纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展

肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药(multidrug resistance,MDR)是临床化疗失败的一个重要原因,而纳米技术的发展为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇。纳米载体可以通过避免和降低MDR肿瘤细胞的药物外排泵,靶向肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSC)克服其复发性,阻断肿瘤细胞的互调及其作用的微环境,以及改变免疫反应等增强细胞对化疗药物的敏感性。本文综述了肿瘤多药耐药的机制,纳米药物载体抗肿瘤多药耐药的机制研究的新进展。     

兔VX2肝癌模型的建立及MRI表现

目的 建立兔VX2肝肿瘤模型并进行肿瘤的125I粒子植入治疗,探讨兔VX2肝肿瘤的磁共振表现及125I粒子植入疗效观察。方法 1取荷瘤兔后部大腿肌肉内VX2肿瘤,剪成小块后,开腹后手术植于20只兔肝左叶,于术后第7、14、21d分别进行核磁共振扫描,分析肿瘤磁共振的表现。2术后第9d开腹植入125I粒子,后每隔7d进行核磁共振扫描。结果 1VX2移植瘤种植成功16只,成瘤率为80%(16/20)。磁共振表现为T1WI较低信号、T2WI略高信号影;2125I粒子治疗,对于肿瘤植入10d以内、直径小于1cm的病灶能够较好控制。结论 1开腹法制作兔VX2肝肿瘤瘤模型是一种简单、成功率高的建模方法,是肿瘤治疗、影像学实验研究较为理想的动物模型。2125I粒子对较早期的动物肝肿瘤有较好疗效。     

纳米药物载体介导的联合给药逆转肿瘤多药耐药的研究进展

目的:为设计用于联合给药逆转肿瘤多药耐药的新型纳米药物载体提供参考。方法:以"纳米药物载体""联合给药""多药耐药""Multidrug resistance""Co-delivery""Nanoparticle"等为关键词,组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、Pub Med、Elsevier等数据库中的相关文献,对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤多药耐药中的优势及联合给药的类型进行综述。结果与结论:共检索到相关文献282篇,其中有效文献47篇。药物经纳米载体包载后具有增加药物在肿瘤部位的蓄积、延长药物在体内的循环时间、促进药物在肿瘤部位的靶向递送、控制联合给药药物比例、增强逆转多药耐药的协同作用等优势。纳米载体可以介导不同类型药物的联合给药用于逆转肿瘤多药耐药。联合递送的药物组合类型包括化疗药与化疗药、化疗药与多药耐药逆转剂、化疗药与小干扰RNA、化疗药与单克隆抗体、天然产物与天然产物等。其中,采用化疗药与其他药联合给药是最常见的联合给药类型。纳米药物载体介导的联合给药是逆转肿瘤多药耐药的非常具有潜力的给药形式,但目前均未进入临床阶段。为使纳米药物载体介导的联合给药更好地应用于临床,在处方工艺和临床效果评价等方面尚需大量的研究工作。     

基于数字减影血管造影的 VX2肝癌兔靶向药物治疗模型的建立

目的探讨基于数字减影血管造影( DSA)的 VX2兔肝癌模型建立以及影响建模成功的相关因素。方法 2019年 11月至 2022年 6月, 44只健康新西兰大白兔使用随机数字表法等分成 A、B两组,各 22只。均实施开腹穿刺接种法移植肝癌, A组行常规经导管动脉化疗栓塞术( TACE)手术治疗(阿霉素 +碘化油)B组在传统 TACE治疗的基础上联合使用靶向药物贝伐单抗。根据手术后生存时间分为死亡组(存活时间 <14 d)和存活组(存活,时间 ≥14 d)将可能影响存活的因素分别行单因素及 lo- gistic多因素回归分析,使用受试者操作特征曲线( ROC曲线)分析相关因素的诊断预,测效能。结果死亡组为 10只,存活组为 34只。多因素分析显示体质量［ OR=0.20,95%CI:(0.07,0.59)］、总胆红素［ OR=6.02,95%CI:(2.55,14.16)］是 VX2肝癌兔术后短期死亡的独立影响因素。 ROC曲线分析显示当肝癌兔体质量 ≤2.44 kg、总胆红素 ≥4.84 μmol/L时预测术后短期死亡的效能最高,此时曲线下面积( AUC)分别为 0.90和 0.89。结论基于 DSA的 VX2肝癌兔靶向药物治疗模型的建立成功率较为可靠,但较低的体质量和较高的术后血清总胆红素是肝癌兔术后短期内死亡的独立危险因素。     

放射粒子植入联合高频热疗对兔肝VX2肿瘤侵袭力的影响

目的研究放射粒子植入（RPI）联合高频热疗（HFH）对兔肝VX2肿瘤侵袭能力的影响。方法用移植的方法建立兔肝VX2肿瘤模型,按不同治疗方法随机分为4组：对照组（A组,12只）;RPI组（B组,12只）;HFH组（C组,12只）;RPI＋HFH联合治疗组（D组,12只）。18d后处理全部实验免并做切片标本,观测各组肿瘤生长率及MMP-2、MMP-9及CD34表达结果。结果治疗18d后,B、C、D组肿瘤生长率与A组比较,差异有统计学意义（P〈0．05）;D组肿瘤生长率与B、C组比较,差异有统计学意义（P〈0．05）。治疗18d后MMP-2、MMP-9、CD34阳性表达：肿瘤中心组织和肿瘤边缘组织中,各指标阳性表达率均在D组中最低,在A组最高;B、D、C组与A组比较,差异有统计学意义（P〈O．05）;D组与B、C组比较,差异有统计学意义（P〈0．05）。结论RPI、HFH2种方法均可降低肿瘤的侵袭力,将二者联合运用,降低肿瘤侵袭力的作用更加明显。     

蛋白酶体抑制剂对肝癌细胞多药耐药基因表达的影响

目的观察蛋白酶体抑制剂MG132对表阿霉素(EPI)诱导肝癌细胞系HepG2细胞多药耐药(MDR)基因表达的影响。方法采用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测多药耐药(MDR)基因mRNA的表达。结果经1μg/mlEPI处理12h后,HepG2细胞MDR基因mRNA转录水平增高。联合应用1μg/mlEPI和1μmol/LMG132,HepG2细胞MDR基因mRNA表达较单用EPI时降低。结论MG132能够下调表阿霉素处理后HepG2细胞MDR基因mRNA转录水平。     

克服肿瘤多药耐药的药物共递送纳米载体的设计及研究新方向

多药耐药（multidrug resistance,MDR）是肿瘤治疗成功的主要障碍,药物共递送纳米载体因其肿瘤靶向、控制释放、一致的药动学曲线而被认为是克服MDR的有效策略。本综述总结了当前克服MDR的药物共递送纳米载体的设计思路,并分析了具有前景的研究方向,包括精确药物负载纳米载体、呈时序释放的纳米载体和对肿瘤微环境设计纳米载体,这些新兴策略为临床肿瘤治疗提供了新颖且更好的定制组合方案。     

TACE不完全栓塞对兔VX2肝癌生长及Notch2通路的影响

目的　研究肝动脉化疗栓塞术（TACE）不完全栓塞对兔VX2肝癌生长及Notch2通路的影响及分析。方法　用穿刺种植法建立兔VX2肝癌模型（n=16）,采用随机数表法分为TACE不完全栓塞组即实验组（n=8）和对照组（n=8）;分别于瘤块植入后7天、14天（TACE不完全栓塞术当天）及21天超声筛查两组肿瘤并监测肿瘤体积变化;实验组DSA下建立VX2肝癌TACE不完全栓塞模型（经肝左动脉注入碘油乳剂0.5 ml,生理盐水0.5 ml冲管）,对照组经肝左动脉注入生理盐水1 ml;CT平扫+增强检测2组TACE手术前后肿瘤形态;HE染色观察2组肿瘤细胞形态;Western Blot检测2组肿瘤Notch2、缺氧诱导因子（HIF-1α）及血管内皮生长因子（VEGF）蛋白表达水平。结果　16只实验兔均成功建立VX2肝癌模型;实验组DSA下均成功建立VX2肝癌不完全栓塞模型;超声测得实验组TACE不完全栓塞术后7天肿瘤体积（2.42±0.97 cm3）明显低于对照组（6.79±4.76 cm3）（P＜0.05）;TACE手术前后CT平扫+增强证明2组肿瘤均符合肝癌或肝癌TACE不完全栓塞术后表现;对照组肿瘤HE染色见大量肝癌细胞,实验组肝癌细胞大片坏死并周边残存少量肝癌细胞;实验组肝癌组织HIF-1α蛋白表达水平明显高于对照组（P＜0.05）,Notch2及VEGF蛋白表达差异无统计学意义。结论　TACE不完全栓塞对兔VX2肝癌生长有抑制作用,并且可以形成肿瘤缺氧微环境,诱导HIF-1α高表达。     

盐酸多西环素联合碘油对兔VX2肝瘤凋亡、增殖及肝功能的影响研究

目的:研究盐酸多西环素(DOXY)联合碘油对兔VX2肝瘤凋亡、增殖及肝功能的影响。方法:取兔建立兔VX2肝瘤模型,2周后,随机分为A(生理盐水)组、B(碘油0.3mL.kg-1)组、C(阿霉素2mg·kg-1+碘油0.3mL.kg-1)组和D(DOXY3mg.kg-1+碘油0.3mL·kg-1)组,每组8只,经股动脉-肝动脉插管给予相应药物。测定治疗前1d及治疗后4、7d各组血清中天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)含量,以及治疗后7d肿瘤细胞凋亡指数和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)表达、残存肿瘤增殖细胞的增殖指数。结果:与A组比较,B、C、D组治疗后4dAST、ALT含量均明显升高(P<0.05),治疗后7dAST、ALT含量逐渐下降,但3个组的AST含量仍明显偏高(P<0.05),C组ALT含量明显偏高(P<0.05);3个组凋亡指数和Caspase-3表达均明显升高(P<0.05),增殖指数明显降低(P<0.05)。与B组比较,C组治疗后4、7dAST、ALT含量均明显升高(P<0.05);D组凋亡指数和Caspase-3表达均明显升高(P<0.05),增殖指数明显降低(P<0.05)。结论:DOXY联合碘油对肝功能无明显损害,可加速肿瘤细胞凋亡,降低其增殖能力。DOXY促进肿瘤细胞凋亡可能与其上调Caspase-3表达有关。     

简析p53基因与肿瘤多药耐药

在过去的数十年内对p53基因及其产物的研究取得了重大进展,而肿瘤的多药耐药已经成为现今肿瘤治疗的重大障碍。考虑到p53基因作为抑癌基因的重要意义,整理归纳了p53及其产物在抑癌方面的主要机制,肿瘤多药耐药基因之间的相互作用关系以及在神经系统中p53基因突变的反常保护机制,以期为逆转抗肿瘤药的多药耐药提供新思路。     

马蔺子甲素抗多药抗药性肿瘤作用及其机制探讨

有报道马蔺子甲素（ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ,ＩＲ）能抑制肿瘤细胞ＤＮＡ的合成及断裂后的修复,具抗肿瘤和放射增敏作用［１,２］。那么 ＩＲ对多药抗药性（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ,ＭＤＲ）肿瘤是否有治疗作用或逆转肿瘤的ＭＤＲ作用？本文拟通过测定马蔺子甲素对多药抗药性（ＭＤＲ）肿瘤细胞的抑制作用及其对Ｐ－ｇｐ的影响,对这些问题进行探讨。１材料与方法１．１药物ＩＲ由山东新华制药厂提供,以二甲基亚砜溶解,用生理盐水配成所需浓度。１．２细胞培养ＭＣＦ－７和ＭＣＦ－７／ＡＤＲ细胞在含１０％小牛血清…     

脂质体型奥沙利铂经动脉灌注给药对兔VX2肝移植瘤的影响

目的 探讨脂质体型奥沙利铂经动脉灌注给药对兔VX2肝移植瘤的影响.方法 25只兔VX2肝移植瘤模型建立14 d后均分为五组:空白对照(A)组;游离型奥沙利铂静脉注射(B)组和动脉灌注(C)组;脂质体型奥沙利铂静脉注射(D)组和动脉灌注(E)组.均一次性给予奥沙利铂10 mg/kg.用高效液相色谱法检测给药后2、24、48h肿瘤组织中奥沙利铂浓度;CT扫描计算治疗前1d、治疗后7d肿瘤体积、增长体积及增长率;检测各组治疗前1d及治疗后1、3、7d肝肾功能.结果 25只兔VX2肝移植瘤模型均成功建立.E组移植瘤奥沙利铂浓度显著高于其他各组(P＜0.05).治疗后7d,五组肿瘤体积均较治疗前增大;但E组肿瘤体积、增长体积及增长率均小于其他各组(P＜0.05).治疗后1、3d,B、C、D、E组ALT、AST、BUN、Cr值均升高(P＜0.05),治疗后7d,各组肝肾功能均恢复至治疗前水平.结论 脂质体型奥沙利铂经动脉灌注治疗兔VX2肝移植瘤有效、安全.     

齐墩果酸衍生物对胰岛素抵抗的改善作用及机制

目的研究齐墩果酸衍生物Bio对HepG2细胞胰岛素抵抗的改善作用,并探讨其作用机制。方法通过高浓度胰岛素诱导HepG2细胞,建立胰岛素抵抗模型。采用葡萄糖氧化酶法,检测不同浓度化合物对HepG2细胞胰岛素抵抗模型的葡萄糖消耗的影响。RT-PCR测定化合物对PPARγmRNA转录水平的影响。Western blot检测化合物对PPARγ蛋白表达的影响。结果 HepG2细胞经1.72×10-5mol·L-1的胰岛素诱导后,葡萄糖消耗量明显降低(P<0.05),胰岛素抵抗模型建立成功。10-5、10-6、10-7mol·L-1的Bio均可增加HepG2胰岛素抵抗细胞的葡萄糖消耗(P<0.05),增加率分别为135%、62%、39%。RT-PCR检测显示Bio可提高胰岛素抵抗细胞PPARγmRNA的表达。Western blot结果显示Bio可上调胰岛素抵抗细胞中PPARγ蛋白的表达。结论 Bio对HepG2细胞的胰岛素抵抗具有改善作用,其作用机制与上调PPARγ的表达相关。     

黄芩苷对肺腺癌细胞多药耐药性的影响及机制

目的探讨黄芩苷对人肺腺癌细胞株A549多药耐药性(MDR)的影响及作用机制。方法体外培养人肺腺癌细胞株A549后给予0、0.5、1、2、4、8mg/L黄芩苷对细胞进行处理,MTT法检测不同浓度黄芩苷对A549细胞生长的影响情况;逆转录-聚合酶链反应法(RT-PCR)检测各组细胞多药耐药基因1(MDR-1)、多药耐药相关蛋白-1(MRP1)、谷胱苷肽转移酶-π(GST-π)、拓扑异构酶(TOPO)ⅡαmRNA的表达情况。结果与对照组相比,黄芩苷组细胞生长明显受到抑制(P<0.05或<0.01);黄芩苷处理后肿瘤细胞MDR-1、MRP1、GST-π、TOPOⅡαmRNA表达水平降低,与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.01)。结论 baicalin可以调节多种MDR基因的表达,具有明显的逆转肺腺癌细胞MDR的作用。     

超声引导下穿刺注射VX2组织块或其悬液制作兔VX2肝癌模型

目的探讨兔肝癌模型制作方法。方法 40只新西兰白兔均分为4组。超声引导下将VX2肿瘤组织块或其悬液穿刺接种于兔左肝内(浅≤20mm,深>20mm),接种后第3周超声检查后处死实验兔,行原位、异位肿瘤肉眼及病理检查。结果造模成功率100%。植入组织块组成瘤体积明显大于组织块悬液组(P<0.05)。结论超声引导下穿刺VX2组织块或其悬液接种制作兔肝癌模型方法简单、成功率高;组织块植入法优于其悬液法。     

强力霉素与碘油栓塞对兔VX2肝种植瘤转移和MMP-2、MMP-9表达的影响

目的 观察经肝动脉强力霉素与碘油栓塞对兔VX2肝种植瘤生长、转移、基质金属蛋白酶2(MMP-2)及MMP-9表达的影响.方法 32只日本大耳白兔随机均分为4组,肿瘤种植后2周,经肝动脉插管分别给予不同处理:生理盐水组(A组)、碘化油组(B组)、阿霉素+碘化油(C组)及强力霉素+碘化油组(D组).肿瘤种植后5周处死取肝脏及双肺标本,计算肝脏肿瘤体积及坏死率,并观察双肺转移瘤情况,免疫组化方法测定瘤区的MMP-2和MMP-9表达强度.结果 肿瘤种植5周后,D组肿瘤体积小于与其他组(P＜0.05).D组双肺转移结节数目减少于其他各组(P＜0.05),残存肿瘤区MMP-2及MMP-9表达均减低(P＜0.05).MMP-2与MMP-9表达强度与双肺转移瘤数量间存在正相关.结论 强力霉素与碘油栓塞可降低残瘤MMP-2、MMP-9表达,在一定程度上抑制肿瘤生长及转移.     

肺癌分子靶向药物的作用机制及其耐药机制的研究进展

随着肺癌相关基因组学研究的深入及高通量测序技术的发展,越来越多的驱动基因在肺癌中被发现,这为肺癌的精准治疗提供了一种新途径。对近年来肺癌的靶向药物的作用机制及其耐药机制的研究进展进行综述,旨在帮助读者对肺癌靶向药物的个体化选择及耐药机制有一个全面的了解。     

P53及其信号通路在肿瘤耐药分子机制中的研究进展*

P53在肿瘤的发生发展中占有重要地位。近来，越来越多的学者注意到p53对肿瘤细胞的耐药性也具有一定影响。现从P53自身稳定性、下游靶基因的活化及P53与其他分子／基因相互作用3个方面对其在肿瘤耐药性分子机制研究的进展进行简要阐述。