TFEB介导的溶酶体生物合成和自噬作用促进慢性乙醇诱导的小鼠肝脏损伤和脂肪变性

正【据《Gastroenterology》2018年9月报道】题:TFEB介导的溶酶体生物合成和自噬作用促进慢性乙醇诱导的小鼠肝脏损伤和脂肪变性(作者Chao X等)溶酶体功能缺陷和自噬在酒精性肝病的发病机制中发挥着重要作用。转录因子EB(TFEB)主导调节溶酶体生物合成,美国堪萨斯医学中心丁文兴教授团队通过探讨酒精消耗对TFEB功能的影响,进一步阐明溶酶体     

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白介导的自噬在心血管疾病中作用的研究进展

自噬是生物进化过程中高度保守、依赖溶酶体的胞内降解途径。在心血管系统中,基础水平的自噬是维持心脏结构和功能稳态的一种机制;在应激状态下,自噬适度激活可保护心肌细胞免受应激损伤,而过度激活则会加重心肌损伤,从而参与多种心血管疾病的病理生理过程。生物体内存在多种自噬调控机制,其中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白是自噬的关键负调控因子,研究其介导的自噬在心血管疾病中的作用机制,有助于探索临床预防和治疗心血管疾病的新靶点。     

TFEB的翻译后修饰对自噬的调节作用

转录因子EB(TFEB)是小眼畸形相关转录因子家族成员,通过调节自噬-溶酶体相关基因的表达在脂质代谢等多种生物过程中发挥重要作用。TFEB的活性与细胞定位可通过蛋白质的翻译后修饰进行调节。本文就TFEB翻译后修饰对自噬的调节作用进行综述,旨在加深对动脉粥样硬化等自噬异常所致疾病发病机制的理解,为相应疾病的防治提供新的思路和干预靶点。     

活性维生素D3改善高糖环境下肾小管上皮细胞自噬溶酶体通路的研究

目的探讨活性维生素D3对高糖环境下肾小管上皮细胞自噬溶酶体通路的影响和机制。方法将人近端小管上皮细胞(HK-2)细胞分为正常对照(Con)组、甘露醇组(Man)、高糖组(HG)、高糖+活性维生素D3组(HG+VD)。Western blot法检测自噬小体(LC3II)、自噬底物(P62)、溶酶体相关膜蛋白1(LAMP1)和组织蛋白酶B(CTSB)、维生素D受体(VDR)及转录因子EB(TFEB)蛋白表达。结果与Con组比较,HG组LC3II、LAMP1、CTSB、VDR、TFEB蛋白表达降低,P62蛋白表达升高(P0.05)。与HG组比较,HG+VD组LC3II、LAMP1、CTSB、VDR、TFEB蛋白表达升高,P62表达降低(P0.05)。结论活性维生素D3可改善高糖环境下肾小管上皮细胞自噬溶酶体通路,其机制可能与调控TFEB相关。     

苯并(a)芘通过降低突触融合蛋白17和溶酶体关联膜蛋白2表达阻抑人脐静脉内皮细胞自噬流

目的 研究苯并(a)芘(BaP)影响人脐静脉内皮细胞(HUVEC)自噬的机制。方法 HUVEC经BaP(2.5、5、10 μmol/L)处理24 h后,分别采用间接免疫荧光法、Western blot、吖啶橙染色和单丹磺酰尸胺染色等技术方法,检测自噬体及其内容物降解、目标蛋白微管相关蛋白1轻链3(LC3)、选择性自噬接头蛋白p62、Beclin-1、自噬相关蛋白5(Atg5)、Atg7、Atg12、组织蛋白酶B(CTSB)、组织蛋白酶D(CTSD)、突触融合蛋白17(STX17)、溶酶体关联膜蛋白2(LAMP2)表达、溶酶体数量与功能,及相关上游关键调控蛋白丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Akt)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)、转录因子EB(TFEB)磷酸化水平。结果 BaP暴露组HUVEC内,检测结果显示:(1)LC3 puncta水平、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比率增加,自噬起始关键蛋白(Beclin-1、Atg5、Atg7、Atg12)表达升高,Akt蛋白磷酸化则明显降低;(2)p62 puncta和p62蛋白水平明显升高;(3)溶酶体数量增加,并伴随着溶酶体特征性水解酶(CTSB、CTSD)表达升高,相应地ERK、TFEB磷酸化水平增加;(4)调控自噬体与溶酶体融合的关键蛋白STX17与LAMP2降低。结论 BaP通过降低STX17与LAMP2表达水平,阻抑了HUVEC正常的自噬流。     

运动对细胞自噬的调控及心血管疾病的影响

自噬是细胞维持自身稳态的重要机制之一,通过溶酶体降解异常蛋白聚积物、清除损伤和老化的细胞器,对保持细胞正常活力与功能具有重要意义。运动是调控细胞自噬的刺激因素之一,单次运动短暂上调细胞自噬活性,促进细胞自我更新;长期运动不仅能提高基础自噬水平,并且对异常的细胞自噬具有调控作用,在心血管疾病防治中发挥有益作用。现主要介绍不同持续时间及不同强度的运动对细胞自噬的诱导作用,以及运动通过调控细胞自噬对心血管疾病的影响。     

衰老心肌自噬减退的新机制-转录因子EB的关键作用

目的 探讨转录因子EB（TFEB）在衰老心肌自噬减退中的作用。方法 采用老年（22月龄）雄性C57BL/6小鼠为实验对象,以成年（4月龄）雄性C57BL/6小鼠为对照,分析心肌自噬水平、心肌TFEB表达水平。结果 与成年心肌相比,衰老心肌自噬水平显著降低（P<0.05）。衰老心肌中自噬体标志物Atg5、LC3和Beclin-1,溶酶体标志物LAMP1在蛋白和mRNA水平上均出现降低。与成年心肌相比,衰老心肌TFEB蛋白水平显著降低（P<0.05）,衰老心肌细胞核内的TFEB水平下降更为显著（P<0.05）,提示衰老心肌TFEB转录能力减退。给予小剂量雷帕霉素处理,可提高衰老心肌细胞核内TFEB水平,并且改善LC3及LAMP1的mRNA和蛋白水平,提高衰老心肌自噬水平。结论 本研究发现衰老导致的心肌TFEB水平降低严重影响心肌自噬能力,提示TFEB是心肌自噬增龄性减退机制中的关键调节因子。     

自噬在脂肪性肝病发病机制中的研究进展

自噬是细胞在自噬相关基因的调控下,利用溶酶体降解自身受损细胞器和大分子物质的过程。脂质自噬经溶酶体分解脂肪,与胞质中性脂肪酶共同调节游离脂肪酸水平。脂质自噬紊乱能促进肝组织脂质蓄积,引发脂肪性肝病等一系列代谢性疾病。现概述自噬在脂肪性肝病发病机制中的研究进展,以及纠正脂质自噬紊乱治疗脂肪性肝病的前景。     

自噬相关通路在肿瘤化疗耐药发生中的作用研究进展

自噬是一种存在于绝大多数细胞中的自我降解过程,能够帮助细胞应对环境应激,维持细胞内环境稳态。研究发现,自噬在肿瘤发生和进展中发挥着促进和抑制的双重作用,同时自噬对肿瘤治疗也有着复杂作用,可影响化疗药物的疗效。自噬介导化疗耐药的发生受到多种自噬相关基因和分子机制的调控,如UNC51激酶1、mTOR、Beclin1、沉默信息调节因子2同源物1-去乙酰化叉形头转录因子O亚家族等自噬途径。对自噬调控肿瘤化疗耐药的相关机制进行总结,并探讨自噬生理功能及相关信号通路,有助于为肿瘤的治疗提供理论基础和方向。     

线粒体动力学、线粒体自噬和心血管疾病

线粒体是一种动态的细胞器,通过响应各种代谢和环境的信号, 分裂和融合改变其形态和结构,从而维持细胞的正常功能。它们短暂而快速的形态变化对于细胞周期、免疫、凋亡和线粒体自噬的质量控制等许多复杂的细胞过程至关重要。线粒体自噬与线粒体质量控制密切相关,通过将受损的功能障碍的线粒体转运到溶酶体进行降解,促进心肌细胞受损线粒体的更新,并有效地抑制功能障碍线粒体的积累。由于心脏作为一个复杂而高耗能的器官,心肌细胞严重地依赖线粒体氧化代谢过程作为其能量和营养供应的来源。许多研究表明,线粒体融合、分裂和线粒体自噬的诸多影响和调控功能的因子都与各种心血管疾病有关,维持线粒体的功能和其完整性对正常心肌细胞的运行是至关重要的。在这篇的综述中,我们将重点概述一下线粒体的融合、分裂和线粒体自噬的诸多调控因子与心血管疾病的最新研究进展。     

自噬与肝脏脂代谢

细胞自噬是利用溶酶体降解受损的细胞器、未折叠蛋白来维持细胞内稳态,在机体生长、发育和衰老中均起重要作用.研究表明,自噬可能与肝脏脂肪合成及分解相关.固醇调节元件结合蛋白通路、转录因子、激素与营养因素可能会影响自噬,从而改变脂代谢.     

神经元自噬在缺血缺氧性脑损伤中的作用

自噬是广泛存在于真核细胞中通过溶酶体机制降解自身成分的一种代谢途径.自噬不仅可通过激活经典的自噬小体-溶酶体途径,而且还可通过影响凋亡和坏死的发生、发展对细胞死亡进行调控.目前,自噬在急性脑缺血缺氧后神经元损伤方面的作用及其具体机制尚不明确.研究表明,缺血缺氧后的自噬具有神经保护作用,如维持神经元稳态、减少神经元死亡等;但也有研究认为,自噬能通过激活多种通路加重缺血缺氧后神经元损伤,甚至诱导神经元死亡.     

自噬的分子医学研究进展

自噬是指细胞内的溶酶体降解自身细胞器和其他大分子的过程,是一种高度保守的细胞内蛋白质再循环机制,能够导致程序性细胞死亡,又称为Ⅱ型细胞死亡。饥饿、缺氧、细胞内应激、激素或生长发育信号等均可诱导产生。越来越多的证据表明自噬参与许多心血管疾病的进展与保护作用,能够清除受损的蛋白质和细胞器以避免产生细胞毒性或诱发细胞凋亡。本文主要讨论自噬的研究进展及与肿瘤和心血管疾病的关系。     

异常自噬在急性胰腺炎中的作用机制研究进展

急性胰腺炎(AP)作为临床上的重急症之一,是胰腺的一种潜在致命性疾病,其发病机制尚未明确。目前研究多认为胰腺的异常自噬作用参与了胰酶的提前活化过程,从而导致AP发生,研究胰腺自噬作用的机制有利于提供治疗AP的相关思路。最近研究表明,CCAAT增强子结合蛋白β(C/EBPβ)作为一种重要的转录因子,其基因的表达参与了自噬的调控。此文就异常自噬在AP中的相关作用及C/EBPβ调控自噬的相关机制展开综述。     

自噬与血管衰老的研究进展

<正>自噬是由细胞质起源的自噬体与溶酶体融合降解胞内异常分子和长寿命蛋白的过程,是一种特殊分解代谢途径。它在细胞代谢、存活与分化等方面都具有重要作用。当前社会正朝向老龄化社会演变,关注老龄化相关疾病的研究显得格外重要。随着细胞生物科学与老年医学的相互交叉发展,自噬在老年性心血管疾病、神经退行性疾病、脏器衰老等方面的研究中取得进展。研究已发现通过对自噬调控能够对血管组成细胞的增殖、分化和转归起到重要的调控作用。本文对自噬与血管     

自噬与病毒性心肌炎关系研究进展

自噬（autophagy）是细胞依赖溶酶体对胞内蛋白质和受损细胞器进行降解的一条重要途径。细胞自噬受各种因子的精密调节,是细胞清除损伤物质和维持细胞稳态的重要调节方式,与心血管疾病、肿瘤和神经退行性疾病发生密切相关［1］。近几年有文献报道病毒性心肌炎中存在细胞自噬现象［2~4］,结合作者前期试验在小鼠病毒性心肌炎模型中亦观察到细胞自噬现象,因此本文就自噬与病毒性心肌炎的关系进行综述。     

自噬在心血管疾病中的作用

自噬是一种维持细胞稳态的重要通路。在特定环境下,细胞中的多余蛋白质和受损细胞器通过自噬这一途径被降解。自噬在多种心血管疾病中的作用正逐渐被阐明,例如缺血/再灌注损伤、动脉粥样硬化、心律失常、高血压和心力衰竭等。本文介绍了影响自噬基本过程的主要分子和调控自噬活性的机制,讨论了自噬与多种心血管疾病之间的关系。     

铁死亡与心血管疾病的关系及其靶向治疗

铁死亡是一种以细胞内铁过载及脂质代谢异常为特征的程序性细胞死亡方式。关于铁死亡，除了铁代谢、脂质代谢、氧化-抗氧化失调等经典机制外，近年来研究发现，铁蛋白自噬、脂肪自噬、线粒体代谢障碍、核因子E2相关因子2(Nrf2)基因调控、内体分拣转运复合体Ⅲ（ESCRT-Ⅲ）介导的膜修复机制等也参与调控铁死亡；同时，铁死亡参与多种心血管疾病的发生。本文综述了铁死亡相关机制研究进展，分析了其与心肌缺血再灌注损伤、阿霉素的心肌毒性、心力衰竭、动脉粥样硬化和主动脉瓣膜钙化等心血管疾病的关系，并对其靶向治疗相关研究进行总结分析，指出铁死亡有望成为心血管疾病的重要干预靶点，可为心血管疾病的相关药物研究提供参考。