铁死亡在骨关节炎发生机制和治疗中的研究进展

骨关节炎是以软骨退行性变为主要特征的常见疾病,其发病机制复杂,严重影响中老年人的生活质量。铁死亡作为近年来发现的一种新形式的调节性细胞死亡方式,其发生机制涉及氨基酸、铁、脂质过氧化的密切合作,以及多种通路,如传统GPX4依赖性通路、FSP1-CoQ10-NAD(P)H通路、DHODH-CoQ10H2通路、GCH1-BH4通路、角鲨烯介导通路均可抑制铁死亡的发生。近年来大量研究证明,骨关节炎中存在铁死亡。该文拟从铁死亡在骨关节炎中的发生机制以及相关治疗通路进行综述,以期为骨关节炎的治疗提供新思路。     

铁死亡在肝癌中的研究进展

肝癌是世界上发病率和死亡率均位前列的恶性肿瘤之一, 其发生发展机制复杂多样。铁死亡是一种铁离子依赖性的细胞程序性死亡方式, 以细胞内脂质过氧化物积累和氧化还原平衡紊乱为特征。越来越多的研究发现铁死亡在肝癌中发挥着重要的作用, 促进铁死亡可抑制肝癌发展。本文回顾近年来肝癌铁死亡的相关研究, 归纳铁死亡在肝癌中的作用机制。     

铁死亡与椎间盘退变关系的研究进展

腰痛是一种普遍存在的健康问题,全球大约有6.37亿人受其影响。高发病率使其成为一个重要的健康问题,它不仅影响患者的生活质量,还将导致高昂的医疗费用和社会经济负担。椎间盘退变（intervertebral disc degeneration,IVDD）是引发腰痛的主要原因之一,通常发生椎间盘结构和功能的逐渐恶化。目前临床上关于IVDD的治疗手段主要分为手术治疗与非手术治疗,非手术治疗包括：药物治疗、物理治疗以及康复治疗等。IVDD的治疗手段存在易复发、费用大等问题,多数以缓解症状为目的,而关于针对IVDD发病机制的治疗却很少涉及,无法从根本上逆转IVDD的发生。因此临床上亟待破解IVDD发生的关键机制,以寻求逆转IVDD的关键治疗靶点。IVDD的病理变化已有诸多研究做出解释,包括：细胞外基质的降解（蛋白聚糖和Ⅱ型胶原的合成减少,而Ⅰ型胶原和基质金属蛋白酶的表达增加）、炎性因子诱导以及炎性细胞的浸润、氧化应激、细胞凋亡以及调节性细胞死亡（RCD）等。RCD包括细胞自噬、坏死、坏死样凋亡、焦亡等,与细胞凋亡相比较,RCD通常是因外部刺激或者细胞内紊乱发生,常有明显的细胞形态与结构的改变。铁死亡也属于调节性细胞死亡的一种,但其具有独特的生理学过程和病理生理特征。大量的铁蓄积以及脂质过氧化是铁死亡的特征生化表现,形态学上,铁死亡主要表现为线粒体皱缩、线粒体双层膜密度增加以及线粒体嵴的减少,而细胞膜完整、细胞核大小正常、无染色质浓缩等表现。铁死亡最初是由Dolma在2003年用新型化合物erastin作用于癌细胞时发现的一种新的细胞死亡方式,该细胞没有细胞核皱缩、染色质聚集等表现。一直到2012年由Dixon依据其特点命名为铁死亡。铁死亡发生的分子机制主要有两方面：（1）细胞内谷胱甘肽耗竭导致谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性降低,细胞内脂质过氧化物的聚积;（2）铁相关的芬顿反应产生的大量的氧自由基（ROS）。随着铁死亡这个新名词的兴起,大量的研究发现铁死亡与多种疾病相关。研究发现铁死亡与胰腺癌、肝细胞癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌等癌症均密切相关。并且铁死亡与多种退行性疾病相关,包括：阿尔兹海默症、亨廷顿病、骨关节炎等。近年来,越来越多的研究关注到IVDD与铁死亡的联系,关于其在椎间盘不同细胞中相关的分子机制的研究得到了长足的发展。     

铁死亡与急性肝损伤研究进展

目的 总结铁死亡在急性肝损伤中的作用机制及研究进展。方法 检索近几年来国内外关于铁死亡与急性肝损伤相关研究的文献并进行综述。结果 铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡形式。谷胱甘肽过氧化物酶4对脂质过氧化修复活性的丧失,氧化还原活性铁的存在和含多不饱和脂肪酸的磷脂氧化被认为是铁死亡的主要特征。目前铁死亡基因调控研究涉及常见肝脏疾病,包括药物诱导性肝损伤、肝细胞癌、肝纤维化、肝缺血再灌注损伤、肝功能衰竭、非酒精性脂肪肝等。基于铁死亡与急性肝损伤的研究结果之间存在高度相关性,未来利用靶向铁死亡的药物治疗,可为急性肝损伤患者提供个体化治疗方案。结论 铁死亡调控许多细胞生物过程以及其他下游效应,其异常表达从各个方面影响肝损伤的发生与发展。深入探究铁死亡基因调控在急性肝损伤中的作用,对寻找治疗急性肝功能损伤的新靶点具有重要意义。     

H型血管铁死亡对骨质疏松性骨关节炎的影响及调节机制研究

随着全社会人口老龄化的加剧,绝经后女性罹患骨质疏松性骨关节炎的风险亦呈现高发趋势,严重危害中老年人的健康。研究证实血管形成及功能异常是加剧骨质疏松、骨关节炎病理退变的重要事件。H型血管(内皮细胞)在骨与软骨损伤修复中兼具成骨和成血管偶联功能,其形态与功能异常将影响骨质疏松、骨关节炎的损伤修复。铁死亡作为近年来发现的一种新型细胞死亡模式,其主要由铁依赖性脂质过氧化和活性氧诱导损伤引起细胞膜断裂,线粒体变小等改变。而H型血管铁死亡对骨质疏松性骨关节炎病程的影响途径及调节机制尚需进一步探讨,旨在为今后以H型血管铁死亡为切入点进而防治骨质疏松性骨关节炎开辟新方向。     

NADPH酶及活性氧与男性勃起功能障碍

男性性功能是一个复杂的生理过程,由一系列条件反射和非条件反射活动来完成.阐明勃起的调节机制可以为治疗提供理论依据,一氧化氮(NO)被认为在勃起生理中起非常重要的作用,研究显示增加其他活性氧可以减少NO产牛和生物利用度,导致内皮功能受损和勃起功能障碍(ED)[1].大量证据表明:活性氧(ROS)在正常生理功能和不同疾病发病机制中起重要作用.ROS通过非酶途径和酶途径产生,例如NADPH酶、黄嘌呤氧化酶、非配对内皮NO合成酶、细胞色素P450和线粒体呼吸链.在正常状态F,通过胞内抗氧化酶,包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶和谷胱甘肽还原酶,细胞内抗氧化系统和ROS产生处于动态平衡,细胞通过上调抗氧化酶活性对抗增加的ROS的副作用[2].     

铁死亡机制在胰腺癌中的研究现状及未来展望

目的 了解铁死亡的分子机制及它在胰腺癌中的研究进展及未来展望。方法 查阅铁死亡分子机制及它与胰腺癌发生及发展相关的基础和临床应用研究方面的文献并进行综述。结果 铁死亡是一种依赖铁聚集的非凋亡型细胞死亡形式，其分子生物学特点包括铁离子过载、活性氧堆积、脂质过氧化等。铁死亡与细胞代谢密切相关，胰腺癌在发生、发展过程中也存在因代谢异常引起的铁死亡失衡，进而引发胰腺癌细胞异常增殖而导致其进展。通过对铁死亡的关键分子信号通路进行调控，有望为胰腺癌治疗寻找新的药物治疗靶点及治疗途径，目前已有铁死亡的相关研究结果展现出了未来在胰腺癌治疗领域进行转化研究的潜力。结论 铁死亡机制在胰腺癌研究中具有重要的价值。目前对于铁死亡的研究仍有许多未知的领域，对于其中的分子机制仍知之甚少。未来随着对于铁死亡研究的不断深入，有望为胰腺癌治疗提供新思路并发掘新的药物研发靶点。     

铁死亡与椎间盘退变关系的研究进展

细胞死亡贯穿人体生长发育、动态平衡和疾病发生发展的各个阶段,它同自然界生命体的生长凋亡一样,是正常的生命现象。最初,生物学家把细胞的死亡按生理和病理的不同分为两种死亡方式即主动有序的程序性死亡（如细胞凋亡）和受到强烈理化或生物因素作用引起的细胞无序性死亡（如细胞坏死）。随着科学技术的不断进步,近年来又发现了3种新的可受调控的程序性细胞死亡方式：细胞自噬、细胞焦亡与铁死亡。铁死亡在2012年首先被提出,其机制是富集在细胞膜上的不饱和脂肪酸在二价铁和/或加氧酶的作用下被催化,发生脂质过氧化,从而诱导细胞死亡。在随后的研究中发现,铁死亡与多种骨科疾病的发生发展密切相关,如骨质疏松、骨关节炎及骨肿瘤等。椎间盘退变（intervertebral disc degeneration,IDD）作为骨科退行性疾病之一,是导致腰痛的主要原因,全球约60%~80%的人口患有这种疾病,给人类社会造成巨大的健康和经济负担。IDD是一个复杂的过程,涉及压力、炎症、免疫、基因等多方面的因素。然而这些因素所形成的微环境是如何影响椎间盘发生退变并产生椎间盘源性疼痛的机理目前仍有待阐明。人体临床试验和动物模型研究表明,髓核细胞（nucleus pulposus cells,NPC）的死亡和细胞外基质的降解是IDD的主要病因。研究发现,铁死亡与椎间盘NPC死亡密切相关,并可对细胞外基质产生影响,而抑制铁死亡则能明显缓解IDD进展。本综述从铁死亡发病机制、IDD与铁死亡角度和药理学进展几个方面,阐述铁死亡在IDD中的最新研究进展。     

铁死亡在压力诱导的椎间盘退变中的作用及机制研究

【摘要】目的 探究铁死亡是否参与异常应力诱导的椎间盘退变及其分子作用机制。方法 将髓核细胞分为对照组、加压组和加压+铁死亡抑制剂（Fer-1）组，采用CCK-8法检测细胞的增殖活力，透射电镜观察细胞内部超微结构，脂质过氧化（MDA）试剂盒检测髓核细胞脂质氧化水平。运用免疫荧光染色和Western blot 检测髓核细胞中谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）蛋白表达水平；运用TargetScan 8.0预测与GPX4靶向结合的miRNA及位点；运用RT-PCR检测髓核细胞中miR-1224的表达水平。结果 异常应力作用导致髓核细胞增殖活力下降，脂质氧化水平升高，线粒体萎缩且膜密度增高，而Fer-1可有效逆转压力对髓核细胞的上述作用。与对照组相比，加压髓核细胞中GPX4蛋白表达降低，miR-1224水平升高（P < 0.05），且生物信息学预测结果显示miR-1224靶向结合于GPX4。抑制髓核细胞中miR-1224可显著升高GPX4蛋白表达并有效逆转压力诱导的髓核细胞退变表型和脂质氧化水平升高，过表达髓核细胞中miR-1224则起到相反作用。结论 异常应力导致髓核细胞中miR-1224水平增高，通过靶向结合抑制了GPX4蛋白的表达，从而促进髓核细胞铁死亡的发生并导致椎间盘退变。     

铁死亡在器官缺血再灌注损伤中的作用机制研究进展

缺血再灌注损伤（IRI）是导致器官功能障碍和移植失败的重要因素之一,其机制复杂,迄今未完全阐明,且缺乏有效治疗手段。IRI过程中,多种细胞死亡方式被激活,如凋亡、焦亡、自噬、程序性坏死等。铁死亡作为一种新型程序性细胞死亡方式,以铁依赖性的活性氧（ROS）自由基和脂质过氧化物堆积为主要特征,已被证实在IRI中发挥重要作用,通过调节铁、糖、氨基酸和脂质代谢及信号通路,加剧器官IRI。阻止铁死亡过程在多个器官中被证实能有效降低IRI的破坏,但与其他程序性细胞死亡方式相比,铁死亡在IRI中的作用机制研究仍较少。IRI与ROS产生密切相关,ROS通过诱发脂质过氧化反应,损害细胞膜结构,与铁死亡存在紧密联系。本文结合细胞铁死亡过程中的铁代谢、脂质过氧化、抗氧化系统及其他多种调节因子的调控途径,探讨铁死亡在器官IRI中扮演的多重角色,以期为IRI相关实验及临床治疗提供参考。     

TLR4信号转导通路与骨关节炎

Toll样受体(TLR)家族重要成员TLR4,在基质金属蛋白酶、促炎症因子等导致的骨关节炎软骨退变病理进程中起重要的介导作用,对软骨细胞凋亡、细胞外基质代谢失衡具有关键作用.深入研究TLR4信号转导通路与骨关节炎的关系,有助于为骨关节炎防治研究开辟新途径.该文就TLR4信号通路与骨关节炎发病机制相关性研究进展作一综述.     

Sorafenib通过诱导铁死亡抑制DU145前列腺癌细胞增殖的分子机制

目的研究Sorafenib通过诱导铁死亡来抑制DU145前列腺癌细胞增殖的机制。方法分别用Sorafenib、铁死亡诱导剂RSL3和FIN56以及上述药物联合铁死亡抑制剂ferrostatin-1(Fer-1)处理前列腺癌细胞(DU145、PC3),采用MTT法检测细胞活力、流式细胞术检测细胞内脂质过氧化物含量的改变、Western blotting方法检测铁死亡标志蛋白SLC7A11和GPX4的表达水平。结果 Fer-1可以逆转Sorafenib对DU145前列腺癌细胞的增殖抑制作用,并且能够逆转Sorafenib处理导致的细胞内过氧化物含量增加;Sorafenib处理DU145和PC3细胞,细胞SLC7A11蛋白水平下调,但GPX4蛋白表达不变。结论 Sorafenib可作为铁死亡诱导剂抑制DU145细胞增殖,其机制可能是通过下调SLC7A11表达诱导细胞发生铁死亡。     

T17细胞与移植免疫

近来研究发现,机体存在一种新型的不同于1型和2型的CD4+效应T细胞--辅助性17细胞(T help 17,Th17),该细胞是由天然T细胞前体分化而来,具有独立的分化和发育调节机制,并特异性地产生白介素17(interleukin 17,IL-17)效应因子,在移植免疫中发挥重要调节作用.     

DNT细胞在免疫治疗中的研究进展

调节性T细胞在调节免疫反应中有着非常重要的作用,近来新发现一类特殊的调节性T细胞,它们的细胞表型为TCRαβ+ CD3+ CD4-CD8-NKl.1-,即DNT细胞.DNT细胞能够抑制CD4+、CD8+、B、NK和树突状细胞,从而在多种疾病免疫调节如自身免疫性疾病、感染、炎性疾病、移植免疫和肿瘤免疫等发挥着重要的作用,近年来DNT细胞已成为免疫治疗研究新的热点.本文主要就DNT细胞的可能来源及发挥调节作用的机制作进一步的阐述.     

线粒体自噬机制及其对骨关节炎的影响

线粒体自噬是真核细胞中线粒体质量控制的主要机制,其受损时无法为细胞提供能量且易产生有害物质堆积于胞质内,最终导致细胞死亡。骨关节炎(osteoarthritis, OA)是最常见的慢性关节退行性疾病,大量研究表明线粒体自噬与骨关节炎的发病机制密切相关,线粒体自噬缺陷可导致软骨细胞死亡,细胞外基质稳态失调,软骨退变。本文将围绕线粒体自噬的作用机制对其骨关节炎的影响作一综述。     

中药干预骨关节炎软骨细胞自噬的研究进展

骨关节炎发生的关键环节是关节软骨细胞受损,自噬作为维持细胞内稳态及细胞新陈代谢的重要机制,对正常软骨细胞的功能极其重要。近年来研究发现,中药及中药制剂可通过调控骨关节炎软骨细胞自噬基因的表达,促进骨关节炎软骨细胞自噬,进而抑制关节软骨受损,发挥治疗骨关节炎的作用。查阅近5年相关研究文献,就中药干预骨关节炎软骨细胞自噬的研究进展进行综述,为后期骨关节炎的治疗及研究提供新的思路和方向。     

lncRNAs靶向miR-34a在骨关节炎软骨破坏中的研究进展

骨关节炎病程中软骨细胞凋亡及细胞外基质降解引起关节软骨稳态失衡而形成的关节软骨破坏,是造成骨关节炎患者功能丧失甚至残疾的主要原因,但关节软骨破坏的具体分子机制尚未阐明。随着高通量测序技术的普及与完善,有研究者发现miR-34a在骨关节炎软骨破坏病程中发挥重要作用,其能够通过调控SIRT1/P53信号通路、PI3K/AKT信号通路、JNK信号通路等加快骨关节炎软骨破坏进程。近年来,lncRNAs与miR-34a相互作用的分子机制成为骨关节炎研究领域的热点之一,但在骨关节炎患者的基因表达谱中存在多种lncRNAs表达,不同lncRNAs与miR-34a在骨关节炎中的相互关系有待深入研究。探讨lncRNAs靶向miR-34a调控骨关节炎软骨破坏的相关分子机制,为进一步探索lncRNAs和miR-34a在骨关节炎治疗及诊断中的意义提供理论依据。     

自噬对铁死亡的调控作用及其在肾损伤中的研究进展

自噬是一种通过降解受损的蛋白质、细胞器和胞内病原体等来维持体内平衡的保守生物过程, 它既可以促进细胞生存, 也可以加速细胞死亡。铁死亡是2012年发现的以脂质过氧化和细胞膜损伤为特征的新型调节性细胞死亡方式。在过去的几年里, 越来越多的研究表明自噬和铁死亡之间存在复杂的相互作用。肾疾病发展过程中会受多种细胞死亡途径的调节, 自噬和铁死亡在其中发挥重要作用。然而, 自噬和铁死亡在肾损伤中的潜在联系尚未被认识。本文就自噬对铁死亡的调控作用及其在肾损伤中的可能联系进行阐述, 为急慢性肾损伤的研究提供新的理论支持。     

铁死亡在前列腺癌应用前景中的研究进展

铁死亡是一种在生化和形态上区别于细胞凋亡、坏死等过程, 由脂质过氧化引起的铁依赖性细胞死亡机制。研究发现, 铁死亡可参与不同肿瘤发生、发展的病理生理过程, 是潜在的治疗靶点。越来越多的研究表明铁死亡与肿瘤耐药密切相关。前列腺癌是目前男性最常见的恶性肿瘤之一, 雄激素剥夺疗法(ADT)与化疗是其重要的治疗手段, 但在前列腺癌临床治疗过程中去势抵抗与化疗耐药是无法回避的问题。近期有研究提示铁死亡可能与去势抵抗和紫杉醇类耐药有关, 故本文阐述了铁死亡在前列腺癌中的研究进展以及与ADT和紫杉醇类药物作用的联系。     

铁死亡在肾结石形成中的研究进展

肾结石的发生是炎症、脂质代谢紊乱、氧化应激、细胞自噬等一系列病理反应导致的结果。越来越多的研究结果显示铁死亡在肾结石的发病中发挥着至关重要的作用,抑制铁死亡可有效抑制肾结石的产生。草酸钙诱导的自噬和铁死亡降低了细胞抗氧化的能力,导致脂质过氧化增强和肾小管上皮细胞损伤,最终引起肾脏晶体的形成和肾结石的发生。