新型L-精氨酸衍生物的设计、合成及其生物活性研究

目的设计合成L-精氨酸衍生物类氨肽酶N(APN)抑制剂,并通过活性研究寻找先导化合物。方法以L-精氨酸为原料,经胍基保护、缩合、异羟肟酸化等步骤合成目标化合物,通过体外抑酶实验和抗肿瘤细胞增殖实验测定目标化合物的活性。结果合成了16个未见文献报道的L-精氨酸衍生物,结构经核磁共振氢谱及质谱确证。其中,化合物5e、5h、11e、11g、11h的体外抑酶活性较好,化合物5f抗肿瘤细胞活性最好,能抑制4种高表达APN的肿瘤细胞HL-60、A549、ES-2、PLC的增殖。结论目标化合物有较好的APN抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性,其中化合物5f可作为先导化合物展开进一步研究。     

1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成了1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法以苦参碱为起始原料,通过水解反应、N-烷基化反应、click反应等反应得到目标化合物。采用噻唑蓝(MTT)法考察所合成目标化合物对HeLa、MCF-7和HepG23种肿瘤细胞的体外抗增殖活性。结果合成了9个1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,其结构经~1H-NMR,~(13)C-NMR及HR-MS确定,抗肿瘤活性测试结果表明该类化合物具有一定的抗肿瘤活性,其中化合物5h对MCF-7肿瘤细胞表现出良好的活性,且活性优于母体化合物苦参碱。结论部分目标化合物具有较好的抗肿瘤活性,为该类抗肿瘤化合物的进一步优化提供思路。     

含有取代吲哚满二酮-1-乙基的加替沙星衍生物的合成与抗结核作用研究

目的寻找具有优秀活性的喹诺酮类抗结核药物。方法设计合成脂溶性更大的含有取代吲哚满二酮-1-乙基的加替沙星衍生物,测定其体外抗分枝杆菌活性。结果共合成了14个新化合物,其结构经1H-NMR、MS和HRMS确证。目标物普遍具有良好的抗分枝杆菌活性(MIC为1.56~6.25μg/mL),但均弱于其母药加替沙星。其中,化合物3h对草分枝杆菌CMCC93201和耻垢分枝杆菌CMCC93202的活性分别是利福平的4倍和2倍。结论脂溶性并非决定喹诺酮类化合物抗分枝杆菌活性的唯一因素。     

吡唑并[1，5-α]嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计合成新的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并评价其抗肿瘤活性。方法根据吡唑并[1,5-a]嘧啶类抗肿瘤药物的基本结构设计了一系列5-胺甲基-7-苯胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并以丙二腈和原甲酸三乙酯为起始原料,经5步反应得到目标产物。采用MTT法,以顺铂为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物的抗肿瘤活性进行评价。结果与结论合成了11个未见文献报道的化合物,结构经质谱和核磁共振氢谱确证。化合物6显示出很好的抗肿瘤活性。     

吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计合成新的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并评价其抗肿瘤活性.方法 根据吡唑并[1,5-a]嘧啶类抗肿瘤药物的基本结构设计了一系列5-胺甲基-7-苯胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并以丙二腈和原甲酸三乙酯为起始原料,经5步反应得到目标产物.采用MTT法,以顺铂为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物的抗肿瘤活性进行评价.结果与结论 合成了11个未见文献报道的化合物,结构经质谱和核磁共振氢谱确证.化合物6显示出很好的抗肿瘤活性.     

芒果苷的结构修饰

目的对芒果苷进行结构修饰,寻求新的抗糖尿病化合物。方法以芒果苷为原料,经烷基化得到一系列3,6,7-O-三取代芒果苷衍生物,并以芒果苷为对照进行体外抗糖尿病活性测试。结果共合成了11个目标化合物,结构均经核磁共振氢谱确证。结论化合物5和11显示出比芒果苷更强的抗糖尿病活性。     

4-苯甲酰胺基苯磺酰胺类化合物的合成及其抗炎活性

目的 设计并合成4-苯甲酰胺基苯磺酰胺类化合物，研究其抗炎活性和构效关系。方法 以取代苯甲酸为原料合成目标化合物，并以二甲苯致小鼠耳肿胀模型测试目标化合物的抗炎活性。结果 共合成7个化合物(其中6个化合物未见CA报道)，经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证其结构，部分化合物对二甲苯致耳肿胀具有较强的抑制作用，并初步总结了构效关系。结论 4-苯甲酰胺基苯磺酰胺类化合物具有较强的抗炎活性。     

含硫三环氟喹诺酮类化合物的合成及其抗菌活性研究

目的：寻找具有更好抗菌活性的含硫三环氟喹诺酮类化合物。方法：在芦氟沙星母核的10位引入不同基团，设计并合成8个含硫三环氟喹诺酮类化合物，并测定其体外抗菌活性。结果：合成了目标化合物，其结构经IR、^1HNMR、MS和元素分析确证；它们具有不同强度的抗菌活性，其中几个化合物的抗菌活性优于芦氟沙星。结论：初步的体外抗菌实验证实所合成目标化合物具明显的抗菌活性，甚至优于芦氟沙星。     

N-取代苯基-2-(4-取代苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯-1-酰胺的设计、合成及抗肿瘤活性

目的设计、合成N-取代苯基-2-(4-取代苯基)环丙烷-1-甲酸乙酯-1-酰胺类化合物,并进行抗肿瘤活性研究。方法采用微波反应,经缩合、环化、水解以及酰胺化等反应合成目标化合物。所合成化合物经1H NMR谱图和质谱进行确证,并对其进行体外抗肿瘤活性筛选。结果设计、合成了20个环丙烷酰胺类化合物。体外药理活性实验显示,所合成的目标化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中5b对A549细胞的IC50值为6.8μM,具有进一步研究的价值。结论对氯苯基取代化合物比对三氟甲基苯基取代化合物有更好的抗肿瘤活性;酰胺芳香环吸电子基团化合物活性优于供电子基团化合物。     

氟喹诺酮C3杂环取代衍生物的合成及抗肿瘤活性研究(Ⅰ):环丙沙星噻二唑希夫碱

为发现氟喹诺酮类抗肿瘤先导化合物,用氨基噻二唑杂环替代环丙沙星(1)C3羧基形成环丙氟喹诺酮氨基噻二唑(2)骨架,然后与芳香醛缩合得到相应的希夫碱目标化合物(3a～3j).新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征,并用MTT法评价了它们体外对SMMC-7721、HL60和L1210 3种癌细胞株的生长抑制活性.结果表明,所合成的11个新化合物均具有潜在的体外细胞毒活性,其中目标化合物3d和3f的IC50值达到微摩尔浓度数量级.这表明,氟喹诺酮类抗菌剂的3位羧基不是抗肿瘤活性所必需的,而被功能化修饰的杂环取代衍生物作为新结构抗肿瘤先导物具有进一步研究和开发的价值.     

马蹄金素衍生物的合成及其抗HBV活性研究

目的对马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS]进行结构修饰,以期寻找到抗乙肝病毒(HBV)活性更强、毒性更低的马蹄金素衍生物。方法以马蹄金素为先导化合物进行结构优化,合成一系列不同取代基团的马蹄金素衍生物并对其进行抗HBV活性测试。结果合成了马蹄金素衍生物共计9个,经体外活性筛选结果显示有4个衍生物具有抗HBV活性,4a(IC50:24.20μmol·L-1,SI:3.69)、5f(IC50:252.60μmol·L-1,SI:>3.96)、5g(IC50:0.82μmol·L-1,SI:52.57)、5h(IC50:1.44μmol·L-1,SI:59.97)。结论化合物5g和5h显示较强的抗HBV活性,选择指数较高,具有进一步研究开发的价值。     

蛋白激酶C抑制药enzastaurin对吉非替尼耐药的人非小细胞肺癌细胞株生长的影响

目的：观察新型靶向制剂enzastaurin单独或联合吉非替尼对耐药人非小细胞肺癌细胞株的影响,设计合理的治疗药物组合。方法：CCK8法检测细胞增殖,Chou-Talalay联用指数法判定联合用药效果,流式细胞仪检测细胞周期变化。结果：单药吉非替尼及enzastaurin作用NCI-H460耐药肺癌细胞72 h的半数抑制浓度（IC50）分别为6.99μmol·L-1（95%CI 3.55~13.79μmol·L-1）,7.25μmol·L-1（95%CI 4.77~1.02μmol·L-1）。两药联合应用对肺癌细胞的抑制作用增强（P 〈0.05）,同时给药组抑制效果更显著（P〈0.01）。同时给药组、序贯给药组（先用吉非替尼）和序贯给药组（先用enzastaurin）吉非替尼对H460细胞的IC50值分别为0.006μmol·L-1（95%CI 0.002~0.020μmol·L-1）,0.02μmol·L-1（95%CI 0.011~0.037μmol·L-1）,0.085μmol·L-1（95%CI 0.042~0.170μmol·L-1）。联合指数法显示在吉非替尼浓度0.05μmol·L-1以上时,同时给药组联合指数均〈1。细胞周期分布实验结果显示同时给药组可显著提高G0/G1期细胞比例（P〈0.05）,阻滞细胞于G1期。结论：蛋白激酶C抑制药enzastaurin与EGFR抑制药吉非替尼联用具有较好的协同作用,两药联合应用可能是出现吉非替尼耐药的非小细胞肺癌后续治疗的一个新选择。     

3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的合成及其生物活性研究

目的 设计合成一系列3,4-二氢4-芳基香豆素类化合物,并评价其抗氧化、抗肿瘤活性.方法 以取代苯甲醛为原料,经缩合及Ponndorf反应制得目标化合物.采用DPPH法测定目标化合物的抗氧化活性;采用MTT法以胃癌细胞BGC-823为测试细胞株对目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价.结果 与结论合成了10个新的3,4-二氢...     

4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物的合成及其抑制MVEC细胞增殖活性

目的设计合成4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物,并测定其体外抗增殖活性。方法以4-羟基-3-甲氧基苯甲腈为原料,经成醚、硝化、硝基还原制得中间体4-烷氧基-2-氨基-5-甲氧基苯甲腈,该中间体或邻氨基苯甲腈与不同取代的苯胺发生重氮化-偶合反应后再经环合、Dimroth重排反应得到目标化合物;采用MTT法,以瓦他拉尼(vatalanib)为阳性对照药,测试目标化合物对大鼠脑微血管内皮细胞(MVEC)的抗增殖活性。结果与结论合成了15个新化合物,其结构经IR、MS、1H-NMR谱确证;初步药理实验结果显示,2个目标化合物具有明显的抗MVEC增殖活性,其中,化合物7d的活性强于阳性对照,其GI50值为16.34μmol·L-1。     

6-取代亚甲肼基-2，4-双吗啉嘧啶及三嗪类衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

目的设计合成一系列6-取代亚甲肼基嘧啶及三嗪衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法以2,4,6-三氯嘧啶或三聚氯氰、苯胺、苯并咪唑、吡咯为起始原料,经多步反应合成目标化合物;采用MTT法,以BMCL-200908069—1为阳性对照药,以H460、A549和H226为测试细胞株,对目标化合物进行抗肿瘤活性评价。结果合成了20个未见文献报道的6-取代亚甲肼基-2,4-双吗啉嘧啶及三嗪类化合物,其结构经MS、1H-NMR谱确证。结论体外活性实验显示：该系列化合物具有较强的抗肿瘤活性,其中,化合物6a活性最佳,其对H460、A549和H226抑制作用的IC50值分别为3．4、0L75、0．86pxnol·L-1,其活性为阳性对照药的28～16．8倍。     

3,5,4＇-三甲基白藜芦醇对豚鼠心室肌细胞钠电流和钾电流的影响

目的研究3,5,4＇-三甲基白藜芦醇（trans-resveratrol derivative3,5,4＇-trimethoxystilbene,TMS）对豚鼠心室肌细胞钠电流（INa）和钾电流（IK1）的直接作用,探讨其心肌保护作用。方法用全细胞膜片钳技术记录TMS对单个心室肌细胞INa和IK1的作用。结果TMS（10μmol·L^-1）可快速抑制豚鼠心室肌细胞INa,用药后3min左右即开始起效,10min时抑制率为（36.8±5.6）%（P〈0.005）,洗脱后可完全恢复;1,3μmol·L^-1TMS未影响INa大小。TMS不改变INa的最大激活电压,也不影响IK1的大小。10μmol·L-1使半数最大失活电压（V1/2）由（-87.0±3.3）mV变化到（-96.7±3.5）mV（P〈0.001）,使失活曲线斜率（S）由（4.9±0.3）mV变化到（5.4±0.3）mV（P〈0.01）;使半数最大激活电压（V1/2）（-38.9±1.4）mV变化到（-47.3±1.3）mV（P〈0.001）,未改变激活S。结论TMS可直接作用于豚鼠心室肌细胞,快速抑制INa,且此作用快速、可逆。     

苯并噻嗪酮类GSK-3β非ATP竞争型抑制剂的设计、合成与生物活性评价

目的设计合成新型的苯并噻嗪酮类化合物,并研究其对GSK-3β酶的抑制活性和动力学作用模式,以期发现新型的GSK-3β非ATP竞争型抑制剂。方法采用分子杂交方法设计了一系列苯并噻嗪酮类化合物。以苯并噻嗪酮（1）为起始原料,经过一步取代反应,在N原子上引入不同取代基得到中间体2a～2d,然后在羰基a碳上引入酰基得到中间体3a-3d及目标化合物3e,再通过肼解反应得到相应的酰肼4a-4d,最后在缩合剂作用下酰肼与不同的有机酸缩合得到目标化合物5a～5u。目标化合物以化学发光法测试其GSK-3β体外酶抑制潘洼,并通过动力学实验确定了其酶抑制作用模式。结果与结论合成的22个目标化合物均为新化合物,其结构均经过核磁和质谱确证。其中6个化合物对GSK-3β表现出一定的抑制活性（IC5-〈30μmol·L-1）,活性最好的化合物5h与目前文献报道的GSK-3β非ATP竞争型抑制剂活性相当。酶动力学实验证实5h为非ATP竞争型和非底物竞争型抑制剂。本文还初步总结了该类化合物的构效关系。     

新型脂肪酰胺水解酶抑制剂的设计，合成和活性评价

目的 设计合成新型的脂肪酰胺水解酶（FAAH）抑制剂,并对其活性评价。 方法 通过已有FAAH酶抑制剂的结构和活性构建药效团模型,对部分ZINC数据库粗筛;通过与FAAH酶分子对接,对粗筛所获得的小分子化合物的活性进行打分评价并,确定拟合成目标化合物的母核结构（2-氧代苯并吡喃-7-酯）;采用酰化、缩合反应,合成系列目标化合物;通过体外酶抑制活性实验检测其活性。 结果 化合物（±）-2-（2-苯氧基乙酰基氨基）-丙酸-2-氧代苯并吡喃-7-酯（2b）的IC50值为95.24 μmol.L-1,（±）-1-（2-苯氧基-乙酰基）-吡咯烷-2-羧酸-2-氧代苯并吡喃-7-酯（2g）的IC50值为17.34μmol.L-1,具有较好的抑制FAAH酶活性的作用。 结论 本文活性化合物的结构与目前报道的脂肪酰胺水解酶抑制剂结构差异较大,有望成为新类型先导化合物。     

三七总皂苷主要成分对人肝微粒体CYP3A4酶的抑制作用研究

目的：研究三七总皂苷主要成分人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和三七皂苷R1对人肝微粒体CYP3A4酶的体外抑制作用.方法：采用人肝微粒体体外孵育法,在孵育体系中分别加入不同浓度的人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1和三七皂苷R1与探针底物睾酮共孵育,用LC-MS /MS 法测定代谢产物6β-羟基睾酮的生成量反映CYP3A4酶活性的影响.结果：人参皂苷Rg1在2～1 000 μmol·L-1的测试浓度范围内对CYP3A4未见剂量相关的抑制作用;人参皂苷Rb1在2～200 μmol·L-1的测试浓度范围内对CYP3A4未见剂量相关的抑制作用,在1 000 μmol·L-1的测试浓度下对CYP3A4具有轻微抑制作用;三七皂苷R1在2～1 000 μmol·L-1的测试浓度范围内对CYP3A4的IC50为126 μmol·L-1（＞100 μmol·L-1）.结论：三七总皂苷3个主要有效成分单体对CYP3A4酶的体外抑制作用不同,人参皂苷Rg1无抑制作用,人参皂苷Rb1高浓度下有轻微抑制作用,三七皂苷R1有弱抑制作用,三七总皂苷制剂与CYP3A4酶代谢相关的药物之间产生相互作用的可能性低.     

三氧化二砷与甲磺酸伊马替尼对慢性粒细胞白血病原代细胞增殖与凋亡的协同作用研究

目的：探讨三氧化二砷（Arsenic trioxide,ATO）对甲磺酸伊马替尼（STI571）在慢性粒细胞白血病（CML）原代细胞中对细胞增殖及凋亡的影响。方法：采用四甲基偶氮唑蓝（MTT）法观察STI571单独使用与联用ATO对慢性粒细胞白血病原代细胞增殖抑制的变化情况。流式细胞仪检测细胞凋亡。结果：无毒剂量的ATO（0.15μmol·L-1）联用STI571（IC500.324±0.011μmol·L-1）较单独使用STI571（0.580±0.007μmol·L-1）时对细胞抑制率显著增大,IC50下降1.79倍（P〈0.05）。细胞经ATO（0.15μmol·L-1）、STI571（0.5μmol·L-1）联合处理24h、48h时,细胞凋亡率增大为15.6%、50.7%,协同作用为增强（＋＋）。结论：ATO能增强STI571对CML原代细胞敏感性,能促进细胞凋亡与STI571具有增强的协同作用。