雷公藤多苷治疗肾脏疾病的研究进展

雷公藤具有显著的抗肿瘤、抗炎以及免疫抑制等药理作用,其主要活性成分为雷公藤多苷。近年来,雷公藤多苷被广泛应用于糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎等肾脏疾病的治疗,并取得了较好的疗效。综合、分析并归纳雷公藤多苷近年来治疗肾脏疾病的临床应用新进展,为进一步研究提供参考。     

基于NF-κB相关信号通路探讨常用中药治疗溃疡性结肠炎研究进展

核转录因子-κB(NF-κB)相关信号通路在溃疡性结肠炎的形成与发展中起到很大的作用。研究显示中药单体及单药可以通过NF-κB信号通路介导减少黏膜炎症反应、抑制肠道上皮细胞凋亡、增强肠道黏膜屏障、调节肠道内菌群丰度等抑制溃疡性结肠炎的发展,但具体的作用机制尚不明确。可能与调节TLR4/NF-κB信号通路、JAK2/STAT3/NF-κB信号通路、PI3K/AKT/NF-κB信号通路、NF-κB/NLRP3信号通路等有关。涉及到的常用药物包括黄连、干姜、鸦胆子、黄芪、肉桂、青黛、雷公藤、黄芩、蒲公英、马齿苋、苦参、青蒿等及其提取物小檗碱、6-姜烯酚、鸦胆子苦醇、黄芪多糖、肉桂醛、雷公藤多苷、黄芩苷、苦参总碱、双氢青蒿素等。故围绕NF-κB相关信号通路对常用治疗UC的中药及其单体作一综述,旨在为进一步深入研究提供思路和参考。     

基于网络药理学的雷公藤肾毒性机制探讨

目的:通过建立雷公藤活性成分-作用靶点、蛋白相互作用、靶点相应的生物功能和通路网络,以及利用分子对接技术探讨雷公藤肾毒性的作用机制。方法:通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)和毒性与基因比较数据库(CTD)筛选出雷公藤有毒候选化合物。用有机小分子生物活性数据Pub Chem数据库,将所有的候选化合物都转化为标准的Canonical SMILES格式,将SMILES格式文件导入Swiss Target Prediction平台,进行靶点预测,将TCMSP中相应化合物的靶点作为补充,用uniprot将蛋白转换为对应的基因名称,与从人类基因组注释数据库(Gene Cards)中寻找到的肾脏相关基因蛋白进行比对,筛选出重合的蛋白作为雷公藤潜在的肾脏毒性靶点。采用Cytoscape软件构建雷公藤毒性候选成分-作用靶点网络。通过String数据库结合Cytoscape软件绘制蛋白相互作用网络,用DAVID生物信息资源对靶点生物功能及涉及的通路进行分析,最后用Glide软件对关键蛋白与雷公藤毒性候选成分的结合进行验证。结果:雷公藤中筛选得到30种有毒候选成分,涉及209个肾脏毒性作用靶点,网络分析结果表明雷公藤可通过氨基酸代谢、磷脂代谢、儿茶酚胺类物质代谢,抑制肾脏有机阴离子转运体Oatl,Oat2,Oat3的功能,以及诱导凋亡,并参与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路,JAK/STAT信号通路,血管内皮生长因子(VEGF)信号通路,Toll样受体信号通路,ERBB信号通路,FcεRI信号通路,过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)信号通路等对肾脏产生毒性。结论:利用中药多成分-多靶点-多通路的特点,探究了雷公藤肾脏毒性作用机制,为进一步开展雷公藤肾脏毒性作用机制研究提供了新思路和新方法。     

雷公藤化学成分及其毒性研究进展

雷公藤的临床疗效显著,但其毒副作用限制了其在许多领域的应用。作为一种有毒中药,雷公藤本身所含化学成分多而复杂,而化合物多存在同物异名现象,结构名称的混乱成为了研究雷公藤药效毒效的一大障碍。文章对雷公藤所含成分进行归类梳理,对其毒副反应的研究做一综述,并将其毒性作用机制总结为诱导细胞凋亡、诱导氧化应激,以及多途径共同作用,提出深入开展对已知有毒性的单体成分的毒性研究,同时围绕单体、组分、提取物3个层次,系统阐明雷公藤毒性物质基础和毒理作用机制的研究思路。     

雷公藤多苷片抑制小鼠肾小球系膜细胞增殖的谱效分析

目的:探究HPLC法分析小鼠肾小球系膜细胞药效毒效的雷公藤多苷片谱效关系,为以后研发新型药物载体、开展高质量的雷公藤多甙片临床应用研究,获得高质量的临床证据,指导临床合理用药,提供理论和实验依据。方法:选择7个不同厂家生产的雷公藤多苷片作为研究对象,通过HPLC法建立高效液相指纹图谱,对不同厂家生产的雷公藤多苷片对小鼠肾小球系膜细胞增殖抑制的差异展开对比分析。结果:A厂家生产的雷公藤多苷片药效最强的同时,毒性也最强;B厂家在抗炎效果上不明显,但是毒性明显;G厂家药效不明显,而毒性中等。结论:积极控制其毒性成分含量,甄别雷公藤多甙片的有效有毒成分,筛选出治疗肾炎蛋白尿的高效无毒或少毒的单体。     

基于网络药理学的雷公藤效毒作用机制研究

探讨有毒中药雷公藤中主要成分雷公藤甲素、雷公藤氯内酯醇、雷公藤红素、去甲泽拉木醛、雷公藤春碱、雷公藤新碱的效毒作用机制。采用admet SAR在线评估系统计算雷公藤主要成分的性质,通过多个数据库挖掘并收集成分的潜在靶点,经生物信息学数据库DAVID对潜在靶点进行通路富集。应用Cytoscape软件建立"靶点-通路"网络,并对网络进行拓扑分析。雷公藤主要化学成分均能透过血脑屏障,具有肠渗透性。共预测到靶点65个,富集通路涉及癌症信号通路(pathways in cancer)、乙肝(hepatitis B)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、美洲锥虫病[chagas disease (American trypanosomiasis)]、Toll样受体信号通路(Toll-like receptor signaling pathway)、细胞凋亡(apoptosis)、结肠癌(colorectal cancer)、NF-κB信号通路(NFkappa B signaling pathway)等。雷公藤主要通过调控炎症信号通路、癌症信号通路等发挥免疫性疾病及癌症的治疗作用,其毒性作用可能与细胞凋亡以及对药物代谢酶的作用有关。     

雷公藤多苷的药理研究及临床应用

目的：综述了雷公藤多苷的药理作用及临床应用，介绍雷公藤多苷的药理学机制及临床应用进展。雷公藤多苷通过抑制炎性因子的产生，表达作用而发挥抗炎，免疫抑制等作用，临床上用于风湿性疾病，自身免疫性疾病，器官移植，肾脏疾病，癌症,糖尿病, 哮喘, 强直性脊柱炎等方面疾病。     

小柴胡汤对CFA大鼠滑膜组织NF-κB信号通路作用的探讨

目的:观察小柴胡汤治疗后弗氏完全佐剂(CFA)大鼠滑膜组织核转录因子(NF)-κB信号通路中肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域(TARDD),NF-κB抑制蛋白α(IκBα),IκB激酶-α(IKKα),NF-κB p65蛋白的表达。方法:将SPF级健康成年雌性Wistar大鼠应用弗氏完全佐剂和牛Ⅱ型胶原制备CFA动物模型。根据随机数字表,将大鼠随机分为正常组、模型组、小柴胡汤低、中、高剂量组、雷公藤多苷组。各组于造模后7 d开始灌胃给药,正常组及模型组均予注射用水,小柴胡汤低、中、高剂量组(5. 94,11. 88,23. 76 g·kg~(-1)),雷公藤多苷片(0. 006 3 g·kg~(-1)),分别2 mL/次,每天3次灌胃,连续给药28 d后观察实验大鼠踝关节组织病理学及蛋白免疫印迹法(Western blot)检测NF-κB信号通路中TARDD,IKKα,IκBα,NF-κB p65蛋白表达。结果:与正常组比较,模型组大鼠右后踝关节组织病理评分显著增加(P 0. 01),NF-κB信号通路中TARDD,IKKα,IκBα,NF-κB p65蛋白表达显著增高(P 0. 01)。与模型组比较,随着小柴胡汤剂量的增加,实验大鼠右后踝关节组织病理评分显著减少(P 0. 01),在大鼠踝关节组织标本NF-κB信号通路中TARDD,IKKα,IκBα,NF-κB p65关键蛋白的表达上,小柴胡汤低剂量组蛋白表达明显减低(P 0. 05),而小柴胡汤中剂量组、小柴胡汤高剂量组、雷公藤多苷组蛋白表达显著减低(P 0. 01)。结论:研究显示小柴胡汤随着剂量的增加,可以有效地改善滑膜炎症,抑制NF-κB炎症信号通路中关键蛋白的表达,从而阻止炎症而抑制骨侵蚀。     

基于网络药理学探讨雷公藤治疗免疫性肝损伤“有故无殒”思想内涵

目的 通过整合网络药理学和网络毒理学探究雷公藤治疗免疫性肝损伤的药理机制和导致肝毒性的毒理机制,以及两者之间的关系,初步探讨中医“有故无殒”思想内涵。方法 通过TCMSP数据库搜集雷公藤的活性成分及其作用靶点,使用Cytoscape3.7.2软件构建“药物-活性成分-靶点”网络。应用GeneCards、Pub Med数据库搜集免疫性肝损伤和肝毒性相关靶点,并与雷公藤作用靶点整合。分别构建共有靶点蛋白相互作用（PPI）网络,以及“活性成分-靶点-通路-免疫性肝损伤”网络和“活性成分-靶点-通路-肝毒性”网络,预测雷公藤治疗免疫性肝损伤和导致肝毒性的潜在靶点,并进行GO和KEGG富集分析,进而应用AutoDock软件进行分子对接验证。结果 雷公藤活性化合物靶点分别与免疫性肝损伤、肝毒性相关靶点存在136、139个共有靶点。GO富集分析结果提示,雷公藤可抑制相关促炎因子及炎性介质的作用。KEGG通路富集分析表明,雷公藤治疗免疫性肝损伤和导致肝毒性的作用机制与PI3K-Akt、TNF、TLR信号通路等有关,其关键活性化合物的潜在靶点可能是AKT1、TNF、TP53、VEGFA等。分子对接结果提...     

不同企业雷公藤多苷片及其主要单体成分药效作用评价

目的:依托国家药品评价抽验项目,考察不同生产企业雷公藤多苷片及其中主要单体成分的抗炎及免疫抑制活性,为阐释该制剂的药效物质基础提供实验依据。方法:以脂多糖(LPS)诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7为体外炎症模型,并以一氧化氮(NO)分泌水平和分化抗原簇86 (CD86)表达水平为指标,明确雷公藤多苷片及其主要成分的药效作用。结果:实验发现,不同企业雷公藤多苷片均可拮抗LPS诱导的RAW264.7细胞中NO和CD86水平升高,具有不同程度的抗炎及免疫抑制活性,但其药理活性与制剂中所含雷公藤甲素、雷公藤内酯甲不完全呈正相关,提示存在其他药效成分;单体实验发现,标准中含量测定项雷公藤内酯甲并无明显药理活性,而雷公藤甲素、雷公藤红素和雷公藤对醌B对RAW264.7细胞活力有显著影响,且均可抑制LPS诱导的NO和CD86水平增加,提示三者可能为雷公藤多苷片中主要药效成分。结论:雷公藤多苷片中的雷公藤甲素、雷公藤红素和雷公藤对醌B等成分具有一定药理活性,而质量控制成分雷公藤内酯甲活性较弱,建议进一步研究明确主要单体成分的量效关系,科学合理地规范该制剂的产品质量,保证临床用药的有效性、安全性。     

雷公藤减毒研究进展

雷公藤为治疗类风湿性关节炎常用中药,具有清热解毒,祛风除湿,消肿止痛,杀虫止痒的功用,现代药理研究表明其具有抗炎、镇痛、抗肿瘤及免疫调节等作用,临床主要用于治疗免疫性疾病、肾脏性疾病、皮肤性疾病等,对类风湿性关节炎的疗效尤为显著。但严重的毒副作用,尤其是肝肾毒性,限制了其临床应用,成为迫切需要解决的难题,故雷公藤的减毒研究成为近年来的研究热点。本课题组主要研究雷公藤的经皮给药对其减毒增效的作用,但目前雷公藤的应用困境仍然没有得到改善,故对2006年至2016年近10年来雷公藤减毒研究的相关文献进行检索,包括传统的炮制减毒、配伍减毒和现代的制剂减毒、结构修饰减毒、生物技术减毒以及其相互的联合应用等,分析雷公藤的减毒现状和困境,对比现存减毒方式间的差异,为雷公藤减毒增效研究提供思路,促进其合理开发和临床安全应用,也为其他有毒中药的合理应用提供参考。     

大黄肝肾毒性及其减毒方法现代研究进展

大黄作为临床上经常使用的药物,具有清热泻下、燥湿解毒、保肝利胆、抗炎、抗细菌内毒素和降糖等作用,其临床应用十分广泛,可用于防治便秘、黄疸、消化性溃疡和细菌性痢疾等多种疾病。然而近几年随着对大黄的研究不断深入,临床上滥用和误用大黄等情况频繁出现,其不良反应的报道日渐增多,因此其毒副作用也越来越受到国内外的关注。本文通过整理近年来关于大黄肝毒性、肾毒性的文章,主要从大黄的肝、肾毒性作用和毒理机制以及合理应用减毒这3个方面进行总结和讨论,对有关大黄肝毒性、肾毒性的药理、毒理研究进行简要综述,分别从肝肾生化指标、细胞凋亡、线粒体功能、基因和蛋白表达及信号通路等多个方面对大黄的肝、肾毒性进行了论述和阐释,并从炮制减毒和配伍减毒两方面对大黄的减毒方法进行概括总结,从而较为客观全面地理解大黄的肝肾毒性,阐明大黄造成肝肾损伤的毒理机制,为大黄炮制减毒和配伍减毒的机制提供一定的参考,使大黄在"毒性问题"方面更具说服力,从而对大黄的临床安全合理使用和深入研究提供进一步的理论依据。     

雷公藤配伍白芍对雷公藤提取物透皮吸收的影响

目的:考察雷公藤与白芍配伍后对雷公藤甲素和2种生物碱类成分(雷公藤吉碱、雷公藤次碱)透皮吸收的影响,从经皮转运的角度探讨雷公藤与白芍配伍减毒的机制。方法:采用改良Franz扩散池,以小鼠离体腹部皮肤为透皮屏障,以20%乙醇生理盐水为接收介质,通过HPLC测定接收液中雷公藤甲素(流动相乙腈-水梯度洗脱,检测波长220 nm)和雷公藤吉碱、雷公藤次碱[流动相乙腈-0.1%磷酸水溶液(57∶43),检测波长230 nm]的含量,计算其累积渗透量和稳态透皮速率等渗透动力学参数。结果:与雷公藤乳膏相比,雷公藤-白芍配伍乳膏均能降低雷公藤吉碱、雷公藤次碱的累积通过量,但对雷公藤甲素的累积透过量无影响;其中雷公藤-白芍以比例1∶2和1∶3配伍的乳膏中雷公藤吉碱和雷公藤次碱的24 h累积透过量呈明显的降低趋势。结论:雷公藤与白芍配伍经皮给药能降低毒性成分的透过量,同时不影响主要活性物质雷公藤甲素的透过量,从而达到了减毒增效的作用。     

雷公藤甲素与雷公藤红素的体内药动学研究进展

雷公藤临床上用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性肾病及其他自身免疫疾病的治疗,疗效显著。雷公藤甲素与雷公藤红素是雷公藤中最重要的活性成分,通过查阅文献,综述有关雷公藤甲素与雷公藤红素的体内药动学包括药动学参数、吸收分布特征、代谢产物、代谢特点等方面的研究进展,以期为今后雷公藤的进一步药理学研究提供参考。     

雷公藤致大鼠肾毒性血清代谢组学分析

目的:联合超高效液相色谱与复合型三重四级杆/线性离子阱串联质谱联用技术(UFLC-MS/MS)及统计学分析方法研究雷公藤对大鼠血清中内源性小分子化合物的影响和肾毒性作用机制,寻找与肾毒性相关的生物标记物和代谢通路。方法:利用试剂盒法测定给药14 d后大鼠血清生化指标,观察肾组织切片。血清样本采用乙腈沉淀蛋白法,UFLC-MS/MS分析测定,正离子一级全扫描模式,经主成分分析法和主成分判别分析法处理数据。结果:与空白组大鼠相比,雷公藤乙醇提取物组大鼠血清生化指标(血清肌酐、尿素氮)显著升高;组织病理学切片明显病变,表明造模成功。血清中二甲基甘氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和甘油二酯等9种代谢物有显著性差异,鉴定为雷公藤致肾毒性的生物标记物。结论:雷公藤对肾脏的毒性作用机制可能与氨基酸代谢、磷脂代谢等有关,为雷公藤类药物临床毒性的早期预防提供参考。     

山豆根药理毒理研究进展

山豆根为临床常用药,具有抗肿瘤、抗病毒、抑菌、镇痛抗炎、抗肝损伤、抗氧化及增强免疫等多种药理作用,但同时也会导致肝、神经、胃肠道及呼吸中枢等毒性反应。山豆根产生的药效及引起的毒性反应与提取工艺、使用剂量、给药时间有关。因此,探索合适的山豆根提取工艺、毒效剂量范围、毒性物质基础可以为山豆根减毒及临床安全用药提供保障。     

基于UPLC-Q-TOF-MS分析雷公藤配伍甘草治疗肾病综合征大鼠的尿液代谢组学

目的:考察雷公藤配伍甘草对肾病综合征大鼠尿液中内源性代谢产物的影响,通过尿液代谢组学技术探讨该药对的作用机制。方法:大鼠随机分为4组,分别为空白组、模型组、雷公藤单独给药组(TPW组)和雷公藤配伍甘草给药组(TPW-GLY组)。采用UPLC-Q-TOF-MS,结合主成分分析(PCA)和正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA),对尿液样品的代谢物图谱进行模式识别及生物标记物的筛选与鉴定。结果:空白组,模型组,TPW组及TPW-GLY组的代谢轮廓有明显差异,筛选并鉴定出空白组与模型组间具有显著性差异的生物标记物29个,其中受TPW-GLY组回调的生物标记物14个,受TPW组回调的生物标记物11个;TPW-GLY组和TPW组显著差异物7个,分别为N-乙酰谷氨酸,二羟基粪甾烷酸,烟尿酸,12-酮脱氧胆酸,甘油三酯(16∶0/16∶0/20∶4),泛醌Q2和1,3,7-三甲基尿酸。结论:雷公藤与甘草配伍给药后,可能通过改善肾病综合征大鼠体内的氨基酸代谢、胆汁酸代谢、脂肪及脂肪酸代谢、能量代谢及嘌呤代谢等过程,改善了疾病状态,进而起到减毒增效的作用。     

甘草治疗肾病研究进展

本文综述甘草治疗肾脏病的相关研究。甘草其活性成分存在多种药理作用。甘草是中医处方中应用最为广泛的1种药物,被冠以"众药之王"。甘草味甘,性平,归心、肺、脾、胃经,具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药的功效,常作佐使药入多种中药复方。已经证实甘草有诸多保护性和治疗性作用,如抗氧化、抗炎症、解毒、抗癌、抗组胺、抗菌等。而肾脏病的进展与氧化应激、炎症反应、毒素刺激、药物毒性等相关,因此甘草的这些作用又可用于肾脏病治疗。甘草功效呈多向性,对预防和治疗肾损害存在很大优势,在治疗肾脏病的处方中应给予重视。然而作为中药的甘草同样存在一定的不良反应和禁忌症,临床使用中应按照传统中医的思路和方法进行处方。     

基于文献分析的细辛在清肺排毒汤中合理应用

清肺排毒汤是国家卫生健康委员会、国家中医药管理局针对新型冠状病毒肺炎推荐临床使用的中药复方,临床疗效显著,由于受到"细辛不过钱"传统认识的影响,部分学者对清肺排毒汤中使用细辛6 g提出质疑。该文基于文献回顾,系统整理了古代经典方剂和现代临床中细辛的应用情况和使用剂量,梳理和分析了古今医家对细辛毒性的认识,探讨清肺排毒汤应用细辛的合理性。结果发现:①历代本草文献对细辛的毒性记载并不相同,"细辛不过钱""细辛有毒"认识的形成曲折而又复杂,具有一定的片面性;②现代临床应用细辛的剂量并未拘泥于"细辛不过钱"传统认识,多数临床医师根据临床实际情况,合理增加了使用剂量后获得疗效,未发现不良反应;③结合《中华人民共和国执业医师法》《处方管理办法》等政策法规,在特殊情况下,可以根据实际情况需要酌情增减药物的使用剂量。因此,以临床"急用、实用、效用"为导向,细辛在清肺排毒汤中的使用安全、有效、合理。     

远志常用配伍的实验研究进展

对于中药材的"增效减毒"研究一直是中医药学工作者的一项长期、艰巨的历史任务,然而多数人主要将目光集中在雷公藤、附子、川乌、草乌等毒性较强的中药上,对于一些常用的、毒副作用少的中药缺乏足够的认识。远志是临床常用益智药,是目前抗衰益智类实验研究的热点之一。但远志有明显的胃肠副作用,且毒性成分即具有抗衰益智作用的远志皂苷。通过归纳近年来远志常用配伍的实验研究进展,包括远志-石菖蒲、远志-厚朴、远志-白蜜、远志-酸枣仁、远志-人参、远志-茯苓(茯神)、远志-甘草、远志-拳参等配伍,研究者发现几乎没有将益智、减毒相结合的实验研究,从有效性和安全性考虑,基于配伍学角度探讨远志"减毒增效"的机制,从实验室获得有价值的证据,对于指导远志的临床用药、开发新药具有重要意义。