大麻素2型受体镇痛机制的研究进展

由于大麻素2型受体(cannabinoid receptor 2,CB2受体)主要分布于外周,其镇痛效应没有中枢的精神作用,是镇痛治疗的重要靶标.CB2受体激动剂在慢性痛,特别是炎性痛、神经病理痛中的治疗作用最近获得重视,高亲和力的CB2受体外源性配体被逐步研发.本文就CB2受体镇痛机制的研究进展进行简单介绍,为CB2受体激动剂的临床应用提供理论依据.     

反复电针对佐剂性关节炎大鼠伏膈核尾状核内大麻素CB1受体表达的影响

目的:研究大麻素CB1受体是否参与电针镇痛.方法:以完全弗氏佐剂造成AA大鼠模型,在电针治疗四次后以大麻素CB1受体拮抗剂AM251进行干预,检测各组大鼠缩爪反射潜伏期(PWL)的变化,并应用实时荧光定量PCR(FQ-PCR)和Western blot检测伏膈核、尾状核内CB1受体mRNA和蛋白质表达情况.结果:(1)电针治疗后大鼠PWL延长,电针+AM251组的电针镇痛效果显著弱于电针组(P＜0.01);(2)电针+AM251组较电针组大鼠伏膈核、尾状核内CB1受体mRNA表达水平显著降低(P＜0.01),但与假模型组和模型组比较,无显著性差异(P＞0.05).(3)Western blot结果与FQ-PCR结果一致:电针+AM251组较电针组大鼠伏膈核、尾状核内CB1受体蛋白质表达水平显著降低(P＜0.01).但与假模型组和模型组比较,无显著性差异(P＞0.05).结论:AM251能够翻转电针后大鼠伏膈核、尾状核内CB1受体的高表达,减弱电针镇痛作用,提示CB1受体可能参与电针镇痛作用.     

大麻素CB1受体和纹状体多巴胺D2受体参与电针镇痛机制

目的:研究大麻素CB1受体和多巴胺D2受体是否参与单次或反复电针镇痛机制。方法:以完全弗氏佐剂(complete Freund's adjuvant,CFA)造成佐剂性关节炎大鼠模型,分别对单次及反复电针后的大鼠进行痛阈和纹状体D2受体mRNA表达水平检测。同时用CB1受体拮抗剂或激动剂干预。结果:①单次和反复电针后痛阈均升高,且关节炎痛+电针+拮抗剂组的镇痛效果弱于关节炎痛+电针组(P<0.01);关节炎痛+激动剂组与关节炎痛+电针组镇痛效果比较,差异无统计学意义。②无论是单次或反复电针,关节炎痛+电针+拮抗剂组大鼠纹状体D2受体mRNA表达水平显著低于电针组(P<0.01)。③在反复电针观察组中,关节炎痛+激动剂组大鼠纹状体D2受体mRNA表达水平与关节炎痛组相比,差异无统计学意义,显著低于关节炎痛+电针组(P<0.01)。结论:在本实验条件下,单次和反复电针产生的镇痛作用可能部分通过大麻素受体CB1介导,纹状体D2受体可能也参与其中。     

大麻素受体在成年大鼠脑组织中的分布特点

目的：研究大麻素CB1、CB2受体在成年大鼠脑组织的分布特点和规律,为进一步研究其功能打下基础。方法：用兔抗鼠CB1、CB2受体特异性抗体免疫组化染色,检测大鼠脑组织主要部位两种受体的表达分布情况。结果：CB1受体阳性细胞在脑组织有广泛大量的分布,大脑皮质、胼胝体、海马、基底核区及小脑浦肯野细胞层、脑桥等区域均有较明显表达。CB2受体阳性细胞的数量及分布部位与CB1受体表达基本一致,少数区域如胼胝体、小脑白质阳性细胞数相差较大,CB2受体明显多于CB1受体的表达。结论：大麻素CB1、CB2受体在成年大鼠脑组织均广泛分布,并在多数部位表达情况一致,少数部位存在表达程度差异,提示其在神经系统中参与了某些生理及病理作用。 关键词 CB1受体;CB2受体;大麻素;脑组织;大鼠     

内源性大麻素anandamide与非甾体类抗炎药布洛芬在急性炎症痛中的局部协同作用

四氢大麻酚是大麻的主要活性成分，它通过结合CB1和CB2受体（G蛋白耦联受体）而发挥作用。Anandamide是一种内源性四氢大麻酚，它主要通过作用于外周CBl受体来降低疼痛。它在体内会被脂肪酸氨基水解酶（FAAH）降解，非甾体类抗炎药（NSAID）如布洛芬能够抑制FAAH的活性，因此NSAID可以调节anandamide的外周镇痛作用。但是关于大麻与NSAID在外周的协同作用的报道较少。最近，加拿大蒙特利尔大学的Guindon研究小组进行了有关的实验性研究。     

CB1 Cannabinoid Receptor-Dependent and -Independent Inhibition of Depolarization-Induced Calcium Influx in Oiigodendrocytes

Ca2+稳态平衡的调节在少突胶质细胞功能和存活中起重要作用.大麻素CB1和CB2受体在许多细胞中调节Ca2+水平和/或K+电流.本文利用培养的少突胶质细胞中,通过增高细胞外K+浓度(50 mM诱导膜去极化,研究大麻素复合物在此过程引发钙内流中的作用.CB2受体激动剂ACEA导致去极化诱导的少突胶质细胞胞浆的Ca2+瞬变表达浓度依赖性抑制,最大效应为(94±3)%,半效应浓度(EC50)为(1.3±0.03)μM.这种作用可被CB2/CB2激动剂CP55、940、内源性大麻素类AEA和2-AG所模拟,但是CB2受体选择性激动剂JWH133没有作用.CB2受体拮抗剂AM251(1μM)也可减少细胞外高K+诱导的Ca2+反应.但不能防止ACEA(3 μM)诱发的抑制效应.然而,ACEA和AEA减少去极化诱导的Ca2+瞬变的能力在CB2受体敲除小鼠和经百日咳毒素预处理的少突胶质细胞中明显降低.内流性K2+通道阻断剂BaCI:(300 μM)和CsCl2(1 mM)降低电压诱导的Ca2+内流并部分阻断ACEA的抑制效应.本文表明,大麻素抑制少突胶质细胞中去极化诱导的Ca2+瞬变是通过包括PTX-敏感的Gi/o蛋白和阻断K2+内流通道的CB2受体依赖性和非依赖性机制.     

CB_1 Cannabinoid Receptor-Dependent and-Independent Inhibition of Depolarization-Induced Calcium Influx in Oligodendrocytes

Ca2＋稳态平衡的调节在少突胶质细胞功能和存活中起重要作用。大麻素CB2和CB2受体在许多细胞中调节Ca2＋水平和/或K＋电流。本文利用培养的少突胶质细胞中,通过增高细胞外K＋浓度（50mM诱导膜去极化,研究大麻素复合物在此过程引发钙内流中的作用。CB2受体激动剂ACEA导致去极化诱导的少突胶质细胞胞浆的Ca2＋瞬变表达浓度依赖性抑制,最大效应为（94±3）％,半效应浓度（EC50）为（1．3±0．03）μM。这种作用可被CB2／CB2激动剂CP55、940、内源性大麻素类AEA和2-AG所模拟,但是CB2受体选择性激动剂JWH133没有作用。CB2受体拮抗剂AM251（1μM）也可减少细胞外高K＋诱导的Ca2＋反应,但不能防止ACEA（3μM）诱发的抑制效应。然而,ACEA和AEA减少去极化诱导的Ca2＋瞬变的能力在CB2受体敲除小鼠和经百日咳毒素预处理的少突胶质细胞中明显降低。内流性K＋通道阻断剂BaCl2（300μM）和CsCl2（1mM）降低电压诱导的Ca2＋内流并部分阻断ACEA的抑制效应。本文表明,大麻素抑制少突胶质细胞中去极化诱导的Ca2＋瞬变是通过包括PTX-敏感的G1／0蛋白和阻断K＋内流通道的CB2受体依赖性和非依赖性机制。     

内源性大麻素系统镇痛机制的研究进展

内源性大麻素系统具有极其重要的生理意义,特别在镇痛方面发挥着重要作用.有多种类型的大麻素受体参与调节疼痛.内源性大麻素系统在外周、脊髓、脑内等多个水平均对疼痛有调制作用.因此对其镇痛机制的研究有助于开辟缓解疼痛的新道路.本文对内源性大麻素系统镇痛机制的研究进展作一简要介绍.     

大麻素2型受体在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌中的表达

目的研究大麻素受体2(CB2受体)在正常宫颈组织、宫颈上皮内瘤变(CIN)和宫颈癌中的表达,探讨其在宫颈癌的发生发展中的作用和意义。方法采用免疫组织化学方法分别检测正常宫颈组织、各级宫颈上皮内瘤变组织和宫颈癌中CB2受体的表达情况。结果 CB2受体在正常宫颈组织、宫颈上皮内瘤变组织和宫颈癌中均有表达;宫颈上皮内瘤变组织和宫颈癌中CB2受体表达水平明显高于正常组;CB2受体表达水平随组织恶性程度的增加而升高(P均<0.01)。结论 CB2受体在宫颈上皮内瘤变组织和宫颈癌中表达明显升高,且其升高水平随病变组织恶性程度的增加而增加,提示CB2受体可能在正常宫颈组织向宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的逐级演变过程中起着重要作用。     

内源性大麻素系统在神经病理性疼痛临床治疗中应用

<正>1.神经病理性疼痛的治疗现状神经病理性疼痛是严重影响人类生活质量的一种慢性疾病,然而当前针对神经病理性疼痛的治疗效果依然不尽如人意。因此,针对神经病理性疼痛新的治疗策略的研究是当前的重中之重。2.内源性大麻素系统内源性大麻素系统在疼痛调控中起着关键作用。它是由大麻素受体、相应的内源性配体以及与之相关的酶组成。目前已发现2种大麻素受体,它们分别是大麻素受体1(CB1R)和大麻素受体2     

电针镇痛与神经病理性疼痛大鼠脊髓大麻素2受体表达

目的:观察电针对慢性坐骨神经缩窄性损伤(CCI)模型大鼠的镇痛效果及脊髓背角、背根神经节大麻素2受体(CB2)表达,探讨电针镇痛可能的机制.方法:健康SD雄性大鼠共40只,随机分为CCI假手术组(n=10);CCI对照组(n=10);CCI假电针组(n=10);CCI电针组(n=10).所有大鼠均在术前、术后第9、11、13、15、16d进行机械性痛阈测定;各组大鼠于术后第16d,采用Western blot法测定脊髓背角、背根神经节CB2受体蛋白表达.结果:CCI对照组、CCI假电针组和CCI电针组大鼠在治疗前机械性痛阈较术前明显下降,与同一时间段CCI假手术组大鼠比较差异有统计学意义(P＜0.05).治疗后6d,CCI电针组机械性痛阈较治疗前有一定改善(P＜0.05);CCI电针组与CCI假电针组和CCI对照组比较脊髓背角、背根神经节CB2的表达有下降的趋势,但差异无统计学意义(P＞0.05).结论:本研究观察到电针治疗能够在一定程度上改善CCI模型大鼠的机械性痛阈,起到一定的镇痛效果,但是本研究结果未能提示其镇痛机制有脊髓背角、背根神经节CB2的参与.     

大麻酚CB1受体拮抗剂对疼痛和神经脱髓鞘病变的作用

虽然大麻本身是一种成瘾性毒品，但体内却存在其特异性受体，表明它和阿片一样是人体固有的化学调节物质。很多报道都显示大麻酚受体拮抗剂具有治疗慢性痛的功效。但有关大麻受体拮抗剂在治疗过程中的其他潜在功效却无人报道。Milano-Bicocca大学的Barbara Costa等对此进行了深入的研究。他们观察了重复使用选择性大麻酚CB1受体拮抗剂SR141716在坐骨神经慢性限制性损伤（CCI）模型大鼠上的作用。     

隔三七饼灸对佐剂诱导型RA大鼠脊髓AST大麻素受体及P38MAPK表达的影响及机制探讨

目的:探讨隔三七饼灸对佐剂诱导型类风湿性关节炎(RA)大鼠脊髓星形胶质细胞(AST)大麻素受体及促分裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)表达的影响及作用机制。方法:采用足垫部皮下注射弗式完全佐剂(FAC)复制RA大鼠模型,将大鼠随机分为假手术组、隔三七饼灸治疗组(艾灸组)、模型组和红外线照射(TDP)治疗组(TDP组),每组10只,艾灸组取内膝眼、外膝眼、血海、足三里穴,予以隔三七饼灸治疗,每次每穴灸五壮,隔日1次,10次为1个疗程;TDP组予以TDP照射治疗,每次30分钟,隔日1次,10次为1个疗程;模型组、假手术组平行饲养,只在鼠板上固定而不作其他处理。在造模成功后、治疗一个疗程后分别观察记录踝关节疼痛试验评分、热痛阈和机械性痛阈,并采用免疫组织化学技术,观察大麻素受体CB1、CB2在脊髓背角的表达及P38MAPK在脊髓AST内表达。结果:造模后,与假手术组比较,模型组、艾灸组和TDP组大鼠的疼痛试验评分显著升高(P<0.01),热痛阈和机械痛阈显著降低(P<0.01);治疗1个疗程后,与模型组比较,艾灸组和TDP组的疼痛试验评分和P38MAPK的表达降低(P<0.01,P<0.05),热痛阈、机械痛阈以及CB1、CB2表达升高(P<0.01,P<0.05);与TDP组比较,艾灸组的疼痛试验评分和P38MAPK的表达明显降低(P<0.05),热痛阈、机械痛阈以及CB1、CB2表达明显升高(P<0.05)。结论:隔三七饼灸对RA大鼠产生的疼痛有良好的改善作用,能增强脊髓大麻素受体CB1、CB2表达,抑制P38MAPK的表达,其机制可能是艾灸通过调控脊髓大麻素受体CB1、CB2的表达,抑制P38MAPK的通路而对佐剂性关节炎产生镇痛作用。     

睡眠剥夺大鼠癫痫诱发后CB1受体与脑细胞凋亡的关系

目的探讨睡眠剥夺大鼠癫痫诱发后海马大麻素CB1受体表达与脑细胞凋亡的关系。方法48只Sprague-Dawley（SD）大鼠,随机分为癫痫诱发前和癫痫诱发后两组,每组24只。每组大鼠又随机分为空白对照组（CC）,睡眠剥夺1d、3d、5d组（SD1d、SD3d、SD5d）。用改良多平台睡眠剥夺法建立快速动眼期（REM）睡眠剥夺模型,戊四氮诱发癫痫。应用RT-PCR方法检测癫痫诱发前后大麻素CB1受体mRNA表达,并观察海马超微结构改变。结果SD1d组神经元轻度固缩,染色质轻度边聚,SD3d组和SD5d组均出现神经元凋亡。癫痫诱发后发现CC组大鼠无抽搐,CB1受体mRNA表达较癫痫诱发前明显升高（P〈0．01）。SD1d、SD3d、SD5d组大鼠抽搐严重,CB1受体mRNA表达较癫痫诱发前相比差异无显著性（P〉0．05）。结论睡眠剥夺能造成神经元凋亡,影响大麻素CB1受体表达。CB1受体表达增高对脑损伤有一定保护作用,能抑制癫痫发作。     

内源性大麻素系统与疼痛

内源性大麻素系统在痛信号传递中发挥着极其重要的作用.有两种类型的大麻素受体介导了此过程.大麻是一种非阿片类痛觉调制物质,全身性使用大麻在各种疼痛动物模型均导致抗伤害和抗痛觉过敏的作用,并且在外周、脊髓、脑内均有镇痛作用.     

大麻素CB-2受体对外周抗感受伤害的调整

大麻素受体 (ＣＢ)刺激物减少疼痛刺激的反应 ,已有大量证据表明ＣＢ 1受体在抗感受伤害中发挥作用 ,然而位于中枢神经系统之外的ＣＢ 2受体在产生抗感受伤害中的作用 ,还不明了。通过使用ＡＭ 12 4 1(一种选择性ＣＢ 2受体的激动剂 ) ,我们发现ＣＢ 2大麻素受体对热刺激的伤害感受具有保护作用。ＡＭ 12 4 1的抗伤害感受作用可被选择性ＣＢ 2受体的激动剂ＡＭ 630阻断 ,但不能被选择性ＣＢ 1受体的激动剂ＡＭ 2 5 1阻断。全身性注射ＡＭ 12 4 1(腹膜内注射 )也具有抗伤害感受作用。在热刺激的脚爪注射ＡＭ 630能阻断全身性注射ＡＭ 12 4 1…     

激活CB1和CB2受体能够抑制大鼠炎症痛的产生和维持

大麻类药物用于治疗临床疼痛具有很大的潜力。目前关于该类药物抗炎症痛作用的研究都采用在炎性痛敏发生之前给药，但临床实际应用时更关心的是，在炎症痛高峰期给予大麻激动剂能否有效地缓解疼痛。为此，英国的Elmes S．J．R．研究小组进行了有关研究，他们通过足底注射角叉菜胶建立痛敏模型，在大鼠痛敏发生之前和之后分别给予HU210（强效非选择性大麻受体激动剂）和JWH-133（选择性CB2受体激动剂），观察不同阶段给药对大鼠后肢负重能力和患肢水肿程度的影响。同时还利用这一模型检测了吗啡（μ阿片受体激动剂）和罗非昔布（rofecoxib，COX2抑制剂）的镇痛效应，作为评价上述两种大麻激动剂效应的标准。研究中发现，足底注射角叉菜胶3小时后，注射肢的负重能力显著减弱，同时注射肢明显肿胀。此时若给予HU210（10μg／kg）或JWH-133（10mg／kg），则注射肢的负重能力和肿胀程度明显改善。     

经皮神经电刺激激活外周α2A肾上腺素受体

经皮神经电刺激（TENS）广泛用于急慢性疼痛的治疗。已知TENS可激活脊髓的阿片能和5-HT能受体以及脊髓以上的阿片受体。当阿片受体与α2A和α2C肾上腺素受体同时被激活时，可以产生协同镇痛作用。因此，α2受体极有可能与阿片受体和5-HT受体一起参与TENS的镇痛作用。然而，小鼠脊髓中的仅：肾上腺“素受体并未参与TENS的镇痛作用。那么，其他部位的α2肾上腺素受体是否参与TENS的镇痛作用呢？     

大麻脂类和海洛因激活中脑边缘系统多巴胺释放通路中μ阿片受体的机制

大麻的活性成分四红大麻酚（△’－tetrahydrcannabinol，△9-THC）可作用于脑内与G蛋白偶联的大麻脂类CB1受体。△9－THC具有强化效应，该效应与其它有强化和成瘾特性的药物一样，很可能都是通过由腹侧被盖区（VTA）投射到伏核（NAC）的中脑边缘系统中多巴胺通路起作用。但△9－THC在中枢多巴胺传导通路中的作用至今尚有争议。本实验用脑核团徽透析法，观察给药后大鼠的伏核核心和壳层细胞外液中多巴胺浓度的变化。给药方法如下：△9－THC、大麻酚（无活性大麻脂类）和大麻脂类受体激动剂WIN55212－2采取慢性静脉埋管给药，大麻…     

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在肾素-血管紧张素系统的作用及在心血管疾病中的临床意义

肾素-血管紧张素系统（RAS）最初是作为循环内分泌系统被认识的，通过影响血容量和血管张力参与机体血压的调节。AngⅡ是RAS的主要活性肽．作用于AngⅡ受体．产生目前已知的全部生物学效应。近来研究Ang受体拮抗剂（ARBs）可以阻断AngⅡ的最后环节，显然从理论上讲ARBs比ACEI有更直接的作用。本文就血管紧张素Ⅱ的作用和其受体拮抗剂在心血管疾病中的应用及目前存在的争议等问题做一简要综述。