hnRNP U在急性髓系白血病中临床意义及致病机制研究

目的研究RNA结合蛋白核不均一核糖核蛋白U（hnRNP U）在急性髓系白血病（AML）中临床意义及致病机制。方法基于数据库（GEPIA）和本中心数据比较hnRNP U在AML患者及健康对照者中表达情况；通过Cbioportal数据库下载Beat AML数据集（158例），按照hnRNP U表达水平分为高表达组（89例）和低表达组（69例）并对两组临床特征进行比较；选择hnRNP U高表达的Kasumi-1和MOLM-13细胞系，敲低hnRNP U后通过CCK-8检测细胞增殖能力，利用Annexin Ⅴ-APC/7-AAD抗体检测细胞凋亡情况，通过定量分析DNA含量（PI染色）检测细胞周期变化及克隆形成实验检测细胞集落形成能力等方面研究hnRNP U对人AML细胞系生物学行为的影响；利用Western blot法研究敲低hnRNP U后对DDR（DNA Damage Response）通路蛋白cleaved-PARP、p-H2A.X表达的影响。结果①泛癌分析发现hnRNP U在AML中高表达，AML患者外周血单个核细胞中hnRNP U mRNA表达水平显著高于健康对照者（0.0315±0.0042对0.0195±0.0006，P<0.01）；②hnRNP U高表达组中位发病年龄为56（2～87）岁，hnRNP U低表达组中位发病年龄为65（8～85）岁，hnRNP U高表达组较低表达组发病年龄更早（t＝−2.681，P＝0.007），且合并FLT3突变比例更高（χ²＝4.069，P＝0.044）；③敲低hnRNP U后Kasumi-1、MOLM-13细胞增殖受抑，细胞凋亡率增高，集落形成能力减弱，细胞周期阻滞在G₂/M期，与对照组比较，差异均有统计学意义（P值均<0.05）；④敲低hnRNP U可引起DDR通路上cleaved-PARP、p-H2A.X蛋白表达上调。结论hnRNP U在AML中高表达，敲低hnRNP U后可抑制AML的发生发展，其可能是通过激活DDR通路发挥作用。     

家族性血小板疾病并急性髓系白血病倾向一例报告并文献复习

目的探讨RUNX1胚系突变导致的家族性血小板疾病并急性髓系白血病倾向（FPD/AML）患儿及其家族成员的临床特点及基因突变情况。方法对2019年10月中国医学科学院血液病医院儿童血液诊疗中心收治的1例FPD/AML患儿及部分家族成员的临床资料及基因突变结果进行分析。并以“RUNX1胚系突变”“家族性血小板疾病并急性髓系白血病倾向”“RUNX1 germline mutation”“FPD/AML”为检索词，检索建库至2020年9月中文数据库（中国知网数据库、万方数据库及维普数据库）及PubMed数据库进行文献复习。结果患儿为5岁男孩，因发现血小板减少3年入院。体格检查提示存在皮肤出血点，其他无明显异常。辅助检查：外周血常规示WBC 6.38×10⁹/L，HGB 113 g/L，PLT 54×10⁹/L，中性粒细胞绝对计数4.03×10⁹/L，血小板平均体积（MPV）9.1 fl。骨髓涂片提示巨核系发育异常。涂片免疫CD42b及CD41酶标提示存在小巨核细胞。基因检测提示RUNX1（exon3: c.520delC:p.R174Efs*10, {"type":"entrez-nucleotide","attrs":{"text":"NM_001001890","term_id":"1677494488"}}NM_001001890）的移码突变，经口腔上皮细胞验证为胚系突变。家族史中共有5名家族成员存在血液系统疾病并相继死亡。患儿母亲及外祖父先后进行了与血液肿瘤疾病相关的137个基因热点区域的基因检测，均检测到与患儿相同位点的RUNX1移码突变，但是三人的临床症状十分不同。文献检索共检索到相关英文文献37篇，报道了70多个FPD/AML家族，未检索到相关中文文献。结论RUNX1胚系突变是导致FPD/AML的病因，进展为髓系恶性肿瘤的风险极高，携带相同突变的家族成员可能表现出非常不同的临床症状和严重程度。     

一个伴CEBPA基因突变的急性髓系白血病家系调查及临床分析

目的探讨伴CEBPA基因突变的家族性急性髓系白血病（AML）的临床特征、病因及转归，提高对家族性白血病的认识。方法调查一个伴CEBPA基因突变AML家系患者的发病年龄、临床特征、转归及预后并绘制家系谱。对先证者采集骨髓及口腔黏膜细胞，与先证者有血缘关系的亲属，采集外周血，通过基因测序技术检测基因突变。结果该家系共有10人诊断为AML，其中男4例，女6例，中位年龄9（3～48）岁。10例患者中，6例死亡，其中4例未进行治疗，1例患者化疗后生存3年复发死亡，1例采取中药及支持治疗生存2年后死亡。4例患者生存，1例接受化疗患者生存达15年，3例患者接受化疗联合造血干细胞移植，至随访截止，生存时间分别为6、9、28个月。对先证者及8名与先证者有血缘关系的亲属进行基因测序，发现5例存在胚系CEBPA TAD p.G36Afs*124突变，其中4例确诊为AML，1例随访至今未发病。结论伴CEBPA基因突变的家族性AML多在儿童及青壮年期发病，具有完全或接近完全的外显率，通过积极治疗，大多预后良好。     

非血缘脐血干细胞移植治疗高危/难治儿童急性髓系白血病160例临床分析

目的探讨单份非血缘脐血干细胞移植（UCBT）治疗高危/难治儿童急性髓系白血病（AML）的疗效。方法对2008年6月至2018年12月期间接受UCBT的160例高危/难治AML（不含急性早幼粒细胞白血病）患儿进行回顾性分析。全部病例均采用清髓性预处理方案，应用环孢素A（CsA）联合短程霉酚酸酯（MMF）预防移植物抗宿主病（GVHD）。结果160例AML患儿中男103例、女57例，中位年龄7（1～14）岁，中位体重23（8～77）kg。移植后42 d中性粒细胞累积植入率为95.0％（95％CI 90.0％～97.5％），移植后120 d血小板累积植入率为85.5％（95％CI 83.3％～93.4％），中性粒细胞、血小板植入中位时间分别为移植后16（11～38）d、35（13～158）d。Ⅱ～Ⅳ、Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD发生率分别为37.3％（95％CI 29.3％～45.2％）、27.3％（95％CI 20.0％～35.0％），慢性GVHD发生率为22.4％（95％CI 15.5％～28.7％）。可评估的移植后360 d移植相关死亡率（TRM）为13.1％（95％CI 8.4％～18.9％）。移植后5年累积复发率为13.8％（95％CI 8.5％～20.3％），无病生存（DFS）率为71.7％（95％CI 62.7％～77.8％）、总生存（OS）率为72.2％（95％CI 64.1％～78.7％），无GVHD无复发生存（GRFS）率为56.1％（95％CI 46.1％～64.9％）。移植前处于第1次完全缓解（CR1）期（95例）、第2次完全缓解（CR2）期（28例）、未缓解患者（37例）的移植后5年累积复发率分别为5.3％（95％CI 1.9％～11.1％）、19.9％（95％CI 6.9％～37.7％）、30.9％（95％CI 14.3％～49.2％）（P＝0.001），移植后5年OS率分别为79.9％（95％CI 70.3％～86.7％）、71.1％（95％CI 50.4％～84.4％）、52.9％（95％CI 33.0％～69.3％）（χ²＝7.552，P＝0.020）。结论UCBT是治愈高危/难治儿童AML安全、有效的治疗方法。第1次完全缓解期进行UCBT有利于改善预后。     

circ-KEL在急性髓系白血病中的表达及其对白血病细胞的调控作用和机制

目的探讨circ-KEL在急性髓系白血病（AML）患者中的表达及其对AML细胞的调控作用和机制。方法收集116例AML患者以及40名健康者骨髓标本，分离骨髓单个核细胞，使用实时定量RT-PCR法检测circ-KEL的表达水平并分析其与AML患者临床特征之间的关系。通过生物信息学分析以及双荧光素酶报告基因实验等验证circ-KEL与miR-335-5p/LRG1的靶向关系。运用CCK-8、流式细胞术等方法检测circ-KEL在AML细胞中的生物学作用。结果circ-KEL在AML患者中的表达较正常人群明显增高（−7.117±1.831对−8.669±1.771，P<0.001），circ-KEL高表达患者总生存期（OS）明显短于低表达者（P＝0.037）。AML患者接受化疗后circ-KEL表达水平较初诊时下降。同时，circ-KEL可充当miR-335-5p的“海绵”，靶向调节LRG1。数据库分析显示miR-335-5p高表达患者预后好，且其与LRG1水平呈负相关。LRG1可促进AML细胞的增殖，抑制其凋亡，在AML患者中表达水平较健康人群也显著升高。circ-KEL可以通过miR-335-5p/LRG1轴发挥对白血病细胞的促增殖以及抑制凋亡作用。结论circ-KEL在AML患者中高表达，与AML患者预后高度相关，通过影响miR-335-5p/LRG1在AML疾病进展中发挥重要作用。     

TET2单核苷酸多态性位点I1762V在急性髓系白血病患者中的临床及预后意义

目的探讨TET2单核苷酸多态性（SNP）位点I1762V在急性髓系白血病（AML）患者中的临床意义及其对预后的影响。方法采用高通量测序方法，对2016年7月至2019年12月于河南省肿瘤医院血液科就诊的413例AML患者骨髓样本中的58种血液肿瘤相关基因进行靶向测序。统计TET2 SNP位点I1762V的检出情况，并分析其与患者的临床特征、体细胞突变、预后的相关性。结果154例AML患者检出TET2 SNP位点I1762V，检出比例为37.3％，与公共数据库（NyuWa Chinese Population Variant Database，NCVD）对照人群相比差异有统计学意义（χ²＝72.4，P<0.001）；TET2 SNP位点I1762V与AML患者的性别、年龄、染色体核型等均无明显相关性（P值均>0.05）。携带TET2 SNP位点I1762V的患者伴发NPM1基因突变和KIT基因突变的比例显著高于非携带者（P<0.001），且NPM1和KIT突变互斥发生。生存分析结果显示，携带TET2 SNP位点I1762V的AML患者总生存（OS）率、无进展生存（PFS）率显著高于野生型患者（HR＝0.57，P＝0.030；HR＝0.55，P＝0.020）；不论是否携带TET2 SNP位点I1762V，DNMT3A突变的AML患者OS率、PFS率均低于野生型患者（HR＝1.79，P＝0.030；HR＝1.74，P＝0.040）。结论TET2 SNP位点I1762V可能与AML相关，可用于指导治疗和预后评估。TET2 SNP位点I1762V是影响AML患者预后的有利因素。     

伴低T3综合征的急性髓系白血病患者的临床特征和预后分析

目的探讨伴低T3综合征（LT3S）的急性髓系白血病（AML）患者的临床特征及预后。方法回顾性分析2013年1月至2019年12月江苏省人民医院血液科连续收治的236例AML患者的临床资料，按照血清甲状腺素水平将其分为LT3S组和非LT3S组，比较两组患者的临床特征及预后。结果在236例AML患者中，有62例（26.3％）患者出现LT3S。血清游离三碘甲状腺原氨酸（T3）水平与白蛋白（r＝0.443，P<0.001）、血红蛋白（r＝0.187，P＝0.005）水平呈正相关，与C反应蛋白（r＝−0.406，P<0.001）、乳酸脱氢酶（r＝−0.274, P<0.001）水平呈负相关。LT3S组与非LT3S组相比，总生存（OS）期（7.5个月对29.9个月，P<0.001）和无进展生存（PFS）期（2.0个月对24.0个月，P<0.001）明显缩短。使用倾向性匹配评分均衡患者基线资料后显示，LT3S组与非LT3S组相比OS期（9.6个月对30.4个月，P＝0.010）和PFS期（3.0个月对30.0个月，P＝0.014）仍明显缩短。合并LT3S是影响AML患者OS（HR＝2.553，95％ CI 1.666～3.912，P<0.001）和PFS（HR＝1.701，95％ CI 1.114～2.597，P＝0.014）的独立危险因素。亚组分析提示，在肥胖、体能状态差或采用标准方案化疗的AML亚组中合并LT3S者预后更差。结论LT3S的发生反映AML患者临床状态差，不能耐受高强度化疗，预后不良。     

急性髓系白血病融合基因表达特点分析

目的分析初诊急性髓系白血病（AML）患者融合基因表达情况，进一步探讨不同融合基因家族患者的免疫表型及基因突变的特点。方法回顾性分析2016至2020年4192例初诊AML患者的多重融合基因筛查结果，并结合免疫表型分析以及高通量测序所获得的基因突变筛查结果，系统地进行差异性分析。结果①4192例AML患者中1948例(46.47％)检出融合基因，共检出29种不同的融合基因，其阳性率呈现为“幂律分布”。②随着AML患者年龄增长，融合基因的阳性率先上升而后逐步下降。儿童患者融合基因总阳性率及MLL相关融合基因（MLL-FG）阳性率均显著高于成人患者（69.18％对44.76％，15.35％对8.36％）。③MLL-FG及NUP98相关融合基因（NUP98-FG）阳性患者伴随的基因突变均以FLT3及RAS信号通路相关基因为主。④MLL-FG及NUP98-FG阳性患者未见特异性的免疫表型特点。结论采用多重PCR方法分析，近半数的AML患者伴有特异的融合基因表达，儿童和成人患者融合基因阳性类型构成比例存在差异。不同融合基因阳性AML患者常见的分子突变、免疫表型有一定规律。     

免疫靶向治疗在复发/难治性急性B淋巴细胞白血病患者中的疗效分析

目的比较复发/难治（R/R）急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者以常规化疗和免疫靶向治疗为挽救治疗的疗效。方法回顾性分析2008年1月至2020年7月郑州大学附属肿瘤医院收治的212例R/R B-ALL患者的临床资料，分析传统化疗与针对CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）和CD3CD19双特异性抗体（blinatumomab，简称双特异性抗体）的免疫靶向治疗的缓解率及生存差异，并分析其相关影响因素。结果CAR-T细胞治疗组的完全缓解（CR）率为80.4％（45/56），双特异性抗体治疗组的CR率为62.5％（5/8），传统化疗组的CR率为38.6％（56/145），三种方法挽救治疗的CR率差异有统计学意义（P<0.001）。CAR-T细胞治疗组患者的1年总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率分别为41.5％和30.1％，显著高于传统化疗组的10.3％和9.7％（P值均<0.001）。双特异性抗体治疗组的1年OS率和PFS率分别为14.3％和14.6％，均高于传统化疗组（P值分别为0.018和0.046）。CAR-T细胞治疗达CR后桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）患者的中位OS及PFS时间（分别为18.5个月和17个月）较未接受allo-HSCT患者（分别为8个月和4个月）显著延长（P值均<0.05）。双特异性抗体治疗后桥接allo-HSCT患者的中位OS及PFS时间（分别为13个月和11个月）较未接受allo-HSCT患者（分别为9.5个月和6个月）延长。CAR-T细胞治疗的细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为89.8％，其中≥3级CRS发生率为30.2％，双特异性抗体治疗组的CRS发生率为37.5％，且均为1级。结论CD19 CAR-T细胞及CD3CD19双特异性抗体治疗R/R B-ALL患者的缓解率及生存率均显著优于传统化疗。     

伴MLL-AF9基因重排和肝功能损伤的急性髓系白血病自发缓解一例报告并文献复习

目的探讨急性髓系白血病（AML）自发缓解的临床特点及可能的机制。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院诊治的1例伴有MLL-AF9基因重排和肝功能损伤的AML自发缓解患者的临床资料，并进行相关文献报道病例汇总分析。结果该患者伴有MLL-AF9基因重排，经历了肺部感染、发热、肝功能损伤，治疗上给予抗感染、输注血制品，未经化疗，患者获完全缓解（CR），随访35个月，仍处于CR，期间伴有轻度间接胆红素升高。1990年至2021年6月文献报道的有骨髓检测支持的AML（非急性早幼粒细胞白血病）自发缓解患者56例，与本次报道的1例汇总分析，共57例患者，其中男37例，女20例，中位年龄51（20～83）岁，中位缓解时间为5个月，52例患者获得CR，5例具有染色体核型资料的长期缓解且至今未复发的病例，3例为正常染色体核型，2例伴有t（9;11）（q21;q23）异常。结论AML自发缓解罕见，可能与免疫抑制、基因均有关。     

急性早幼粒细胞白血病早期死亡危险因素及预后分析

目的总结初诊急性早幼粒细胞白血病（APL）早期死亡患者的临床特征，分析早期死亡的危险因素和直接死亡原因，同时对患者进行生存分析。方法回顾性分析2011年1月至2017年12月苏州大学附属第一医院、苏州大学附属第一医院广慈分院、苏州弘慈血液病医院收治的368例初诊APL患者的临床特征，分析早期死亡的独立危险因素，比较出血性早期死亡与非出血性早期死亡患者的临床特征，并对所有APL患者进行生存分析。结果368例初诊APL患者中早期死亡31例，早期病死率为8.4%，从诊断至死亡的中位时间为7（0~29）d。比较早期死亡患者与非早期死亡患者的临床特征，应用Logistic回归模型进行多因素分析显示，年龄≥50岁和初诊时WBC≥10×10⁹/L为初诊APL患者发生早期死亡的独立危险因素（P值均<0.01）。31例早期死亡患者中有27例（87.1%）的直接死亡原因为出血，出血是<50岁患者的唯一死亡原因，≥50岁患者的主要死亡原因。比较出血性早期死亡患者与非出血性早期死亡患者的临床特征，提示出血性早期死亡患者的中位年龄和间接胆红素水平较非出血性早期死亡患者低（P<0.05）。所有患者中位随访时间为41.0（0.3~101.4）个月。2年总生存（OS）率为（93.5±1.3）%，5年OS率为（91.0±1.5）%。2年无病生存（DFS）率为（98.8±0.6）%，5年DFS率为（97.1±0.9）%。≥50岁与<50岁患者的2年OS率分别为79.3%和94.2%（P=0.000）；2年DFS率分别为92.3%和98.1%（P=0.023）。高危患者与非高危患者的2年OS率分别为77.3%和96.7%（P=0.000）；2年DFS率分别为94.0%和98.4%（P=0.139）。结论年龄≥50岁和WBC≥10×10⁹/L是APL患者早期死亡的独立危险因素；高危和低危APL的早期病死率有差异而DFS率差异无统计学意义。     

基于CSF3R突变与治疗后微小残留病对CEBPA双突变急性髓系白血病预后再分层研究

目的研究CSF3R突变与治疗后微小残留病（MRD）在CEBPA双突变急性髓系白血病（AML）患者中的预后意义。方法回顾性分析2012年1月至2018年9月就诊于吉林大学第一医院血液科的66例具有完整二代基因测序结果且进行了系列MRD监测的AML患者，研究治疗前CSF3R突变和治疗后MRD水平与患者治疗疗效及长期预后的相关性。结果CSF3R突变患者的5年无复发生存（RFS）率和总生存（OS）率分别为15.2％和18.2％，明显低于无CSF3R突变患者的38.7％和60.6％（P值分别为0.006和0.038）。2个疗程化疗后MRD转阴患者的中位RFS与OS时间分别为64个月与未达到，明显长于MRD阳性患者的15个月和 48个月（P值分别为0.004和0.050）。Cox风险比例模型分析显示，CSF3R突变（HR＝0.317，95％CI 0.129～0.779，P＝0.012）、WT1突变（HR＝0.304，95％CI 0.115～0.804，P＝0.016）、NRAS突变（HR＝0.153，95％CI 0.061～0.385，P<0.001）为影响患者RFS的独立不良预后因素，CSF3R突变与MRD阳性趋向为OS的独立预后因素（P值分别为0.071与0.088）。基于CSF3R突变与治疗后MRD将患者分为野生型CSF3R且MRD转阴组、突变型CSF3R或MRD阳性组、突变型CSF3R且MRD阳性组，三组患者RFS（P<0.001）与OS（P＝0.006）差异均有统计学意义。结论CSF3R突变与2个疗程化疗后MRD状态均可预测CEBPA双突变AML患者的长期预后，据此可对患者进行预后再分层。     

t(8;21)急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后复发的危险因素分析

目的探讨t(8;21)急性髓系白血病（AML）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发的影响因素。方法对2008年1月至2020年10月期间在中国医学科学院血液病医院接受allo-HSCT的t(8;21) AML患者进行回顾性分析。结果73例t(8;21) AML患者纳入研究，男39例，女34例，中位年龄36（13～54）岁。73例患者中10例出现血液学复发，3年累积复发率（CIR）为15.7％（95％CI 7.3％～26.8％），中位复发时间为9.2（2.0～47.6）个月。73例患者中19例死亡，移植后3年总生存（OS）率为68.9％（95％CI 56.4％～81.4％）。移植后3个月内融合基因下降≥3个对数级组移植后3年CIR明显低于下降<3个对数级组［13.3％（95％CI 4.5％～26.8％）对57.1％（95％CI 13.2％～85.6％），P<0.001］；移植后12个月内融合基因水平下降≥4个对数级组移植后3年CIR明显低于下降<4个对数级组［5.1％（95％CI 0.9％～15.4％）对25.0％（95％CI 0.3％～71.3％），P<0.001］。Cox多因素分析显示移植当天造血干细胞回输前（0 d）RUNX1-RUNX1T1融合基因高定量（≥1.58％）［P＝0.006，HR＝28.849（95％CI 2.680～310.524）］及初诊时骨髓流式细胞术原始细胞比例≥60％［P＝0.015，HR＝6.640（95％CI 1.448～30.457）］是血液学复发的独立危险因素；c-Kit及Flt3基因突变对移植后血液学复发无明显影响（P＝0.877，P＝0.773）。初诊时骨髓流式细胞术原始细胞比例≥60％［P<0.001，HR＝8.925（95％CI 2.702～29.476）］、达到完全缓解所需的疗程数≥2个［P＝0.013，HR＝4.495（95％CI 1.379～14.649）］是影响OS的独立危险因素。结论0 d RUNX1-RUNX1T1融合基因定量水平≥1.58％及初诊时骨髓流式细胞术原始细胞比例≥60％是影响t(8;21) AML患者allo-HSCT后血液学复发的独立危险因素。移植后RUNX1-RUNX1T1融合基因监测有助于评估复发的危险性。     

伴ASXL1基因突变初诊急性髓系白血病患者的临床特征及生存分析

目的研究伴ASXL1基因突变初诊急性髓系白血病（AML）患者的临床特征及生存。方法对2016年1月至2021年4月就诊于山东大学齐鲁医院的初诊非M₃型AML患者的临床资料进行回顾性研究，分析ASXL1突变阳性患者的临床特征及生存。基因突变检测采用二代测序法。结果①初诊且资料完整的256例AML患者纳入研究，其中ASXL1突变阳性（ASXL1⁺）47例，阴性（ASXL1⁻）209例。将所有患者分为老年组（≥60岁）92例、中年组（45～59岁）92例和青年组（≤44岁）72例。②与ASXL1⁻患者相比，ASXL1⁺患者年龄大、WBC高、首疗程完全缓解（CR₁）率低（P值均<0.05）。老年组ASXL1⁺患者WBC、异常细胞占有核细胞比例高于ASXL1⁻患者（P值均<0.05）；青年组ASXL1⁺患者WBC高于ASXL1⁻患者（z＝−2.314，P＝0.021）。③ASXL1突变与IDH2突变相关（P＝0.018，r＝0.34）。在ASXL1⁺患者中，高变异等位基因频率（VAF）组（VAF>40％）外周血原始幼稚细胞比例高于低VAF组（VAF<20％），且碱基重复和替换突变患者的异常细胞占有核细胞比例高于缺失突变患者（P值均<0.05）。④ASXL1⁺患者中位总生存（OS）时间和无进展生存（PFS）时间均短于ASXL1⁻患者（10个月对20个月，10个月对 17个月；P值均<0.05）。多因素分析示异常细胞占有核细胞比例≥20％、复杂核型、TET2突变均为影响ASXL1⁺患者预后的独立危险因素（P值均<0.05）。结论伴ASXL1突变非M₃型AML患者初诊时WBC、异常细胞占有核细胞比例均高，CR₁率低，OS及PFS时间短。ASXL1突变患者中高VAF、碱基重复和替换突变与预后不良有关，异常细胞占有核细胞比例高、复杂核型和TET2突变均为影响预后的独立危险因素。     

IAC方案治疗复发/难治急性髓系白血病疗效与安全性分析：前瞻性随机对照研究

目的评估去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷联合环磷酰胺（IAC）方案治疗复发/难治急性髓系白血病（AML）的疗效和安全性。方法研究设计为前瞻性随机对照临床试验。纳入2016年7月1日至2019年10月9日于中国医学科学院血液病医院确诊的除急性早幼粒细胞白血病以外的复发/难治AML患者。入组患者进行分层随机分组，试验组选择IAC方案再诱导治疗，对照组的治疗方案由医师根据经验从多个再诱导治疗方案中选择。符合条件患者在挽救治疗后尽可能进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)。分析两组的疗效及安全性。结果42例患者入组，IAC 组22例，对照组20例，中位年龄为36（15～58）岁。①两组患者总有效率（ORR）分别为 71.4％和40.0％（P＝0.062）；完全缓解（CR）率分别为66.7％和40.0％（P＝0.121）。中位随访时间为10.5（1.7～32.8）个月，IAC组中位总生存（OS）时间为14.1（0.6～49.1）个月，对照组为9.9（2.0～53.8）个月（P＝0.305）。1年OS率两组分别为54.5％（95％ CI 33.7％～75.3％）和48.2％（95％ CI 25.9％～70.5％），差异无统计学意义（P＝0.305）。②不良反应主要表现为骨髓抑制导致的血细胞减少。IAC组和对照组3～4级血液学不良反应发生率分别为100％（22/22）和95％（19/20）。化疗后粒细胞缺乏持续的中位时间分别为20（8～30）d和14（5～50）d（P＝0.023)。③早期复发（12个月内复发）组CR率为46.7％，晚期复发（12个月后复发）组CR率为72.7％（P＝0.173），两组中位OS时间分别为9.9（1.7～53.8）个月和19.3（0.6～40.8）个月（P＝0.420），1年OS率分别为45.3％（95％ CI 27.2％～63.3％）和66.7％（95％ CI 40.0％～93.4％）（P＝0.420），差异均无统计学意义。④对于挽救治疗后的患者，根据是否接受allo-HSCT分组，移植组和未移植组1年OS率分别为87.5％（95％ CI 71.2％～100％）和6.3％（95％ CI 5.7％～18.3％），移植组明显高于未移植组（P<0.001）。结论IAC方案与根据经验选择的方案对复发/难治AML患者具有相似的疗效及安全性，复发/难治患者应及早进行allo-HSCT，以期获得长期生存。     

IRF9对伴PML-RARα急性早幼粒细胞白血病细胞生物学功能的影响

目的研究急性早幼粒细胞白血病（APL）中干扰素调节因子9（IRF9）的表达特征、预后意义和生物学功能，探索IRF9作为潜在治疗靶点的临床转化意义。方法挖掘TCGA公共数据分析IRF9在APL中的表达水平及其表达高低对患者生存的影响；利用Dox诱导的慢病毒载体系统构建可诱导表达PML-RARα（PR）融合基因的U937细胞系，诱导PR融合基因早期表达并加入全反式维甲酸（ATRA）检测IRF9表达变化；构建可诱导表达IRF9的NB4细胞系，进行细胞分化和集落形成实验，初步探讨IRF9诱导表达对NB4白血病细胞生物学功能的影响。结果①TCGA数据库分析显示，在各种类型的AML中，IRF9在APL中表达水平最低且与预后不良相关。②成功构建可诱导表达PR融合基因的U937细胞系；PR表达引起IRF9蛋白水平下调，在NB4细胞系中IRF9表达缺失，ATRA处理后可表达上调。③成功构建可诱导表达IRF9的NB4细胞系，IRF9诱导表达促进NB4细胞的分化，且与较低剂量ATRA有协同促分化作用；IRF9诱导表达显著抑制了NB4细胞的集落形成能力。结论IRF9在APL中低表达且与预后不良相关，提示存在特异性调控机制；上调IRF9表达可发挥抗白血病效应，为其成为临床潜在治疗靶点奠定生物学基础。     

联合社会人口学因素及临床因素预测初发慢性髓性白血病慢性期患者治疗反应及结局

目的探讨影响初发慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）治疗反应及结局的社会人口学因素及临床因素，并联合社会人口学因素及临床因素分别建立针对治疗反应及结局新的预测模型。方法回顾性分析2006年1月至2020年12月在北京大学人民医院确诊的≥18岁初诊接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一线治疗、具有完整社会人口学及临床资料的CML-CP连续病例。应用Cox回归模型探索治疗反应和结局的独立影响因素，治疗反应包括完全细胞遗传学反应（CCyR）、主要分子学反应（MMR）、分子学反应4（MR⁴）、分子学反应4.5（MR^4.5），结局包括无失败生存（FFS）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）、CML相关生存（CML-OS）。结果研究共纳入1414例以伊马替尼（1176例）、尼洛替尼（170例）或达沙替尼（68例）为一线治疗的成人CML-CP患者，中位年龄40（18～83）岁，男性873例（61.7％）。多因素分析显示，受教育水平低（P值<0.001～0.070）和ELTS评分中/高危（P值<0.001～0.009）是较低的细胞遗传学、分子学反应获得率以及各种不良治疗结局的共同影响因素。此外，男性、农村户籍以及初诊时WBC≥120×10⁹/L、HGB<115 g/L和一线伊马替尼治疗与较低的细胞遗传学反应和（或）分子学反应获得率均显著相关；单身、离异或丧偶、农村户籍以及初诊时WBC≥120×10⁹/L、HGB<115 g/L和伴有合并症与较低的FFS、PFS、OS和（或）CML-OS率显著相关。联合社会人口学因素及临床因素分别建立针对治疗反应、治疗失败及疾病进展以及生存的预测模型，根据上述预测模型将整体患者分为各风险亚组，亚组间治疗反应及结局差异均具有统计学意义（P值均<0.001）。结论除临床因素外，社会人口学因素与CML-CP患者治疗反应及结局密切相关。联合社会人口学因素与临床特征可较好预测患者的治疗反应及结局。     

亲缘单倍型和同胞相合造血干细胞移植治疗完全缓解期急性T淋巴细胞白血病疗效比较

目的比较亲缘单倍型造血干细胞移植（HIDT）和同胞相合造血干细胞移植（MSDT）治疗完全缓解期（CR）急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的疗效。方法回顾性分析2012年5月至2017年5月间在河北燕达陆道培医院接受HIDT（81例）和MSDT（17例）的CR期T-ALL患者的临床特点和预后。结果HIDT组、MSDT组移植后100 d Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD发生率分别为51.9％（95％CI42.0％～64.0％）、29.4％（95％CI 14.1％～61.4％）（P＝0.072），Ⅲ/Ⅳ度急性GVHD发生率分别为9.8％（95％CI 5.1％～19.1％）、11.8％（95％CI 3.2％～43.3％）（P＝1.000），巨细胞病毒（CMV）血症发生率分别为53.1％（95％CI 43.3％～65.2％）、29.4％（95％CI 14.1％～61.4％）（P＝0.115），EB病毒（EBV）血症发生率分别为35.8％（95％CI 26.8％～47.9％）、11.8％（95％CI 3.2％～43.3％）（P＝0.048）。HIDT、MSDT两组移植后5年总生存（OS）率分别为60.5％（95％CI 5.4％～49.0％）、68.8％（95％CI 11.8％～40.0％）（P＝0.315），无白血病生存（LFS）率分别为58.0％（95％CI 5.5％～46.5％）、68.8％（95％CI11.8％～40.0％）（P＝0.258），累积复发率分别为16.1％（95％ CI 9.8％～26.4％）、11.8％（95％ CI3.2％～43.3％）（P＝0.643），非复发死亡率（NRM）分别为25.9％（95％CI 17.9％～37.5％）、19.4％（95％CI6.9％～54.4％）（P＝0.386）。结论对于CR期T-ALL患者，当缺乏合适供者时，HIDT可作为替代选择。     

KIT及其他克隆性基因突变对核心结合因子相关急性髓系白血病的预后价值

目的评价基于二代测序（NGS）检测技术下的克隆性基因突变对核心结合因子相关急性髓系白血病（CBF-AML）预后的影响。方法回顾性分析2011年7月至2017年8月在苏州大学附属第一医院血液科诊治的195例成人初治CBF-AML患者，其中诱导化疗达完全缓解的患者190例，包括134例RUNX1-RUNXIT1⁺ AML和56例CBFβ-MYH11⁺ AML，年龄15～64岁，中位随访时间43.6个月。采用Log-rank检验和Cox回归模型分析临床因素和基因突变对患者总生存（OS）和无病生存（DFS）的影响。结果在195例患者中，KIT基因突变发生率最高（47.6％），其次为NRAS（20.0％）、FLT3（18.4％）、ASXL2（14.3％）、KRAS（10.7％）、ASXL1（9.7％）。按基因功能分类，酪氨酸激酶信号通路基因突变发生率最高（76.4％），其次为染色质修饰相关基因（29.7％）。在接受强化巩固治疗的患者中，CBFβ-MYH11⁺ AML患者的OS有优于RUNX1-RUNXIT1⁺ AML患者的趋势（P＝0.062）。染色质修饰相关基因突变仅在RUNX1-RUNXIT1⁺ AML中检出，但对患者的DFS无明显影响（P＝0.557）。染色质修饰相关基因突变阳性且接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者预后最好。多因素分析显示KIT exon17突变为影响RUNX1-RUNXIT1⁺ AML患者DFS的独立危险因素（P<0.001），allo-HSCT能明显改善RUNX1-RUNXIT1⁺ AML患者的DFS（P＝0.010）。结论合并KIT exon17突变的RUNX1-RUNXIT1⁺ AML患者预后差，allo-HSCT可改善这部分患者的预后，allo-HSCT也能使染色质修饰相关基因突变阳性患者的预后得到改善。     

CART序贯二次异基因造血干细胞移植治疗移植后复发急性B淋巴细胞白血病41例临床分析

目的观察嵌合抗原受体T细胞（CART）序贯二次异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗移植后复发急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的疗效。方法回顾性分析2015年10月至2020年6月在河北燕达陆道培医院接受二次allo-HSCT的41例B-ALL患者的临床资料，入选患者均为移植后骨髓形态学或髓外复发且二次移植前接受CART治疗。结果全部41例患者中男21例、女20例，二次移植时中位年龄为16（3～46）岁。移植后骨髓复发31例（75.6％）、髓外复发5例（12.2％）、骨髓和髓外复发5例（12.2％）。复发后接受CD19-CART治疗35例（85.4％）、CD22-CART治疗2例（4.9％）、CD19-CART联合CD22-CART治疗4例（9.8％）。二次移植后预期3年总生存（OS）率为48.9％（95％ CI 23.0％～70.6％）、无白血病生存（LFS）率为41.8％（95％ CI 17.3％～64.9％），累积复发率（RI）为8.8％（95％ CI 2.9％～26.4％），非复发相关死亡率（NRM）为51.1％（95％ CI 31.2％～83.6％）。首次移植后复发时间≤6个月组（10例）二次移植后1年OS率低于复发时间>6个月组（31例）［45.0％（95％ CI 12.7％～73.5％）对75.0％（95％ CI 51.4％～88.8％），P＝0.017］。结论CART序贯二次allo-HSCT可使部分造血干细胞移植后复发B-ALL患者获得长生存，但NRM较高，移植方案有待进一步改进。