et du dosage des cytostatiques pourrait être obtenue. La dose des agents cytostatiques à employer est calculée à partir du volume du membre déterminé par l'immersion de celui-ci dans l'eau. Selon l'opinion des auteurs, l'hyperthermie donne de meilleurs résultats en présence de récidive locale ou de métastases. Actuellement on ignore si une combinaison de drogues peut avoir une efficacité supérieure à une drogue unique.

     

Hyperthermic isolated limb perfusion for malignant melanoma: Response and survival

Response to and survival after hyperthermic isolated limb perfusion (HILP) with melphalan in patients with malignant melanoma at the Royal Brisbane Hospital were reviewed in order to assess the major determinants of response to treatment. Data were collected by clinical chart review and direct patient contact. Response was assessed by clinical observation and measurement of nodules. Survival was calculated from the date of perfusion to the date of patient death. Since 1965 there have been 85 patients (38 men, 47 women) who have undergone 109 limb (102 leg, 7 arm) perfusions. The mean age was 58 years (range 32–82 years). The number of patients per disease stage (M.D. Anderson classification) was as follows: stage I, 5 patients; stage II, 8 patients; stage IIIa, 41 patients; stage IIIab, 25 patients; and stage IIIb, 8 patients. The mean duration of perfusion was 81 minutes. Melphalan was given in divided doses, with a mean total dose 1.39 mg/kg. The mean maximal limb temperature was 41.5°C. Major complications occurred during 20 perfusions (18%). There was one postoperative death from myocardial infarction, and one patient required amputation. Median patient follow-up was 2.65 years (range 1–27 years). A complete response was noted in 34 patients (40%), a partial response in 36 patients (42%), and no response in 11 patients (13%). response could not be assessed in four patients. The actuarial 5-year survival for the whole group was 45%: stage I, 80%; stage II, 75%; stage IIIa, 44%; stage IIIab, 23%; stage IIIb, 56%. The two significant determinants of response to perfusion were disease stage (p=0.00005) and nodal status (p=0.03). The major determinant of survival was a complete perfusion response (p=0.0012). Less advanced disease responds better to perfusion and is associated with increased survival after perfusion.

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Resumen En el Hospital Royal Brisbane hemos revisado la respuesta y la supervivencia en pacientes con melanoma maligno tratados con perfusión hipertérmica aislada con Melphalan, con el objeto de identificar los factores determinantes de la respuesta al tratamiento. Se obtuvo la información mediante revisión de las historias clínicas y contacto directo con el paciente. La respuesta fue valorada mediante observación clínica y medición de los nódulos. Se calculó la sobrevida desde el momento de la perfusión hasta la muerte del paciente. Desde 1965, 85 pacientes (38 masculinos, 47 femeninos) fueron sometidos a 109 perfusiones de extremidad (102 pierna, 7 brazo). La edad media fue 58 años (rango 32–82), y el estadío de la enfermedad (M.D. Anderson) fue: estado I-5 pacientes, estado II-8, estado IIIa-41, estado IIIab-25 y estado IIIb-8. El tiempo medio de perfusión fue 81 minutos. El Melphalan fue administrado en dosis divididas, con una dosis media total de 1.39 mg/kg. La temperatura media máxima de la extremidad fue 41.5°C. Se presentaron complicaciones mayores en 20 perfusiones (19%) y 1 muerte por infarto miocárdico; 1 paciente requirió amputación. El seguimiento medio fue 2.65 años (rango 1–27 años). Se observó respuesta completa en 34 pacientes (40%), respuesta parcial en 36 (42%), y ninguna respuesta en 11 (13%). No se pudo valorar la respuesta en 4 pacientes. La tasa actuarial de sobrevida para el grupo total fue 45%; estado I-80%, estado II-75%, estado IIIa-44%, estado IIIab-23%, estado IIIb-56%. Los dos determinantes más significativos de la respuesta a la perfusión fueron el estadío de la enfermedad (p=0.00005) y el estado de los ganglios (p=0.03). El mayor determinante de supervivencia fue la respuesta completa a la perfusión (p=0.0012). La enfermedad en estado menos avanzado responde mejor a la perfusión y se asocia con mayor supervivencia luego de la perfusión.

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Résumé Après la perfusion hyperthermique isolée d'un membre avec du melphalan chez le patient ayant un mélanome malin à l'Hôpital Royal de Brisbane réponse et survie ont été analysées afin de déterminer les déterminants majeurs à la réponse au traitement. On a recueillis les renseignements inscrits dans le dossier et obtenus par interview avec le patient. La réponse a été analyséc d'après l'examen clinique du nodule et l'état clinique du patient. La survie a été calculée à partir de la date de la perfusion jusqu'au décès. Depuis 1965, 85 patients (38 hommes et 47 femmes) ont eu 109 perfusions (102 de membre inférieur, 7 de membre supérieur). L'âge moyen était de 58 ans (extrêmes 32–82 ans). La répartition des stades de la maladie (MD Anderson) a été comme suit: stade I: 5, stage II: 8, stade IIIab: 25, et stade IIIb: 8 patients. La durée moyenne de la perfusion été de 81 minutes. Le melphalan a été administré donné par doses filées. La dose totale a été de 1.39 mg/kg. La température maximale a été de 41.5°C en moyenne. Il y a eu 20 complications majeures (19%). Il y a eu un décès postopératoire du à un infarctus du myocarde et un patient a nécessité une amputation. La durée moyenne de suivi a été de 2.65 ans (extrêmes 1–27 ans). Une réponse complète a été obtenue chez 34 (40%) patients, une réponse partielle chez 36 (42%) et pas de réponse chez 11 (13%) des patients. La réponse n'a pu être évaluée chez quatre patients. La survie actuarielle pour le groupe dans son ensemble a été de 45% (stade I: 80%; stade II: 75%; stade IIIa: 44%, stade IIIab: 23% et stade IIIb: 56%). Les déterminants les plus pertinents de réponse à la perfusion ont été le stade de maladie (p=0.00005) et l'état ganglionnaire (p=0.03). Le déterminant majeur de survie a été la réponse compète à la perfusion (p=0.0012). Les maladies les moins évoluées ont mieux répondu à la perfusion et sont associées à une survie prolongée après perfusion.

     

Predicting survival and recurrence in localized melanoma: A multivariate approach

Several clinical and pathologic factors appear to affect melanoma recurrence and survival. While much attention has been directed at identifying prognostic factors, few researchers have developed predictive models for survival and recurrence. Two major clinical questions are of interest in the management of melanoma: 1) what is the patient's chance of surviving for a given period, e.g., 5 or 10 years, after diagnosis of melanoma; and 2) after a patient has been disease free for a period of time, e.g., 5 years, what is his or her chance of melanoma recurrence or death in the following interval, e.g., 5 years or 10 years. In this paper, a generalized multivariate prognostic model to address both of these clinical questions is presented.Tables of the estimated probabilities of melanoma recurrence and death for prognostic subgroups are shown to facilitate prediction of an individual patient's outcome. The model was based on a database of 4,568 patients with localized melanoma, one of the largest melanoma databases in the world with detailed clinical and pathologic information, and long-term follow-up. Tumor thickness at diagnosis was the single most important prognostic factor for all outcomes. Tumor ulceration, Clark's level, lesion location, and sex had an impact on overall survival from diagnosis for some of the subgroups defined by tumor thickness. Tumor thickness at diagnosis was strongly indicative of melanoma recurrence and death even after a disease free interval of 2, 5, or 10 years. Lesion location and ulceration were of prognostic importance after disease free intervals up to 5 years, but their impact on melanoma recurrence and death diminished after longer disease free intervals.Prediction models for melanoma outcome at diagnosis and after a disease free period can provide useful information to clinicians in the management of melanoma patients. Utilization of the model will be valuable in identifying patients at high risk for melanoma recurrence and death.

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Resumen Diversos factores clínicos y patológicos parecen afectar las tasas de recurrencia y mortalidad del melanoma. En tanto que se ha dispensado bastante atención en cuanto a identificar factores de pronóstico, pocos investigadores han desarrollado modelos de predicción de sobrevida y de recurrencia. Dos interrogantes principales son de interés en cuanto al manejo del melanoma: 1) cual es la probabilidad del paciente de sobrevivir un determinado período, por ejemplo 5 o 10 años, después del diagnóstico de melanoma; y 2) después de que el paciente se ha mantenido libre de enfermedad por un período de tiempo, por ejemplo 5 años, cual es su probabilidad de recurrencia del melanoma o de muerte en el siguiente período de tiempo, por ejemplo 5 o 10 años. En este artículo se presenta un modelo generalizado y multivariable de pronóstico para enfrentar estos interrogantes clínicos.Se presentan tablas para estimar las probabilidades de recurrencia y de muerte en divesos subgrupos de pronóstico que facilitan la predicción del destino final de un individuo. El modelo se fundamentó en una base de datos de 4568 pacientes con melanomas localizado, una de las más grandes bases de datos de melanoma existentes en el mundo, con detallada información clínica y patológica y con seguimiento a largo plazo. El espesor del tumor en el momento del diagnóstico apareció como el factor individual de pronóstico de mayor importancia. La ulceración del tumor, el nivel de Clark, la ubicación de la lesión y el sexo exhibieron importancia en cuanto a la sobrevida para algunos de los subgrupos definidos según el espesor del tumor. El espesor del tumor en el momento del diagnóstico fue un factor fuertemente indicativo de recurrencia y de muerte, aún después de un intervalo libre de enfermedad de 2, 5 o 10 años. La ubicación de la lesión y la ulceración aparecieron como de importancia en cuanto el pronóstico después de intervalos libres de enfermedad hasta de 5 años, pero tal importancia disminuyó después de intervalos libres de enfermedad de mayor duración.Los modelos de predicción del resultado final en el melanoma aplicados en el momento del diagnóstico y después de un período libre de enfermedad pueden proveer información útil para el manejo clínico de pacientes con melanomas. La utilización del modelo es de valor en la identificación de pacientes con mayor riesgo de recurrencia y muerte por melanoma.

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Résumé Plusieurs facteurs cliniques et anatomopathologiques semblent déterminer la récidive et la survie des mélanomes. De nombreux auteurs se sont intéressés à l'identidification des facteurs de pronostic, mais peu d'équipes ont essayé d'élaborer un modèle permettant de prédire survie et récidive. Deux problèmes restent à résoudre dans le traitement des mélanomes: 1) quelles sont les chances de survie après le diagnostic de mélanome pour un patient donné, pendant une période donnée, par exemple 5 à 10 ans et 2) quels sont les risques de récidive ou de décès dans les 5 à 10 ans qui suivent une période donnée (par exemple 5 ans) où un patient semblait en rémission. Dans cet article, nous avons créé un modèle d'évaluation pronostique multifactorielle pour tenter de répondre à ces 2 questions.Des tables montrant les probabilités de récidive et de décès par mélanome, calculées à partir de sous groupes différents, peuvent aider à déterminer le pronostic. Ce modèle repose sur une banque de données de 4568 patients atteints de mélanome non disséminé. Il s'agit d'une des plus grandes banques de données au monde contenant des informations cliniques, anatomopathologiques et sur l'évolution à long terme. L'épaisseur de la tumeur au moment du diagnostic était le facteur pronostic le plus important pour déterminer l'évolution. Le caractère ulcéré, le stade de Clark, la localisation de la lésion et le sexe avaient tous une importance pronostique, influant sur la survie globale liée à l'épaisseur de la tumeur. L'importance de l'épaisseur de la tumeur au moment du diagnostic était un facteur de récidive et mortalité même après un intervalle long de 2, 5 ou 10 ans. Le site de la tumeur et son caractère ulcéré étaient également des facteurs associés à un risque de récidive tumorale ou de décès après une rémission de 5 ans. L'influence de ces facteurs diminuait en cas de rémission plus prolongée.Les modèles permettant d'évaluer l'évolution du mélanome malin au moment du diagnostic et apreès un intervalle de rémission sont utiles au cours du traitement du mélanome. Ils doivent permettre d'identifier les patients à risque de récidive et de décès.

     

The Dardik biograft in reconstructive arterial surgery: Report on a five-year experience in 94 cases

Since March 1977, there have been 94 peripheral vascular reconstructions performed using the Dardik biograft, i.e., the glutaraldehyde-tanned human umbilical vein. The indication for operation was limb salvage in 88.3%. In 74.5% only one or no crural vessels was patent. In 50 patients previous bypass grafting had failed. The distal anastomosis was placed below the knee in 91.5%, and in 53.2% a tibial or peroneal revascularization was performed. The accumulated graft patency rate at 5 years was 47.4%. Poor results were obtained when the umbilical vein was combined with other graft materials. It is concluded that the human umbilical vein cord is the graft of choice in below-knee reconstructions when the autogenous saphenous vein is not available.

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Resumen Desde marzo de 1977 se han realizado 94 reconstrucciones vasculares periféricas utilizando el Bioinjerto de Dardik, o sea la vena umbilical humana curtida con glutaraldehido. Salvamento de la extremidad constituyó la indicatión para la operación en el 88.3% de los casos. En el 74.5% se encontró patente solamente uno o ninguno de los vasos crurales; reconstrucciones previas habían fallado en 50 pacientes. La anastomosis distal fue colocada por debajo de la rodilla en el 91.5% de los casos, y en el 53.2% se realizó revascularización tribial o peroneal. La tasa acumulada de permeabilidad a cinco años fue de 47.7%. Los resultados fueron pobres cuando la vena umbilical fue combinada con otros materiales para el injerto. Se pudo concluir que la vena umbilical humana es el injerto de escogencia para las reconstrucciones por debajo de la rodilla en casos en los cuales la vena safena autógena no se encuentra disponible.

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Résumé Rupuis mars 1977, 94 reconstitutions vasculaires périphériques ont été effectuées à l'aide de la greffe de Dardik (veine ombilicale humaine traitée par le glutaraldéhyde). Dans 88,3% des cas elle fut tentée pour sauver le membre menacé. Dans 74,5% des cas, aucun ou un seul vaisseau était perméable. Chez 50 malades une intervention antérieure de court-circuit vasculaire avait échoué. L'anastomose distale fut pratiquée dans 91,5% des cas audessous du genou et dans 53,2% des cas la revascularisation tibiale ou péronière fut réalisée.Le taux de perméabilité à 5 ans atteignit 47,7%. Les mauvais résultats furent constatés lorsque la veine ombilicale avait été employée simultanément avec d'autres matériaux.On peut conclure de ces faits que la veine ombilicale de l'homme représente le greffon de choix dans les interventions reconstitutives des vaisseaux audessous du genou quand la veine saphène autogène n'est pas disponible.

     

The role of hyperthermic perfusion as a first step in the treatment of soft tissue sarcoma of the extremities

Eighty-six patients with locally advanced, high-grade soft tissue sarcomas of the extremities were studied prospectively in order to determine the efficacy of hyperthermic perfusion (HP) or hyperthermic antiblastic perfusion (HAP) as the first step of a combined multimodality therapy. The immediate response was evaluated in terms of tumor regression, and results confirmed the in vivo sensitivity of human sarcomas to the selective antineoplastic action of heat alone or combined with drugs (melphalan, actinomycin D, and cis-platinum). HAP has been shown to be simpler and safer than HP, and it is now currently routinely employed. As far as the long-term cure is concerned, all the patients have been evaluated for functional results, locoregional control, and survival, according to the different treatment schedules. The first clinical trials employed HP or HAP followed by delayed surgery alone. In 11 of 17 evaluable patients treated with HP, and in 17 of 29 treated with HAP, conservative surgery could be performed. A high incidence of locoregional relapse (24%) occurred, with low overall survival rates: 50.1% and 31.7% at 5 and 10 years after HP plus surgery, and 47.9% after HAP plus surgery at both 5 and 10 years. The protocol was, therefore, modified to include continuous intraarterial infusion of Adriamycin® (ADR) (17 patients) or radiotherapy (9 patients) before surgery. The results obtained thus far may be summarized as follows: (a) conservative surgery with functional limb-salvage was possible in all patients; (b) the percentage of locoregional failure decreased to approximately 12% after HAP + ADR infusion + excision, the 5- and 10-year overall survival rates both being 77.6 %, and the 5- and 10-year disease-free rates both being 57.8%; (c) no local recurrences occurred in the group treated with HAP + radiotherapy + excision with a 5-year overall survival rate of 71.5% and a 5-year disease-free rate of 50.4%. In conclusion, the combined multimodality approaches employed appear to have improved both functional results and long-term cure, even though these must be further confirmed on a larger series of patients.

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Resumen Ochenta y seis pacientes con sarcomas de los tejidos blandos de las extremidades, de alto grado histológico, e invasión local avanzada fueron estudiados en forma prospectiva con el objeto de determinar la eficacia de la perfusión hipertérmica (PH) o la perfusión hipertérmica antiblástica (PHA) como primer paso dentro de una terapia combinada multimodal.La respuesta inmediata fue valorada en términos de la regresión tumoral, y los resultados confirmaron la sensibilidad in vivo de los sarcomas humanos a la acción antineoplásica selectiva del calor sólo o combinado con drogas (melfalán, actinomicina D, y cis-platino). La PHA ha demostrado ser más sencilla y más segura que la PH y actualmente es utilizada en forma rutinaria.En lo referente a curación a largo plazo, todos los pacientes han sido evaluados en cuanto a resultados funcionales, control locorregional, y supervivencia, de acuerdo a los diferentes programas terapéuticos.En los primeros ensayos clínicos se utilizó PH o PHA seguida de cirugía solamente. En 11 de 17 pacientes valorables tratados con PH y 17 con PHA, fue posible realizar cirugía conservadora. Se presentó una incidencia alta de relapso locorregional (24%), con tasas bajas de supervivencia global: 50.1% y 31.7% a 5 y 10 años con PH y cirugía, y 47.9% con PHA y cirugía tanto a 5 como a 10 años.El protocolo fue consecuentemente modificado para incluir una infusión intraarterial continua de Adriamicina® (ADR) (17 pacientes) o radioterapia (9 pacientes) antes de la cirugía.Los resultados logrados hasta el momento pueden ser resumidos así: (a) la cirugía conservadora con salvamento del miembro fue posible en la totalidad de los pacientes; (b) el porcentaje de falla locorregional disminuyó aproximadamente 12% después de PHA + infusión de ADR + resección, con supervivencias globales a 5 y 10 años de 77.6%, y tasas de estado libre de enfermedad a 5 y 10 años de 57.8%; (c) no se presentaron recurrencias locales en el grupo tratado con PHA + radioterapia + resección, con una tasa de supervivencia global a 5 años de 71.5% y una tasa de estado libre de enfermedad a 5 años de 50.4%.En conclusión, los aproches con terapia combinada multimodal empleados parecen haber mejorado tanto los resultados funcionales como las tasas de curación a largo plazo, aunque estos resultados aún deben ser reconfirmados en una serie mayor de pacientes.

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Résumé Une étude prospective concernant 86 malades qui présentaient un sarcome des parties molles des membres de stade évolutif avancé a été entreprise pour déterminer l'efficacité de la perfusion hyperthermique ou de la perfusion hyperthermique antiblastique en tant que première étape d'un traitement à modalités multiples.La réponse immédiate a été appréciée en fonction de la régression tumorale. Les résultats ont confirmé la sensibilité in vivo des sarcomes humains à l'action antinéoplasique sélective de la chaleur employée isolemment ou combinée avec des drogues (melphalan, actinomycine D, et cis-platinum). La perfusion hyperthermique antiblastique s'est montrée plus simple et plus sûre que la perfusion hyperthermique, et de ce fait est devenue une méthode thérapeutique normalement employée.Pour apprécier l'action thérapeutique à long terme tous les malades ont été étudiés en tenant compte des résultats fonctionnels, du contrôle loco-régional, et de la survie obtenus selon les différentes thérapeutiques appliquées.Les premiers essais ont eu recours à l'hyperthermie thermique ou à l'hyperthermie thermique antiblastique suivie d'une intervention chirurgicale. Chez 11 des 17 malades traités par l'hyperthermie thermique, et chez 17 des 29 malades soumis à l'hyperthermie antiblastique le traitement chirurgical conservateur a pu être réalisé. Les résultats furent les suivants: fréquence importante des récidives loco-régionales (24%); taux global de survie bas: 50.1% et 31.7% à 5 ans et 10 ans après perfusion hyperthermique suivie de chirurgie, ce taux étant de 47.9% après perfusion hyperthermique antiblastique suivie de chirurgie à 5 ans et 10 ans.En fonction de ces résultats le protocole thérapeutique fut modifié en y ajoutant une transfusion intra-artérielle continue d'Adriamycine® (17 malades) ou de la radiothérapie (9 malades) avant l'intervention.Les résultats obtenus à ce jour peuvent se résumer ainsi: (a) la chirurgie conservatrice permettant de sauver un membre fonctionnel est toujours possible; (b) la poucentage d'échec régional décroit environ jusqu' à 12% après perfusion hyperthermique antiblastique associée à la perfusion d'Adriamycine® et l'excision, le taux global de survie à 5 ans et 10 ans étant de 77.6%, le taux d'absence de la maladie à 5 ans et 10 ans étant de 57.8%; (c) aucune récidive locale n'est survenue dans le groupe traité par perfusion hyperthermique antiblastique associé à la radiothérapie et à l'exérèse, le taux global de survie à 5 ans étant de 71.5% et le taux d'absence de la maladie à 5 ans étant de 50.4%.En conclusion le traitement qui a été employé associant plusieurs modalités thérapeutiques a entrainé une amélioration des résultats fonctionnels et de la cure à long terme encore que ce fait demande a été confirmé par une étude étendue à un plus grand mombre de malades.

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Supported by Special Project Hyperthermia from the Italian Ministry of Health.     

Simple method of hyperthermo-chemo-hypoxic isolated liver perfusion for hepatic metastases

As a regional therapy for hepatic malignancy, we developed a simple method of isolated liver perfusion (hyperthermo-chemo-hypoxic). In the present study, the influence of this method on the hepatic tissue and other organs was experimentally evaluated and applied it to seven patients. Experimentally, all dogs survived without hepatic insufficiency and systemic toxicity. Clinically, one patient died on postoperative day 14 of hepatic failure. The reason was that liver temperature reached 43°C, which seemed to be the maximum limit for thermal toxic effect to the human liver. The other six patients well tolerated the perfusion with mild increases of serum aminotransferase and total bilirubin levels and decreases of hepaprastin levels. Serum aminotransferase and total bilirubin and hepaprastin levels returned to normal levels by postoperative day 14. There were no significant differences between the isolated liver perfusion group (n=7) and hepatectomy-only group (n=27). Six patients were discase-free during the observation period after the perfusion. This system is a simple, useful method for treating patients with metastatic cancer limited to the liver.

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Resumen Hemos desarrollado un modelo simple de perfusión aislada del higado (Hyperthermo-Chemo-Hypoxic) como forma de terapia regional en neoplasias malignas del hígado. En el presente estudio se hizo la evaluación experimental del efecto de este método sobre el tejido hepático y otros órganos, el cual fue aplicado a un Grupo de 7 pacientes. Experimentalmente todos los perros sobrevivieron sin insuficiencia hepática ni toxicidad sistémica. Clínicamente, un paciente murió en el día 14 postoperatorio por falla hepática. La razón fue que la temperature del hígado alcanzó los 43°C, lo que pareció sobrepasar el límite del efecto térmico tóxico sobre el hígado humano. Otros 6 pacientes toleraron bien la perfusión con leves aumentos de los niveles de aminotransferasa y de bilirrubina total y disminución de los niveles de hepaprastina. Los niveles de aminotrasferasa, bilirrubina total y hepaprastina regresaron a valores normales en el día 14 postoperatorio. No se encoutratron diferencias significativas entre el Grupo sometido a perfusión aislada del hígado (n=7) y el Grupo sometido a hepatectomía sola (n=27). Seis pacientes aparecieron libres de enfermedad en el período de observación luego de la perfusión. Este sistema puede ser un método simple y útil para el tratamiento de pacientes con cáncer metastásico limitado al hígado.

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Résumé Nous avons développé une méthode simple de perfusion hépatique isolée (hyperthermie chimiothérapie hypoxie) comme traitement locorégional des lésions malignes du foie. Le retentissement de cette thérapeutique sur le tissu hépatique et sur les autres organes a été évalué expérimentalement et ensuite, elle a été appliquée à sept patients. Au cours de la partic expérimentale de cette étude, tous les chiens ont survécu sans insuffisance hépatique ni toxicité systémique. Un patient est décédé à J 14 d'insuffisance hépatique. La cause a été une hyperthermie hépatique à 43°C, ce qui semble être la limite supéricure de température supportée par le foie humain. Les six autres patients ont bien toléré la perfusion avec seulement une légère augmentation des transaminases, de la bilirubine et une diminution des taux de l'hépaprastine. Les taux de transaminases, de la bilirubine et de l'hépaprastine sont revenus à la normale au J 14 postopératoire. Il n'y avait aucune différence significative entre le groupe recevant une perfusion isolée (n=7) et le groupe ayant eu une hépatectomie (n=27). Six patients sont sans maladie pendant la période d'observation. Ce système, simple, peut être utile dans le traitement des patients ayant un foie métastatique.

     

Excessive bleeding at hepatic resection after experimental liver denervation

The effects of microsurgical denervation of the liver on blood loss, bleeding time, platelet count, and partial thromboplastin time (APT-time) after standardized liver resection were studied in the rat. The hepatic nerves in the hepatoduodenal ligament were dyed, identified, and resected with the aid of a microsurgical technique. During the same anesthesia and also one week after denervation, a 3- to 4-fold increase in blood loss and bleeding time was demonstrated when compared to sham-operated and control rats. As a result of the increased blood loss, hemoglobin and hematocrit values fell, whereas platelet count and APT-time were essentially unchanged. The denervation procedure had no influence on platelet aggregation. In all probability, the increased bleeding after hepatic resection in the denervated rats is a reflection of an interrupted nerve supply to the liver. The results may have interesting implications for human liver surgery.

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Resumen Los efectos de la denervación microquirÚrgica del hígado sobre la pérdida de sangre, el tiempo de sangría, el recuento de plaquetas y el tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT) fueron estudiados después de la estandarización de la resección hepática en la rata. Los nervios hepáticos del ligamento hepatoduodenal fueron teñidos, identificados y resecados mediante técnica microquirÚrgica. Se demostró un aumento de 3 a 4 veces en la pérdida de sangre y en el tiempo de sangría en el curso de la misma anestesia así como una semana después de la denervación, en comparación con las ratas con operaciones simuladas (también realizadas bajo anestesia superficial con éter, de la misma duration y extensión que el procedimiento de denervación, excepto la resección de los nervios hepáticos) y con las ratas controles no operadas. Como resultado del aumento en la pérdida de sangre, los valores de hemoglobina y de hematocrito descendieron, en tanto que el recuento de plaquetas y el APTT se mantuvieron esencialmente sin modificación. El procedimiento de denervación no exhibió influencia sobre la agregación ploquetaria. Muy probablemente el aumento en el sangrado que se observa después de la resección hepática en las ratas denervadas es un reflejo de la interrupción de la inervación del hígado. Los resultados pueden tener implicaciones de interés en la cirugía hepática humana.

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Résumé Les effets de la résection microchirurgicale des nerfs du foie sur la perte de sang, le temps de saignement, le nombre des plaquettes et le temps APT après la résection réglée du foie ont été étudiés chez le rat. Les nerfs du foie cheminant au niveau du ligament hépato-duodénal ont été identifiés par une teinture appropriée et réséqués sous contrôle microscopique. Pendant la même anesthésie et une semaine après la résection des nerfs la perte sanguine et le temps de saignement ont été multipliés par 3 ou par 4 en comparaison avec les animaux de contrôle et les animaux soumis à une intervention simulée.L'augmentation de la perte de sang s'est traduite par une chute de l'hémoglobine et de l'hématocrite cependant que le taux des plaquettes et le temps APT n'ont pas varié.La résection des nerfs du foie n'a pas de retentissement sur l'agrégation plaquettaire.Il est probable que l'augmentation de l'hémorragie après résection hépatique chez les rats qui ont subi une résection des nerfs hépatiques, est due à celle-ci.Les résultats de cette étude expérimentale sont susceptibles de concerner la chirurgie du foie chez l'homme.

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Supported by Anna Lisa and Sven-Eric Lundgren Foundation for Medical Research.     

Hyperthermic perfusion with chemotherapy for melanoma of the extremities

A prospective randomized study was carried out to evaluate the effectiveness of additional regional cytostatic perfusion of the extremities in patients with malignant melanoma. In a control group (n=54), the tumors were widely excised, and regional lymph nodes were dissected. The patients in the perfusion group (n=53) received additional hyperthermic (42°C) perfusion with Melphalan. The disease-free survival time was chosen as the criterion for evaluation. An intermediate analysis revealed a highly significant difference between the 2 groups (21 recurrences in the control group and 4 recurrences in the perfusion group,p< 0.001). Therefore, the study was discontinued prematurely.In an analysis of the data performed after a median observation time of 5 years and 11 months, 26 recurrences were diagnosed in the control group, whereas 6 recurrences were noted in the perfusion group (p< 0.001). The retrospective breakdown into different risk groups according to tumor thickness also demonstrates a significant difference. For patients with a primary tumor of 1.5—3.0-mm in thickness, 2 of 25 in the perfusion group and 10 of 25 in the control group have relapsed. For those with a primary tumor of greater than 3.0-mm in thickness, 4 of 28 in the perfusion group and 16 of 29 in the control group have relapsed. Eleven patients in the control group and 3 patients in the perfusion group have died due to metastatic spread of the melanoma (p<0.01).The results most clearly demonstrate the benefits of additional hyperthermic cytostatic perfusion.

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Resumen Se realizó un estudio prospectivo randomizado para valorar la efectividad de la perfusión citostática regional adicional en pacientes con melanoma maligno de las extremidades. En un grupo control (n=54) los tumores fueron ampliamente resecados junto con disección ganglionar regional. Los pacientes en el grupo de la perfusión (n=53) recibieron perfusión hipertérmica adicional (42°C) con Melphalan. El período de supervivencia libre de enfermedad fue seleccionado como el criterio de evaluación. Un análisis intermedio reveló una diferencia altamente significativa entre los 2 grupos (21 recurrencias en el grupo control y 4 recurrencias en el grupo de perfusión,p< 0.001), por lo cual el estudio fue prematuramente descontinuado.En el análisis de los datos realizado después de un perfodo promedio de observación de 5 años y 11 meses, se diagnosticaron 26 recurrencias en el grupo control, contra 6 en el grupo de perfusión (p<0.001). La separación retrospectiva de los pacientes según el grosor del tumor también demuestra una diferencia significativa. Entre los pacientes con un tumor primario de 1.5–3.0-mm de grosor, 2 de 25 del grupo de perfusión y 10 de 25 del grupo control han hecho relapso. Entre aquellos con tumor primario de más de 3.0 mm, 4 de 28 del grupo de perfusión y 16 de 29 del grupo control han hecho relapso. Once pacientes del group control y 3 del grupo de perfusión han muerto como resultado de extensión metastásica (p<0.01).Los resultados demuestran claros beneficios de la perfusión citostática hipertérmica adicional.

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Résumé Une étude prospective randomisée a été réalisée pour évaluer l'efficacité d'une perfusion cytostatique régionale des patients porteurs de mélanomes malins des extrémités. Dans un groupe témoin (n=54), on a largement excisé la tumeur avec lymphadénectomie. Le groupe testé (perfusé) (n=53) a reçu en plus une perfusion hyperthermique (42°C) avec du Melphalan. Le critère de jugement a été l'intervalle libre sans maladie. Une analyse intermédiaire a montré qu'il y avait une différence hautement significative entre les 2 groupes (21 récidives dans le groupe contrôle pour 4 récidives dans le groupe perfusé,p< 0.001). L'étude a donc été interrompue prématurément.Dans une analyse réalisée après une période d'observation médiane de 5 ans et 11 mois, on a diagnostiqué 26 récidives dans le groupe témoin, et 6 récidives dans le group perfusé (p< 0.001). L'analyse selon le sous groupe de risque et selon l'épaisseur de la tumeur a mis en évidence une différence significative. Chez les patients ayant une tumeur primitive entre 1.5 et 3.0 mm, on a observé une récidive chez 2 de 25 patients dans le groupe perfusion, et chez 10 des 25 dans le groupe témoin. Lorsque l'épaisseur de la tumeur dépassait 3 mm, on a observé une récidive chez 4 des 28 patients dans le groupe perfusion et chez 16 des 29 patients dans le groupe contrôle. Onze patients dans le groupe témoin et 3 patients dans le groupe perfusé sont morts de métastase de leur mélanome (p<0.01). Ces résultats sont nettement en faveur d'une perfusion hyperthermique complémentaire dans le traitement des mélanomes malins des extrémités.

     

Elective lymph node dissection for melanoma: Two perspectives

Node dissection for melanoma remains the most important therapeutic decision for the optimal management of the patient with melanoma. In Australia and in some parts of the United States, the majority of patients with intermediate thickness melanoma (1.6–4.00 mm) will undergo elective lymph node dissection. In Europe, the majority of patients with similar lesions are treated with wide local excision only. The development of an agreed policy for node dissection for melanoma awaits the results of 2 current, prospective randomized trials confirming or disproving the efficacy of elective lymph node dissection. Non-randomized studies showing a benefit or not showing a benefit are readily available but the only 2 prospective randomized studies published to date showing a benefit, have been criticized on methodologic grounds. This paper summarizes the evidence and opinions on both sides of this debate. The clinician charged with responsibility for this important decision must, as yet, make the decision to dissect lymph nodes on the basis of a perspective derived from the best available evidence.

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Resumen El papel de la disección ganglionar electiva (DGE) en el manejo del melanoma sigue siendo motivo de controversia; a pesar de múltiples trabajos relacionados con este tópico no se ha logrado un consenso a nivel mundial. Sin embaro, la decisión sobre remoción de los ganglios de drenaje linfático en un paciente con melanoma primario puede significar la vida o la muerte del paciente. En Australia y en algunas partes de los Estados Unidos la mayoría de los pacientes con melanomas de espesor intermedio (1.6–4.0 mm) es sometida a DGE; en Europa la mayoría de los pacientes con lesiones similares es tratada con resección local solamente. El desarrollo de una política unificada sobre disección ganglionar está a la espera de los resultados de dos estudios prospectivos y randomizados que corren en la actualidad para confirmar o negar la eficacia de la DGE. Estudios no randomizados que muestran un beneficio o que niegan tal beneficio están disponibles, pero los dos únicos estudios prospectivos y randomizados publicados hasta la fecha han sido motivo de crítica sobre bases metodológicas. El presente artículo resume la evidencia y las opiniones correspondientes a los dos aspectos del debate.El médíco responsable de tan importante decisión está sometido, todavía, a emprender o no la DGE con base en una perspectiva que se deriva de la mejor evidencia disponible y teniendo en cuenta las siguientes conclusiones: la DGE no logra mejores resultados que una disección ganglionar pospuesta hasta la aparición de metástasis ganglionares, especialmente en el caso de melanomas de la extremidades; existe correlación evidente entre la incidencia de metástasis ganglionares y el espesor del melanoma, y pacientes con melanomas >2.0 mm de espesor deben ser sometido a vigilancia especial por su alta propensión a las metástasis ganglionares; en los melanomas del tronco persiste la controversia sobre si la disección ganglionar debe hacer parte del tratamiento primario en lo relativo a pacientes masculinos, en quienes se recomienda que aquellos con estado I y melanomas >1.5 mm sean ingresados a estudios randomizados, por cuanto parece existir una pequeña ventaja con la DGE. En resumen, el manejo óptimo de los pacientes con melanoma en estado I debe ser la resección del tumor primario, controles clínicos cada 3 meses por 5 años con especial atención a los ganglios regionales y disección ganglionar en el momento de aparición de ganglios clínicamente afectados; las dos excepciones son los hombres con melanomas de espesor >1.5 mm, que deben ser ingresados a estudios randomizados, y los pacientes con melanomas de espesor >2.0 mm que no puedan ser sometidos a cuidadoso seguimiento, por su alto riesgo de desarrollar metástasis ganglionares inoperables.

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Résumé La lymphadénectomie reste la décision thérapeutique la plus importante dans le traitement optimal d'un patient avec mélanome. En Australie et dans certaines régions des Etats Unis la majorité des patients ayant un mélanome d'épaisseur moyenne (1.6 à 4.0 mm) auront une lymphadénectomie élective. En Europe, la majorité des patients avec le même type de lésions aura seulement une excision locale élargie. L'attitude thérapeutique à adopter dépendra certainement des résultats de deux essais thérapeutiques randomisés et prospectifs pour confirmer ou infirmer la valeur de la lymphadénectomie élective. Il existe à l'heure actuelle beaucoup d'études non randomisées qui ne permettent pas de trancher, et seulement deux études randomisées en faveur de la lymphadénectomie mais qui restent criticables du point de vue méthodologique. Cet article résume les preuves et les opinions qui sont à la base de ce débat. Le clinicien qui a la responsabilité de cette décision thérapeutique importante se doit de la pendre en connaissance des résultats les plus scientifiquement étayés.

     

Mandatory bicycle helmet use: Experience in Victoria,Australia

On July 1, 1990, the legislation requiring wearing of an approved bicycle (safety) helmet by all pedal cyclists, unless exempted, came into effect in Victoria, Australia. The paper describes the more important activities which paved the way for this initiative and presents some preliminary information about the effect of the legislation on wearing rates and head injuries. Since 1980 there has been promotion of helmet use through bicycle education in schools, mass media publicity, support by professional organizations and community groups, bulk purchase schemes, and government rebates for helmet purchases. The Australian Standard for bicycle safety helmets has also been changed to meet community demands for lighter helmets with more provision for ventilation. There has been a steady increase in voluntary helmet use in Melbourne from 1983 to March 1990, as follows: 5% to 70% in primary school children; 2% to 20% in secondary students; and 27% to 40% in adults. In the period after the legislation, with relatively little enforcement, these three groups have shown substantial increases in helmet use rates, rising to 70–90% in most cases. Preliminary data show that the numbers of bicyclists with a head injury have dropped in the period since the legislation came into effect. The possible contributions to this reduction, of less bicycle use and lower risk of head injury in an accident, are discussed.

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Resumen El 1 de julio de 1990 entró en vigencia en Victoria, Australia, la legislación que requiere el uso de un casco de seguridad por todos los ciclistas, a menos que estén exentos. El presente artículo describe las principales actividades que prepararon el terreno para esta iniciativa legal y presenta información preliminar sobre el efecto de la legislación sobre las tasas de uso del casco y las tasas de lesiones craneoencefálicas. A partir de 1980 se ha hecho promoción al uso de cascos a través de programas educacionales sobre ciclismo en las escuelas, a través de los medios masivos de publicación, con el soporte de las organizaciones profesionales y los grupos comunitarios, programas de compra al por mayor y reembolsos gubernamentales por la compra de cascos. El estándar Australiano de seguridad de los cascos de seguridad ha sido modificado con el objeto de acceder a las demandas de la comunidad sobre cascos más livianos y mejor ventilados. Se ha registrado un sostenido incremento en el uso voluntario de cascos en Melbourne entre 1983 y marzo de 1990: 5% a 70% en ninos de escuela primaria; 2% a 20% en estudiantes de secundaria; y 27% a 40% en adultos. En el período siguiente a la legislación, con relativa menor necesidad de imposición autoritaria, estos grupos han demostrado sustanciales incrementos en las tasas de uso del casco, con ascenso a 70–90% en la mayoría de los casos. Los datos preliminares demuestran que el número de ciclistas con trauma craneoencefálico ha descendido en el tiempo transcurrido desde la vigencia de la legislación. Se revisan las eventuales contribuciones a este fenómeno por menor uso de biciletas y menor riesgo de lesión craneana en el accidente.

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Résumé A partir du ler Juillet, 1990, la législation rendant obligatoire le port d'un casque (dit de sécurité) pour toute personne se déplacant avec un deux-roues à pédale, sauf exceptions, a pris effet dans le province de Victoria, Australie. Cet article décrit les actions principales qui ont amené à créer cette loi ainsi que quelques résultats de l'effet de cette législation comme son respect et son influence sur le taux des accidents. Depuis 1980, on a enseigné l'utilité du casque dans les lycées, à travers les médias, les clubs de rencontre professionnels et locaux. Il y a eu aussi une publicité promotionnelle importante avec possibilité d'achat en grand nombre ainsi que des prix de réductions sous certaines conditions. Le standard de casque en Australie a évolué ces derniers temps-ci de façon à répondre aux demandes de la communauté pour des casques plus légers, et mieux aérés. L'utilisation volontaire des casques n'a cessé d'augmenter à Melbourne entre 1983 jusqu'en Mars 1990: 5 à 70% chez les élèves en primaire, 2 à 20% chez les élèves en secondaires, et 27 à 40% chez les adultes. Dans la période suivant cette législation, sans contrôle draconien, ces taux sont passés à 70–90% dans la plupart des cas. Les résultats préliminaires montrent que le pourcentage des traumatismes crâniens a diminué depuis que cette loi est passée. Les contributions de l'utilisation du casque, de la diminution de l'utilisation du vélocycle, ainsi que le risque moindre de traumatisme crânien en cas d'accident sont discutés.

     

Cutaneous melanomas exhibiting unusual biologic behavior

In rare instances, primary malignant melanoma thickness fails to predict the biologic course of the disease: lesions <0.8 mm thick may recur locally or metastasize, lesions >5.5 mm thick may not prove to be fatal within the expected interval of time, and melanoma recurrences may develop >10 years after first definitive melanoma treatment. The large Sydney Melanoma Unit data base of over 9,500 patients treated over a 41-year period provided a unique opportunity to study the characteristics and prognosis of these patients with unusual melanomas. In stage I patients with thin lesions, and no sign of disease elsewhere, presence of ulceration, high mitotic activity, and/or penetration into the reticular dermis predisposed these melanomas to recur and regression did not emerge as a risk factor for recurrence. This was in sharp contrast to the histology of the thin lesions in patients with concurrent regional lymph node metastases (stage II). Moderate to severe regression was present in all the latter lesions, ulceration and mitoses were absent, and none penetrated beyond the papillary dermis. No specific criteria were found that could identify those stage I or II patients with thick melanomas but at low risk for recurrence or those patients with localized disease (stage I) who required long-term follow-up beyond 10 years.These results indicate that guidelines for follow-up of melanoma patients after first definitive treatment may not be appropriate for a small proportion of patients. Since recurrences are mainly loco-regional and most patients who develop a recurrence detect the recurrence themselves, education of the patient in self-examination, and also self-referral may be the best pragmatic approaches to facilitate early diagnosis of recurrences without imposing too heavy a burden on health services.

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Resumen En algunos casos aislados el espesor del melanoma primario falla en cuanto a la predicción de la evolución biológica de la enfermedad: lesiones <0.8 mm pueden hacer recurrencia local o metástasis, lesiones >5.5 mm pueden no ser fatales en el curso del esperado período de tiempo y recurrencia del melanoma puede aparecer >10 años después del tratamiento primario definitivo. La gran base de datos de la Unidad de Melanoma de Sydney de más de 9500 pacientes tratados en el curso de un período de 41 años provee una oportunidad única para estudiar las caracteristicas y el pronóstico de estos pacientes con melanomas inusuales. En pacientes con lesiones delgadas en estado I y libres de evidencia de enfermedad en otros lugares, la presencia de ulceración, elevada actividad mitósica y/o penetración de la dermis reticular, predispone a la recurrencia y la regresión no aparece como factor de riesgo de recurrencia, en fuerte contraste con la histología de las lesiones delgadas en pacientes con metástasis ganglionares regionales concurrentes (estado II): regresión moderada a severa fue observada en todas las lesiones de este último tipo, con ulceración y mitosis ausentes, y ninguna penetró más allá de la dermis papilar. No se hallaron criterios específicos que pudieran identificar aquellos pacientes en estados I o II con melanomas gruesos pero con bajo riesgo de recurrencia o aquellos con enfermedad localizada (estado I) que requirieron seguimiento prolongado por más de 10 años. Estos resultados indican que las directrices para el seguimiento de pacientes con melanoma después del tratamiento primario definitivo pueden no ser apropiadas para una pequeña proporción de los casos. Puesto que las recurrencias son principalmente loco-regionales y que la mayoría de los pacientes que desarrollan recurrencia detectan ellos mismos la recurrencia, la instrucción en el autoexamen y en el auto-referencia pueden ser los mejores aproches pragmáticos para facilitar el diagnóstico precoz de la recurrencia sin crear una carga excesiva sobre los servicios de salud.

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Résumé L'épaisseur du mélanome malin primitif n'est parfois pas un bon élément prédictif de l'évolution de la maladie. Des lésions dont l'épaisseur est < à 0.8 mm peuvent récidiver ou donner des métastases. Au contraire, des lésions > 5.5 mm d'épaisseur n'ont pas toujours le taux de mortalité classique dans les délais habituellement décrits et il existe des cas où les récidives se développent plus de 10 ans après le traitement initial du mélanome. La banque de données de Sydney sur le mélanome, qui comprend plus de 9500 patients traités pendant 41 ans, est une situation unique pour étudier les caractéristiques et le pronostic des patients ayant un mélanome atypique. Chez le patient ayant une lésion mince stade I et sans signe d'extension, la présence d'ulcération, d'une activité mitotique élevée et/ou de signes d'envahissement de la couche réticulaire du derme sont des facteurs prédisposants à la récidive. Ceci contraste avec les lésions minces s'associant à des métastases lymphatiques (stade II). Dans ces cas, on est en présence de lésions modérément régressives avec absence de mitose et d'ulcération et aucune lésion ne dépassait le derme papillaire. Il n'existe aucun critère spécifique qui permette d'identifier les patients avec des lésions de stade I ou II dont l'épaisseur est > 5.5 mm mais avec un risque de récidive peu élevé ou chez lesquels une survie de plus de 10 ans est possible. Ces résultats indiquent qu'une conduite à tenir standardisée peut être inappropriée pour certains patients. Puisque les récidives sont essentiellement locorégionales et que la plupart des patients qui développent des métastases les détectent eux-mêmes, l'éducation du patient, l'apprentissage d'un examen attentif par le patient lui-même et l'indication de signes qui doivent l'amener à consulter sont les meilleurs éléments pour faciliter un diagnostic précoce de récidives sans imposer aux services de santé une tâche trop lourde.

     

Multimodal treatment for squamous cell esophageal cancer

Preoperative chemotherapy (CTx) and combination radiochemotherapy (RTx/CTx) in patients with squamous cell esophageal carcinoma has recently received increasing attention. Although several prospective randomized trials could not show any benefit of neoadjuvant therapy in patients with potentially resectable tumors, preoperative CTx and combination RTx/CTx appear to increase the resection rate, the rate of complete tumor resection, and survival time in patients with locally advanced tumors. Most available studies show that a survival benefit from multimodal therapy can be expected primarily in patients who have a complete histopathologic response to preoperative treatment (i.e., no viable tumor in the resected specimen). Preoperative RTx/CTx increases the response rate and improves local tumor control compared to preoperative CTx alone, but it is associated with substantial perioperative mortality and morbidity. Distant tumor recurrences are insufficiently controlled with current combined modality protocols. These data indicate that neoadjuvant therapy must be considered investigational in patients with potentially resectable esophageal carcinoma but may soon become standard in patients with locally advanced tumors. Research must focus on modalities that allow pretherapeutic identification of those patients who will respond to neoadjuvant therapy. Furthermore, more effective and less toxic preoperative therapy regimens are required to increase the response rates and combat systemic recurrences. Finally, randomized prospective studies are essential to assess the role, extent, and timing of surgical resection for the combined modality approach to patients with squamous cell esophageal carcinoma.

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Resumen La quimioterapia preoperatoria (CTx) y la combinación radioquimioterapia (RTx/CTx) en los pacientes con carcinoma escamocelular del esófago se constituye en motivo reciente de atención. En tanto que varios ensayos prospectivos y randomizados no han logrado demostrar beneficio de la terapia neoadyuvante en pacientes con tumores potencialmente resecables, la CTx preoperatoria o la combinación RTx/CTx parece aumentar la tasa de resección, la tasa de resección tumoral completa y el tiempo de sobrevida en los pacientes con tumores localmente avanzados. La mayoría de los estudios disponibles demuestra que el beneficio de supervivencia puede esperarse en los pacientes que exhiben respuesta histopatológica completa al tratamiento preoperatorio, o sea aquellos en que no se encuentran células viables en el espécimen de resección. Una combinación de RTx/CTx preoperatoria aumenta las tasas de respuesta y mejora el control tumoral local en comparación con la CTx preoperatoria sola, pero también se asocia con morbilidad y mortalidad perioperatorias considerables. Las recurrencias tumorales a distancia todavía no pueden ser bien controladas mediante los protocolos de terapias combinadas actualmente en boga. Estos datos indican que la terapia neoadyuvante debe ser considerada todavía como de tipo investigativo en los pacientes con carcinoma esofágico potencialmente resecable, pero que tal vez pronto puedan convertirse en tratamiento estandarizado en los pacientes con tumores localmente avanzados. La investigación debe enfocarse sobre las modalidades que permiten la identificación preterapéutica de aquellos pacientes que habrán de responder a la terapia neoadyuvante. Por lo demás, se requieren regímenes terapéuticos preoperatorios más eficaces y menos tóxicos con el objeto de aumentar las tasas de respuesta y de controlar las recurrencias sistémicas. Finalmente, es esencial ejecutar estudios prospectivos randomizados para determinar el rol, la magnitud y el momento de realizar la resección quirúrgica en el aproche multimodal de los pacientes con carcinoma escamocelular del esófago.

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Résumé L'association chimiothérapie et radiochimiothérapie préopératoire a reçu beaucoup d'attention dernièrement. Alors que plusieurs études prospectives randomisées n'ont pu démontrer les bénéfices d'une thérapeutique néoadjuvante chez des patients ayant une tumeur potentiellement résécable, la chimiothérapie seule ou associée à la radiothérapie préopératoires semble augmenter le taux de résécablitié et la survie chez les patients avant des tumeurs locorégionates. La plupart des études disponibles démontrent une amélioration de survie lorsque la thérapeutique est multimodale, lorsque la réponse histologique initiale à la chimiothérapie préoperatoire est positive, c'est à dire, s'il n'y ait aucune tumeur visible dans la pièce opératoire. La radiochimiothérapie préopératoire augmente le taux de réponse et améliore le contrôle local, par rapport à la chimiothérapie seule, mais elle augmente également la mortalité et la morbidité périopératoires. Les métastases à distance ne sont pas bien controlées par la radiochimiothérapeutique associée. Ces donnécs indiquent que la thérapeutique néoadjuvante est encore au stade expérimental chez le patient ayant un cancer de l'oesophage résecable, mais est en voie de devenir la thérapeutique de l'avenir en ce qui concerne les tumeurs locorégionales. La recherche actuelle cherche à identifier les patients qui répondront au mieux à cette thérapeutique néoadjuvante. De plus, des drogues moins toxiques et plus efficaces sont nésessaires pour améliorer le taux de réponse et combattre les récidivcs systémiques. Enfin, des études randomisécs sont essentielles pour évaluer le rôle, l'étendue et le meilleur moment de la résection chirurgicale dans cette optique thérapeutique chez le patient ayant un cancer épithélial de l'oesophage.

     

Advances in treatment of vascular injuries from blunt and penetrating limb trauma

Military and civilian experience has contributed to the current state of the art in management of extremity vascular injuries. Thorough physical examination and judicious use of emergency center arteriography and formal arteriography provide means for prompt diagnosis and treatment which is critical is limb loss and disability are to be avoided. Prosthetic graft material has provided an alternative to vein grafting in many circumstances for arterial and venous injuries. Compartment syndrome should be anticipated when an ischemic extremity is revascularized and fasciotomy should be used liberally. Vascular repairs are the first priority in extremity wounds, but associated injuries to bones, joints, soft tissues, and nerves are often critical determinants of rehabilitation once blood supply has been re-established. The best results are obtained when a multidisciplinary approach is used combining expertise in orthopedic surgery, neurosurgery, and plastic surgery.

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Resumen La experiencia militar y civilihan contribuido al actual estado del arte en el manejo de las lesiones vasculares de las extremidades. Mediante el examen físico y con el uso racional de la arteriografía en el centro de urgencias y de la arteriografía formal, se obtiene información para el establecimiento temprano del diagnóstico la iniciación precoz del tratamiento, lo cual es de importancia crítica para evitar la pérdida de la extremidad afectada y la correspondiente incapacidad. Las prótesis vasculares proveen una alternativa al injerto venoso en muchos casos de lesiones arteriales y venosas. Cuando una extremidad es revascularizada, debe esperarse la aparición del síndrome de compartimiento, en cuyo manejo se utiliza liberalmente la fasciotomía. Las reparaciones vasculares constituyen la primera prioridad en el tratamiento las heridas de las extremidades, pero las heridas asociadas de huesos, articulaciones, tejidos blandos y nervios con frecuencia revisten importancia crítica como factores determinantes de rehabilitación, una vez restablecida la circulación. Se obtienen los mejores resultados cuando se utiliza un aproche multidisciplinario que combine conocimientos en cirugía ortopédica, neurocirugía, y cirugía plástica.

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Résumé Nos connaissances actuelles sur le traitement des lésions vasculaires des extrémités ont beaucoup progressé grâce à l'expérience acquise en pratique militaire et civile. Un examen complet et l'utilisation judicieuse d'un service de traumatologie avec possibilité d'artériographie sont des moyens certains pour faire rapidement le diagnosticet assurer le traitement si on veut éviter la perte ou des lésions irréverisbles d'un membre. Il est possible d'utiliser les prothèses pour remplacer une artère ou une veine au lieu d'une greffe veineuse. Un syndrome des loges est à anticiper lors de la revascularisation d'une extrémité ischémique et les indications des aponévrotomies doivent être larges. La réparation vasculaire est prioritaire dans ces lésions combinées, mais la présence de lésions associées des os, des articulations, des parties molles et des nerfs sont autant de facteurs indiquant de longs mois de rééducation une fois que la circulation aura été rétablie. Les meilleurs résultats sont le fait d'une approche multidisciplinaire, en combinant les qualités chirurgicales des spécialistes en orthopédie, en neurochirurgie et en chirurgie réparatrice.

     

Long-term management of variceal bleeding: The place of pharmacotherapy

Portal hypertension is treated by reducing portal pressure in order to prevent esophageal variceal bleeding or recurrent bleeding. Because portal hypertension depends on both elevated portal tributary blood flow and intrahepatic vascular resistance, the pharmacologic therapy of this sydrome consists in reducing portal blood flow or vascular resistance, or both. The pharmacologic prevention of first bleeding or recurrent bleeding has been performed with nonselective -adrenergic antagonists (propranolol or nadolol). Certain controlled studies have shown that this type of drug signifcantly reduces the risk of first bleeding by approximately 40% in patients with esophageal varices. A meta-analysis showed that death due to bleeding was also significantly lower in the -blocker group than in the placebo group. Moreover, -blockers are effective in patients in both good and poor condition and with all types of cirrhosis. The efficacy of -blockers on the risk of recurrent bleeding is less clear, but these substances significantly decrease the risk of rebleeding, by approximately 30%. Recurrent bleeding in patients treated with -blockers is associated with the occurrence of hepatocellular carcinoma or lack of compliance. In conclusion, it is clear that different substances have portal hypotensive effects and can be used to treat or prevent complications of portal hypertension. However, other drugs should be tested, and other clinical studies are needed to identify good responders.

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Resumen La hipertensión portal es tratada mediante la reducción de la presión portal, con el propósito de prevenir el sangrado de las várices esofágicas o hemorragia recurrente. Puesto que la hipertensión portal depende tanto del flujo tributario en el territorio portal como de la resistencia vascular intrahepática, la farmacoterapia en este síndrome persigue la reducción del flujo portal o de la resistencia vascular, o de ambos.La prevención farmacológica del primer sangrado o del sangrado recurrente ha sido lograda por medio de los antagonistas B-adrenérgicos (propanol o nadolol): algunos estudios clínicos controlados han demostrado que este tipo de fármacos reduce en forma significativa el riesgo de hemorragia primaria en aproximadamente un 40% de los pacientes con várices esofágicas. Un meta-análisis demostró que la mortalidad debida a hemorragia varicosa era significativamente más baja en el grupo que recibió B-bloqueadores que an el grupo placebo.Además, los B-bloqueadores son efectivos en pacientes tanto en buena como en mala condición y con todo tipo de cirrosis. Aparece menos clara la eficacia de los B-bloqueadores sobre el sangrado recurrente, aunque estos fármacos disminuyen el riesgo de hemorragia recurrente aproximadamente en un 30%. Cuando se presenta sangrado recurrente, éste se ve asociado con la aparición de carcinoma hepatocelular, con pobr cumplimiento por parte del paciente en cuanto al tratamiento, con falla en la reducción de la frecuencia cardiaca o con falla en la abstinencia del alcohol.En conclusión, es claro que diversas sustancias exhiben efecto hipotensor sobre el sistema portal y que pueden ser utilizadas en la prevención de las complicaciones de la hipertensión portal. Sin embargo, deben ensayarse otras drogas vasoactivas y se requieren estudios clínicos adicionales para identificar diversas modalidades terapéuticas para la hipertensión portal.

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Résumé Le traitement de l'hypertension portale repose sur la réduction de la pression sanguine dans le système porte de façon à prévenir le saignement par rupture de varices oesophagiennes ou la récidive. Puisque l'hypertension portale dépend à la fois d'une élévation de la pression dans les collatérales du système porte et de la résistance intrahépatique, la pharmacothérapie de ce syndrome vise donc à réduire le débit porte ou à réduire la résistance intrahépatique voire les deux. La prévention pharmacologique de la première hémorragie ou de la récidive relèvent des antagonistes béta-adrénergiques non sélectifs (propranalol ou nadolol). Certaines études contrôlées ont montré que ce type de médicament réduit significativement le risque d'une première hémorragie de 40% chez le patient ayant les varices oesophagienes. Par méta-analyse, il a été démontré que la mortalité en rapport avec une hémorragie était significativement plus basse chez le patient traité par bêta bloqueurs par rapport à un groupe placebo. Les bêta-bloqueurs sont également (mais de façon moins nette) plus efficace dans la prévention de récidives. La récidive hémorragique chez le patient traité par des bêta-bloqueurs est associé à une frénence plus élevée de carcinome hépatocellulaire ou un manque de coopération. En conclusion, il est clair que de nombreuses substances ont une efficacité dans le traitement ou la prévention de complications de l'hypertension portale. D'autres médicaments, cependant, méritent d'être essayés et des études cliniques sont nécessaires pour identifier les répondeurs.