经典名方物质基准研制策略及关键问题分析

随着国家针对经典名方的相关政策不断出台,全国各地经典名方研究开展的如火如荼。与其他新药的研发不同,经典名方复方制剂开发是先有"标准"后有产品,其"物质基准"的研制具有重要意义。笔者在结合本课题组前期经典名方开发的工作基础上,针对国家药品监督管理局2018年5月发布的《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》中涉及的"经典名方物质基准"内容进行分析,阐述其研制的意义,提出涵盖处方考证及历史沿革研究、药味收集和质量评价、饮片炮制方法和质量评价、物质基准的制备和质量研究、物质基准质量标准的起草和制定的五阶段研究策略,同时针对经典名方复方制剂开发的可行性、处方药味资源评估实施的难度、药材质量相关研究中不合理性提出建议,以期为经典名方物质基准研制和政策落地提供参考和启示。     

基于中药质量标志物和传统用法的中药饮片标准汤剂传承发展研究思路与建议

中药汤剂(也称煎剂)是中医师最常用的中药复方剂型,也是中药历史上应用最久和最广的制剂。药材是饮片的原料,饮片是制备提取物、构成中医处方和中药制剂的原料,更体现了传承发展中药的重要性。基于中药饮片标准汤剂,科学认识汤剂质量,提高药典饮片和中成药质量评价研究理论和方法是科学发展的重要策略。开展以中医药理论为指导、临床应用为基础的中药饮片标准汤剂研究,基于中药质量标志物理论和研究方法探讨饮片和煎煮工艺的影响,形成标准汤剂的质量评价体系,既有利于确保中医处方用药的安全和疗效,也有利于认识标准汤剂在"药材-饮片-中成药"的质量及其标准的差异和价值,提升国家对中药饮片监管水平,保障人民用药安全和有效;还有利于认识标准汤剂在中药饮片生产、中药配方颗粒及经典名方的传承研发中的重要意义。     

古代经典名方中药复方制剂的转化研究与审评决策思路

古代经典名方是历代医家临床经验的总结,做好古代经典名方中药复方制剂的研究转化,对于中药传承创新发展意义重大。近年中医药在新型冠状病毒肺炎大流行防治过程中的及时性、可及性、可负担性,也凸显了加快古代经典名方新药转化的重要性。古代经典名方中药复方制剂的研发依据是因为其“至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势”,其安全性和有效性得到长期使用验证,因此与以往的中药复方制剂新药的研发模式、逻辑和技术要求存在差异。本文通过对中药复方制剂研发模式的思考,对古代经典名方中药复方制剂的提出与实践、研发审评逻辑与技术要求等进行了分析,并结合研发和审评实际进行了思考和讨论,以期为古代经典名方复方制剂研发提供参考。     

古代经典名方中药复方制剂的注册管理及高质量转化要素分析

本文对古代经典名方中药复方制剂的概念、注册管理政策出台的历史背景、注册管理政策沿革以及转化现状进行梳理;分析了目前来源于经典方剂的中成药质量现状,2020版《药品注册管理办法》对经典名方中药复方制剂实行单独管理的办法,2018年《古代经典名方目录(第一批)》、 2018年《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》、2019年《古代经典名方中药复方制剂及其物质基准的申报资料要求(征求意见稿)》系列文件的政策导向及技术重点,以及现阶段经典名方中药复方制剂的转化现状及存在的主要问题;对申请人如何适应新形势下中药新药高质量研制要求,切实推进经典名方中药复方制剂转化提出建议供参考。     

经典名方关键质量属性及影响因素分析

经典名方是中医药宝库中的瑰宝,也是中医药科学价值的具体体现,现今国家颁布了一系列管理规定及技术指导原则,以鼓励经典名方制剂的研发。在研发过程中,关键质量属性（critical quality attributes,CQAs）作为反映经典名方质量与疗效的特征属性,是经方制剂研发的重点与核心。目前,经典名方关键质量属性研究主要采用“特征图谱、指标性成分含量与出膏率相结合”的评价模式,但若要全面反映经典名方制剂质量,某些影响经典名方安全性与有效性的潜在CQAs及其重要影响因素值得深入探究。通过从经方研发的“药材、饮片、基准样品、制剂”4个环节分析其中值得关注的“物理、化学、生物或微生物”3个层面的CQAs及其重要影响因素,以期为经典名方的创新研发、质量控制及临床应用提供参考,促进经典名方的高品质传承和高质量发展。     

经典名方物质基准研制的关键技术分析

中药经典名方开发已成为当下中医药界研究的热点之一,而其中经典名方物质基准的成功研制对于整个中药经典名方的申报极为关键。经典名方物质基准既是检测经典名方制剂质量的基准,同时又需反映整方的物质基础。中药成分众多而复杂,单成分的、化药式的研发与质量控制模式难以适用于整体药用的中药制剂的开发,亟需开辟一条中药专属的研发模式。以目前已有的现代科学技术,笔者建议将中药的遗传多态性、提取动力学、指纹图谱总量统计矩(相似度)法、超分子"印迹模板"等结合应用于经典名方物质基准的研制,探讨中药经典名方物质基准的质量控制技术,以期全面、准确地阐明药材-饮片-物质基准的成分群量值的传递规律,为推进中药经典名方的研制进程提供参考。     

经典名方的研发——中医药传承发展的突破口之一

经典名方作为中医理论的载体、临床治病的主要工具,是中医药传承发展的突破口之一。目录制管理的经典名方中药复方制剂研发、上市经典名方产品的二次开发、源于经典名方的中药新药研发,是经典名方研发的三条路径。本文探讨了每条路径的研发方向与重点内容;并从设立专家委员会、健全中药标准供给体系、发展第三方检测平台、建设质量可溯源体系、完善注册与招标的角度,提出经典名方发展的政策建议。     

经典名方复方制剂研发策略

尽管国家颁布了100首经典名方目录,但是从经典名方开发成复方制剂依然面临着很多困惑和抉择。本文从成药性评价、工业化考量和临床定位三个角度阐述了经典名方复方制剂的研制策略。成药性评价主要考虑药学和临床前安全性两部分内容,应着重把握物质基准、用药剂量、"有毒"药味、临床使用等因素影响。工业化考量需重点关注如何采用现代工业化方法,制备出与物质基准等质的现代制剂。采用提取物投料也许是解决饮片利用率不高、工业化优势不能充分发挥等问题的有效方法。临床定位应明确主效应,兼顾次效应,重视负效应,考虑临床价值的高低。文中提出的研究思路和若干策略,旨在为企业及研究者挑选适宜品种进行研发布局提供参考,以期抛砖引玉,更好的推进经典名方复方制剂开发。     

古代经典名方含挥发性成分中药的提取工艺进展与生产策略分析

经典名方制剂开发是目前中药复方新药研发的热点,大部分经典名方是采用水煎煮工艺制备成汤剂后临床应用.其中有一部分处方含有挥发性成分的中药,经典名方原文记载大部分是同煎,而制成现代制剂时,工业化生产的煎煮浓缩干燥工艺是否会造成挥发性成分的变化而引起疗效的变化,非常值得关注.文章通过文献研究和分析,列举了含有挥发性成分中药的...     

经典名方历史衍变与关键信息考证的共性问题探讨

经典名方是中医理论的重要载体和临床治疗的重要手段,凝结了历代医家的临床实践经验结晶,而源于古代经典名方的复方制剂研发也成为新时代中医药传承创新发展的突破口之一。由于历史文献资料的局限性和文献考证的不同认知角度,经典名方复方制剂研发中剂量、基原、炮制和煎服法等方面的关键信息考证仍都存在着一些共性问题,这在一定程度上阻碍了经典名方复方制剂的研发注册进程。在2 000多年的历史中,经典名方也在历代的临床应用中不断发展。本文系统梳理了经典名方的历史发展演变及其在组成、药味、剂量、功能主治、煎服法、剂型等方面的内涵衍变特点,包括基础方组成的稳定、药物基原的兴衰与分化变迁、炮制方法不断进步、处方剂量具有不同历史时期特征、功能主治不断拓展等。针对经典名方的关键信息考证,提出应在统一原则指导下不断形成共识,充分考虑方剂始源和历史衍变规律,遵从历史发展主流。在药物考证上结合历代药用资源、用药习惯和生产工艺变迁,实现经典传承和古今衔接。剂量考证应以历代度量衡为基准,综合古今临床实际确定合理剂量与煎服法,并根据临床实际灵活调整应用。在传承精华的基础上,遵古不泥古,从历史和发展的角度去解决关键信息考证中的共性...     

经典名方的“遵古”研发思路探讨——以泻白散为例

国家药品监督管理局拟对符合要求的古代经典名方中药复方制剂简化注册审批流程,制备方法及给药途径与古代医籍记载一致是获得政策优惠的一大前提。由于经典名方多为清代及清代以前医籍所记载的方剂,在历代沿用过程中,药材炮制、药味用量、煎煮方式等可能发生了变化。若研究人员只是简单的采用现代方法对经典名方进行研究,容易偏离政策要求。加强前期资料调研,明确处方组成及所属朝代的用药情况能够给予经典名方研究提供强大的理论支持。基于此,笔者以《古代经典名方目录(第一批)》收载的泻白散为例,通过遵循古法原则,从药材基原、药材炮制、标准煎液的制备、泻白散颗粒剂的质量标准等方面阐述经典名方复方制剂的研发思路,为经典名方的开发与研制提供一个可借鉴的方法。     

基于临床价值和传承创新的中药复方制剂设计

中药复方是中医药文化的精髓,是中医临床用药的主要形式,是中药新药研究和申报的主要类别和方向,中药复方制剂是中医药传承创新的重要载体,但由于中药复方制剂具有成分复杂、基础研究薄弱、有效成分不明确、多靶点作用等特点,再加上对中药复方制剂研究方法、评价的局限,如何科学开展中药复方制剂设计工作成了一个难以确切回答的问题。从药品基本属性和要求,结合中药复方新药研发路径、研发规律、研发策略的讨论,提出中药复方制剂设计应该基于临床价值和传承创新,以制剂安全有效为基础、尊重传统用药经验、质量源于设计、整体质量评价、质量均一稳定等作为中药复方制剂设计的基本原则,并对中药复方制剂设计中有关前处理、剂量、工艺、剂型、制剂处方设计以及设备选择与工业化生产等工作进行了讨论。     

日本汉方制剂及其特点与中药新药研究的思考

通过对日本汉方制剂目录、分类、审批、生产销售等基本情况的介绍,以及对其药材、剂型、工艺和质量控制等方面特点的分析,提出我国经典名方制剂研究应注意结合临床应用遴选经典名方,尊重中医药理论指导和中医临床应用特点,重视上市后再研究,加强质量控制研究,积极关注已上市"经典名方"制剂的再评价;中药新药研究应加强药材/饮片源头质量控制,基于人用历史开展中药复方新药研究,以"质量源于设计"的思路和理念开展中药新药的质量控制,加强工艺过程控制和质量标准研究。     

经典名方制剂开发的主要环节关键技术问题探析

经典名方是传承传统中医药文化的经典载体,系统开发经典名方既是对中医药精华的守正创新,也是我国推动中医药事业发展的长足动力。目前,国家相关主管部门先后出台了一系列政策与技术指导原则鼓励开展研制经典名方,但经典名方研发中的剂量换算、本草考证、炮制方法及制剂工艺等关键环节仍面临诸多难点与挑战。针对经典名方开发存在的共性关键问题,从剂量换算、本草考证、炮制工艺、制剂工艺、已上市品种二次开发等方面进行深入研究与探讨,并提出相关问题的解决思路与意见,旨在为系统、高效开展经典名方研究提供参考。     

中药标准汤剂的研究与思考

中药汤剂具组方及用法、用量可随实际情况灵活变化的特点,经过几千年的应用,仍为目前中医最常用的剂型。但缺乏对中药"汤剂"的质量品质内涵的研究,有学者提出"标准汤剂"这一概念。中药标准汤剂作为一种标准物质和标准体系,不仅确保临床用药的疗效,还可用于标化衡量临床用药的其他剂型。从影响汤剂"标准"因素综合分析探讨,规范煎煮过程,确保临床用药的准确性和疗效的一致性,也为配方颗粒、经典名方、中药复方等研究提供参考。     

基于中药复方制剂特点的中药复方制剂生产工艺研究

中药复方制剂的生产工艺决定着中药复方制剂安全、有效的物质基础,是影响中药复方制剂质量的关键因素。研究中药复方制剂生产工艺的特点,探讨符合中药复方制剂特点的工艺研究模式,对科学合理设计中药复方制剂的工艺路线和优化工艺条件具有指导意义。通过对中药复方制剂生产工艺研究存在的问题进行分析和思考,结合《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则(试行)》中的基本原则和要求,提出基于中药复方制剂特点开展中药复方制剂生产工艺研究的思路,以期为中药复方制剂的工艺研究提供参考与借鉴。     

中药复方新药研究的质量设计、质量完善与技术审评的分阶段要求

中药复方是中医药文化的精髓,是中医临床用药的主要形式和手段,是中药新药研究和申报的主要类别和方向,是中医药文化"传承与发展"的重要内容,体现了中药特色的主要方面。结合多年的审评工作实践,浅谈对中药复方新药研究路径、研究规律的认识,以及对中药复方新药药学研究工作的要求,认为中药复方新药药学研究过程是一个质量设计、质量完善的过程,阐述了中药复方新药药学分阶段要求的审评认识;指出对中药复方新药研发路径、研发规律、研发策略乃至审评策略的讨论,有利于完善符合中药特点的技术审评标准体系,提高中药新药研发能力,促进中药新药创新研究,加快中药新药上市。     

谈经典名方的化学、生产和质量控制研发和监管

经典名方是中药方剂的杰出代表,是历代医家临床经验的总结,是中医药宝库中最精华部分。为支持经典名方开发,国家及相关管理部门先后发布了相关鼓励性政策,但是研究中的一些关键问题目前还未能形成共识,因此经方的开发仍然任重道远。该文在分析主要发达国家对植物药研发、注册和管理规定的基础上,结合经典名方的实际,对其未来研发可能遇到的难关和关键问题进行了分析和建议,首次提出了"基于传统制法的对照汤剂"用于经典名方"原汁原味"研发的一致性评价,强调在质量一致性策略中的全成分质量平衡一致性和生物效价一致性用于生产工艺、过程控制和成品质控,同时提出应充分关注和考证处方的组成、剂量、药材基原等问题。此外,还就经典名方产品上市后可能出现的问题及相应解决办法提出了建议,以期达到能抛砖引玉,推动经典名方简化注册的进程。