ALT正常的慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略

ALT是临床上用于反映肝组织损伤最敏感的生化指标之一。通常认为ALT水平正常的HBV感染者处于免疫耐受状态,肝组织病理无或仅有轻度的炎症,则无需抗病毒治疗。然而ALT水平正常的慢性HBV感染者并非始终处于免疫耐受状态,疾病可隐匿进展为慢性乙型肝炎(CHB),甚至肝硬化、肝细胞癌。因此,ALT水平正常的CHB抗病毒治疗一直是临床研究的热点。主要从ALT与CHB肝组织炎症的关系和ALT水平正常的CHB抗病毒治疗时机等方面进行了阐述。     

儿童HBV感染：ALT水平正常患儿的抗病毒治疗

慢性乙型肝炎（CHB）是全球范围内的重大公共卫生问题,目前我国约有200万儿童HBV感染者。儿童感染HBV后更容易慢性化,成年后发生肝硬化以及肝癌的风险高。传统观点认为儿童HBV感染多数处于免疫耐受期,无需考虑抗病毒治疗,仅对免疫活动期和代偿期或失代偿期肝硬化的儿童CHB启动抗病毒治疗。越来越多的儿童CHB临床研究结果显示,儿童CHB抗病毒治疗（特别是以干扰素为基础的方案）应答率高,低龄儿童是临床治愈的优势人群,但对于ALT水平正常,特别是处于免疫耐受期的HBV感染的患儿是否接受抗病毒治疗仍然存在争议。本文针对儿童HBV感染的特点及ALT水平正常患儿抗病毒治疗必要性,特别是关于治疗时机等方面进行综述。     

ALT正常、HBeAg阳性慢性HBV感染者如何选择合适的治疗时机?

正ALT正常、HBeA g阳性的慢性HBV感染者的抗病毒治疗仍存在争议。我国指南推荐意见,对于ALT正常的慢性HBV感染者,存在以下4种情况之一可以抗病毒治疗:(1)肝组织学检查提示显著炎症和/或纤维化(G≥2和/或S≥2);(2)有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史且年龄 30岁;(3)年龄 30岁者,无创诊断技术检查,存在明显肝脏炎症或纤维化;(4) HBV相关肝外表现(如HBV相关肾小球肾炎血管炎、结节性多动脉炎等)。无上述4种特殊情况、ALT正常的慢性HBV感染者(HBV DNA阳性、ALT正常)目前相关指南暂不建议治疗,原因是这部分患者可能疾病进展缓慢、抗病毒治疗效果欠佳。但是在临床工作中,定期体检ALT正常,首次就诊诊断为肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌(HCC)的病例并不少见。     

年龄>30岁、ALT水平正常HBV感染孕妇的抗病毒治疗时机

《慢性乙型肝炎防治指南（2022版）》扩大了慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗适应证。ALT水平正常的慢性HBV感染者,HBV DNA阳性,年龄>30岁,指南建议开始抗病毒治疗。但对于年龄>30岁的孕妇,是否立即启动抗病毒治疗尚无统一观点。有观点认为,ALT水平正常的孕妇多为免疫耐受期,抗病毒治疗效果不佳,且孕期用药可能影响母婴安全。因此,即使孕妇年龄>30岁,也不主张在孕早期开始抗病毒治疗;也有观点认为,孕期机体的免疫改变可能是HBV免疫清除的特殊时期,若年龄>30岁,即使ALT水平正常,也应该立即抗病毒治疗,孕妇可能获得更好的病毒学甚至血清学应答。本文将针对上述问题,从孕期抗病毒治疗目的、治疗时机和停药时机等方面展开论述。     

慢性HBV感染免疫耐受期患者应积极抗病毒治疗

正针对慢性HBV感染免疫耐受期(IT-CHB)患者是否积极抗病毒治疗已成为国际关注的热点和难点。近年来大量研究表明,HBV携带者直接发展到肝硬化、HCC而无ALT增高表现的病例明显攀升。因此即使是处于IT-CHB的患者,宜早期开始抗病毒治疗,特别对于HBV DNA高水平的妊娠期患者、年龄30岁慢性HBV感染者及一些特殊人群要高度重视,具体阐述如下,供大家讨论。     

HBV感染合并代谢综合征的诊治

随着肥胖在全球的流行,HBV感染合并代谢综合征(MS)的发病率逐年升高,成为慢性HBV感染者中的一类特殊人群,对其疾病特征、诊治策略的研究也是近年肝病领域的热点之一。MS不仅增加慢性乙型肝炎(CHB)患者肝纤维化和肝硬化的风险,还可降低抗病毒治疗的应答。因此对于HBV感染者,尤其是抗病毒治疗应答不佳的CHB患者,应考虑是否合并有MS及其组分;对HBV感染合并MS患者应积极进行肝硬化相关的筛查和监测,指导制订合适的治疗方案。     

关于降低慢性乙型肝炎病毒感染者抗病毒治疗丙氨酸转氨酶阈值的探讨

由于血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平可反映肝细胞损伤情况, 且与慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者的预后密切相关, 国内外慢性乙型肝炎(CHB)管理指南均将ALT水平作为患者是否应启动抗病毒治疗的重要指标。我国现行《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[1]建议, 慢性HBV感染者启动抗病毒治疗的ALT阈值为≥1×正常值上限(ULN, 排除其他原因), 但并未明确规定ALT ULN参考值。除缺乏统一标准外, 我国临床实践中启动抗病毒治疗的ALT阈值多为40～64 U/L不等, 远高于部分国际权威CHB指南推荐的ALT阈值, 不利于我国慢性HBV感染者的管理。     

71例血清ALT正常的慢性HBV感染者临床与肝脏病理特征

目的 了解血清ALT正常的慢性HBV感染者的临床及肝脏病理特征.方法 分析71例血清ALT正常,且HBeAg阳性的慢性HBV感染者的年龄、性别、血清HBV DNA水平、肝脏病理改变等.结果 本组病例中＜30岁者61例(85.92%),≥30岁者10例(14.08%).45.07%感染者母亲HBsAg阳性,所有感染者血清HBVDNA为高水平复制,＞107copies/ml者占78.87%.95.77%感染者肝脏有轻度炎症反应,43.66%有不同程度的纤维化,未发现肝硬化.结论 血清ALT正常、HBeAg阳性的慢性HBV感染者多处于免疫耐受期,肝组织病理损害轻微,但部分患者肝脏有一定程度纤维化,显示ALT虽然正常,肝损伤可能在隐匿中进展.因此,对ALT正常的HBV感染者及早进行肝脏病理检查,有利于判断病情和确定治疗方案.     

慢性乙型肝炎患者启动抗病毒治疗：无需兼备年龄和家族史

我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》 ［1］推荐：HBV DNA阳性、丙氨酸转氨酶（ALT）正常的慢性HBV感染患者,须兼备年龄>30岁且有乙型肝炎肝硬化或肝细胞癌（HCC）家族史才推荐抗病毒治疗。而最近庄辉院士发表的文章 ［2］就ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染患者治疗是否必须...     

ALT正常的慢性HBV感染者临床特征与肝组织学相关性研究

目的:探讨丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常的慢性HBV感染者临床特征与肝脏病理的相关性。方法:对ALT正常的105例慢性HBV感染者进行肝组织病理检查,并对血清HBV标志物(HBV-M)和HBV DNA等进行分析。结果:105例慢性HBV感染者中肝组织有病理改变者占93.3%(98/105),其中G2及G2以上者占17.1%(18/105),S2及S2以上占21.9%(23/105),且12.4%(13/105)的患者组织学表现为肝硬化。年龄与纤维化分期呈正相关(rs=0.21,P<0.05);0.5×ULN0.05),但肝纤维化分期有差异显著性意义(P<0.05)。肝组织纤维化程度还与年龄和HBV DNA复制水平有关,而与HBe Ag阳性与否无相关性。结论:部分ALT水平正常的慢性HBV感染者肝组织病变也处于活动期,其中年龄>41岁、0.5×ULN相似文献   

丙氨酸氨基转移酶持续正常的慢性乙型肝炎病毒感染者的肝脏组织学改变

目的探讨ALT水平持续正常的慢性HBV感染者的肝脏组织学的炎症分级和纤维化分期,并分析肝脏组织学改变的相关因素。方法选择2003年10月-2007年2月瑞金医院感染科住院经肝活组织检查的139例ALT水平持续正常的慢性HBV感染者。ALT水平持续正常定义为肝活组织检查前至少1年内连续随访3次以上,每次间隔2个月以上,血清ALT均在正常范围、且可检测到HBV的慢性HBV感染者(A组)与同期行肝活组织检查的135例未曾抗病毒治疗过的ALT异常的HBV感染者(B组)进行肝脏组织学特征比较。结果A组中66例(47.5%)患者肝组织正常,但仍有33例(23.7%)肝脏显著组织学改变,有13例(9.4%)患者已发展到肝硬化阶段。与(0～0.75)×正常值上限(ULN)ALT亚组相比,(0.76～1.00)×ULN ALT亚组存在更高比例的肝脏显著组织学改变(43.5%对比19.8%,x~2=5.930,P<0.05),与年龄<40岁者相比,年龄>40岁的A组患者发生肝脏显著组织学改变者的比例明显增高,无论病毒载量或e抗原状态都不能预测其肝脏显著组织学改变程度。结论无论病毒载量高低、e抗原状态如何,23.7%的持续ALT正常的慢性HBV感染者存在着显著肝脏组织学改变。对可检测到病毒载量的持续ALT正常的慢性HBV感染患者应考虑进行肝脏活检,特别是年龄>40岁且ALT在(0.76～1.00)×ULN者。     

转氨酶正常或低于正常值2倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者治疗问题

转氨酶正常或低于正常值2倍以下HBV感染者治疗问题已成为临床关注的热点。既往和更新版的国际、国内乙型肝炎相关指南对ALT正常或低于正常值2倍以下的HBV感染者,包括免疫耐受期、非活动性HBV携带者、非活动性HBsAg携带者因抗病毒治疗效果极差,故不予推荐抗病毒治疗。肝硬化患者,只要能检出HBVDNA,不论ALT或AST是否升高,应给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗。笔者认为临床工作中对持续HBV DNA阳性,即使转氨酶正常或低于正常值2倍以下的HBV感染者,只要临床上有肝纤维化的证据,如影像学检查(B超、CT、MRI)提示脾脏肿大、血小板降低,其原因只能用HBV感染解释的,尤其对年龄在40岁以上或接近40岁年龄段的HBV感染者均应积极抗病毒治疗。慢性HBV携带者无需免疫治疗。本文还对慢性HBV携带者提出了若干建议,目的是普及乙型肝炎知识,提高认知程度,加强依从性教育。     

丙氨酸氨基转移酶正常的慢性乙型肝炎病毒感染者的处理建议

丙氨酸氨基转移酶（ALT）是确定慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者是否需要治疗的重要指标。但最近的数据显示一些ALT水平正常的慢性HBV感染者中大多存在不同程度的肝脏组织学改变，甚至已发展至肝硬化和肝癌。本文结合HBV感染的自然史、国内外研究的最新进展及目前的慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗现状就ALT正常的慢性HBV感染者提出合理的处理建议。     

年龄不应作为ALT正常的慢性HBV感染患者抗病毒治疗的束缚

随着研究的不断深入, 慢性乙型肝炎(chronc hepatitis B, CHB)患者的治疗策略也在不断发生改变。从最初的严格限定丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、年龄和病毒学的水平, 到后来更多的个体化关注患者肝脏炎症和纤维化情况, 目的都是为了减少漏诊和误诊, 让需要治疗有疾病进展风险的乙型肝炎患者都及时地接受抗病毒治疗。我国2019版指南[1]中对于ALT持续正常CHB患者的治疗条件为:有肝硬化/肝癌家族史且年龄>30岁;无肝硬化/肝癌家族史但年龄>30岁, 建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查, 存在明显肝脏炎症或纤维化。对于年龄<30岁的CHB患者的诊疗建议并不明确。但在临床诊疗的过程中经常看到许多指南推荐范围之外的年龄<30岁的患者肝组织存在明显的炎症或者纤维化, 这便导致一部分患者治疗的延误。原因是我们无法简单通过现有的临床指标、无创诊断模型等方法精准地鉴别患者是否处于乙型肝炎活动状态。     

丙氨酸氨基转移酶正常的慢性乙型肝炎病毒感染治疗策略

由于机体免疫系统与病毒间存在不同的状态,慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染人群可呈现出不同的临床结局,其中较为特殊的是机体对HBV表现为免疫耐受,临床上常表现为HBV DNA高水平复制、血清乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性和丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常,肝组织无或仅有轻微炎症。然而ALT正常的慢性HBV感染者并非始终处于免疫耐受状态,疾病可隐匿进展,甚至发展为肝硬化。对于这些ALT正常的慢性HBV感染人群是否需进行抗病毒治疗一直是临床研究的热点。本文从机体免疫与HBV感染的结局、如何及时发现和治疗非免疫耐受期ALT正常的慢性HBV感染者等方面进行阐述。     

干扰素α治疗儿童慢性乙型肝炎HBsAg阴转7例临床分析

对于慢性HBV感染者,病毒的高水平复制是导致疾病进展的主要因素.在6岁以前受感染的人群中,约25%成年时将发展成肝硬化和肝细胞癌[1],抗病毒治疗是关键.在我国,多数慢性乙型肝炎(CHB)患者为母婴传播所致,故对儿童CHB的治疗宜尽早实施.IFN-α是公认的有可靠疗效的抗病毒药物,也是儿童CHB抗病毒治疗的主要手段.     

ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎病毒感染患者治疗是否必须同时兼备年龄和家族史？

我国2019年版指南 [1]在推荐意见8中写道：血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）阳性、丙氨酸转移酶（ALT）正常、有乙型肝炎（乙肝）肝硬化或肝细胞癌（HCC）家族史且年龄> 30岁者,建议抗病毒治疗。意即ALT正常乙肝e抗原（HBeAg）阳性或阴性慢性HBV感染患者,须同时兼备年龄和家族史才推荐...     

本期导读

对慢性乙型肝炎(CHB)患者及时有效的抗病毒治疗, 可以阻止或延缓疾病进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌, 延长患者的生存期和提高患者的生活质量。本期执行主编窦晓光教授为本刊组织了CHB抗病毒治疗从不断扩大治疗到全面治疗的重点号, 提升大家对乙型肝炎扩大治疗适应证的必要性、可能面对的挑战等问题的认识。窦晓光教授等分析了从扩大治疗到全面治疗(只要病毒阳性就治疗)的必要性、可行性(盛秋菊等, 第225～227页)。精准免疫学分期有助于对乙型肝炎病毒(HBV)感染者制定个体化的治疗与管理方案, 符合抗病毒诊疗指征者尽早启动抗病毒治疗, 以最大限度地实现病毒学和血清学应答, 提高临床治愈率, 改善长期预后。南月敏教授等结合国内外指南关于HBV感染的自然史分期、不符合自然史分期慢性HBV感染的研究进展, 给出了精准免疫分期指导下特殊人群的抗病毒治疗及监测建议(赵素贤等, 第228～232页)。随着肝病学家对"免疫耐受期"患者群体的关注以及循证医学证据的不断积累, HBeAg阳性且高病毒载量丙氨酸转氨酶(ALT)正常慢性HBV感染患者应尽早抗病毒治疗。谢青教授等分析了该阶段患者接受抗HBV治疗的利弊,...     

慢性乙型肝炎抗病毒治疗相关新型标志物及其临床应用

<正>慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是我国病毒性肝炎、肝硬化和肝癌的最主要致病因素,我国现有慢性HBV感染者约7 800万人,慢性乙型肝炎(CHB)患者约2 400万人~([1])。随着疾病进展,约20%～40%CHB患者将发展为肝硬化、肝硬化失代偿等终末期肝病及肝癌~([2])。我国的肝癌患者占全世界新发肝癌病例的50%以上,且80%以上的病例与慢性HBV感染有关。因此对CHB患者开展及时、规范的抗病毒治疗以阻断疾病进展,减少终末期肝病的发生至关重要。     

慢性乙型肝炎患者启动抗病毒治疗：无需兼备年龄和家族史

我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[1]推荐:HBV DNA阳性、丙氨酸转氨酶(ALT)正常的慢性HBV感染患者, 须兼备年龄>30岁且有乙型肝炎肝硬化或肝细胞癌(HCC)家族史才推荐抗病毒治疗。而最近庄辉院士发表的文章[2]就ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染患者治疗是否必须同时兼备年龄和家族史首次进行了探讨, 明确提出毋须年龄和家族史同时兼备方可治疗。结合国内外相关研究成果和主要指南或共识声明中的慢性乙型肝炎初始治疗标准(表1), 该问题的建议如下。