DAX1/NROB1基因突变所致X连锁先天性肾上腺发育不良临床分析

目的 分析经基因测序确诊的9例X连锁的先天性肾上腺发育不良(AHC)患者的临床特点,为诊断提供依据.方法 2007年7月至2009年6月在北京协和医院就诊的9例X连锁的AHC患者,回顾性分析患者的临床表现、血生化检查和激素测定,包括黄体生成素释放激素(LHRH)兴奋试验和人绒毛膜促性腺激素(HCG)兴奋试验以明确性腺功能,及肾上腺CT检查,并行基因测序.结果 9例患者来自8个家系,基因检测均有DAX1/NR0B1基因突变.主要临床特点为:(1)部分患者(3个家系)有X连锁隐性遗传的家族史;(2)发病年龄均＜10岁(2个月～9岁),在我院就诊年龄15～34岁;(3)均有肾上腺皮质功能低减的表现,但表现不同.主要为:色素沉着(9例),恶心、呕吐(8例),低血压(6例),肾上腺皮质危象(4例),其他有:乏力、低血糖、易感冒等;实验室检查:发病时均有低钠血症,血ACTH高于正常,血17-OHP低于正常;(4)均无青春发育,LHRH兴奋试验无反应,其中部分患者(3例)HCG兴奋试验正常;(5)CT提示双肾上腺细小.结论 X连锁的AHC临床上主要表现为肾上腺皮质和性腺功能低减,但不同患者临床表现差别大,因此对于男性儿童肾上腺皮质功能低减症患者,应管惕X连锁的AHC,需进行DAX1/NR0B1基囚检测并随访患者的性腺发育情况.     

NR0B1基因突变致X连锁先天性肾上腺发育不全1例

1 病例资料 患儿男性,7岁,2018年8月15日因"间断呕吐4年余,加重3天"收住南京医科大学附属儿童医院内分泌科病房.患儿入院前4年频繁反酸呕吐,1 ～2 次/月,以冬春、秋冬季明显.后因间断"呕吐、腹痛"于门诊予补液对症等治疗好转.入院前3天患儿呕吐加重,并伴脱水、低钠血症,遂以"肾上腺皮质功能减退危象"收住入院...     

DAX-1基因突变导致先天性肾上腺发育不良的临床分析

目的分析X连锁先天性肾上腺发育不良的临床表现和分子水平改变情况,讨论基因突变和临床表型变化的关系及可能机制。方法搜集先证者和家系成员的临床资料,明确诊断先证者的疾病名称;根据病史绘制系谱图分析遗传方式,运用二代测序方法检测基因突变。结合先证者的临床表现和体内激素分泌的结果,给予药物治疗后连续观察3个月先证者的临床表现、体内激素水平的变化及影像学的改变。结果先证者确诊为X连锁先天性肾上腺发育不良,此家系为常染色体隐性遗传,通过基因测序发现DAX-1基因新的突变位点(c.214G>C)。经过3个月的糖皮质激素和盐皮质激素治疗后,观察该患者对应的临床表现、生化指标和激素指标等均明显转好,趋于康复水平。结论新的DAX-1基因突变位点c.214G>C可造成X连锁先天性肾上腺发育不良,通过药物治疗可缓解患者临床症状。     

DAX-1基因突变导致先天性肾上腺发育不良症1例

患者赵某某,男,19岁,因口唇皮肤发黑9年,睾丸发育迟缓6年于2010年7月收入我科。患者2000年无诱因出现口唇皮肤发黑,伴乏力,纳差,于2001年3月收住我院儿科。经头颅垂体MRI,动态ACTH、CORT,甲功、性激素等检查,确诊为慢性肾上腺皮质功能减退症予强的松7.5mg/d口服,2003年因感乏力再次到我院儿科就诊。查     

先天性肾上腺发育不良1例报告

患男 ,2 6d,于 1 999年 5月 1 6日以间断性呕吐 1 5 d,加重 4d之代主诉入院。系 G1P1,足月臀位助产分娩 ,生后苍白窒息 5 min。生后反应差 ,且皮肤较黑。母乳喂养 ,吃奶少。生后 1 1 d开始呕吐 ,为奶汁 ,非喷射状 ,吃后即吐 ,约 4～ 5次 /d,近 2 d尿量明显减少 ,全身皮肤色素沉着加深。查体 :T36℃ ,P1 2 0次 /min,R5 0次 /min,体重 2 90 0 g,全身皮肤发黑 ,似黑色人种 ,前囟膨满、不紧 ,矢状缝裂开 1 .3cm,眼神呆滞 ,可见水平震颤。口腔粘膜紫黑 ,心音有力 ,腹软 ,肝脾未及。四肢肌张力低 ,原始反射减弱。入院诊断 :呕吐原因待查 :1先天…     

DAX1基因突变所致先天性肾上腺皮质发育不全伴低促性腺激素性腺发育不全三例

DAX1基因突变所致的先天性X连锁肾上腺皮质发育不全(adrenal hypoplasia congenita,AHC)伴低促性腺激素性腺发育不全(hypogonadotrophic hypogonadism,HH)全球报道不过百余例.我院于2007年首次确诊国内表兄弟2人同患该病[1],以后又确诊了3例病患.由于该病诊断困难,更无相应诊疗常规,故将这3例患者的诊治经验报道如下.     

NR0B1基因新突变致先天性肾上腺发育不良1例

浙江大学医学院附属儿童医院于2019年7月收治NR0B1基因新突变致先天性肾上腺发育不良1例。该患儿既往诊断为先天性肾上腺皮质增生症,予以口服氢化可的松治疗,失盐症状好转。之后发现患儿生长缓慢,性发育落后,14岁2个月时就诊,内分泌激素检测提示性发育落后,基因检测发现NR0B1基因第1外显子上存在c.864dupC（p.N289Qfs*10）半合子突变,该突变为移码突变,使得第289位上天冬酰胺（N）突变为谷氨酰胺（Q）,随后的10位变为终止氨基酸,导致多肽链提前终止,蛋白功能受损,为新发突变。结合临床资料和基因检测结果,修正诊断为先天性肾上腺发育不良。     

POR基因突变致先天性肾上腺皮质增生症两家系遗传学分析

目的分析先天性肾上腺皮质增生症(CAH)患者基因突变特点,为p450氧化还原酶缺陷症(PORD)所致的CAH提供诊断依据。方法采集2019年1～12月就诊于泸州市妇幼保健院及广东医科大学附属第三医院2位CAH先证者及其父母外周血,提取外周血DNA,采用Sanger测序法检测突变位点。结果 (1)先证者1:p450氧化还原酶(POR)基因外显子13,c.1508C>T (p.A503V),先证者1父母该位点为杂合突变;(2)先证者2:POR基因外显子15,c.1820A>G (p.Y607C),先证者2父母该位点为杂合突变。结论 POR基因p.A503V及p.Y607C是导致CAH的潜在病因,为遗传咨询提供了基础。     

COL2A1基因突变致先天性脊柱骨骺发育不良的软骨组织超微结构观察

目的:先天性脊柱骨骺发育不良(SEDC)是常染色体显性遗传疾病,主要累及患者脊柱和长骨骨骺,发病率约为1 ∶ 100000.研究编码Ⅱ型胶原α1链的COL2A1基因G504S突变致SEDC的软骨组织超微结构改变. 方法:对SEDC引产胎儿和正常对照的软骨组织分别用苏木精-伊红(H-E)染色和甲苯胺蓝染色,在光镜下观察其形态学改变,并重点应用透射电镜和扫描电镜观察软骨组织的超微结构变化. 结果:在光镜下未观察到引产胎儿软骨组织明显变化,而在透射电镜下观察到引产胎儿软骨细胞粗面内质网异常膨大,形成包涵体结构,细胞外基质胶原纤维数量减少.扫描电镜下发现,引产胎儿软骨胶原纤维为不规则"草莓样"结构. 结论:COL2A1基因G504S突变导致软骨细胞和胶原纤维超微结构的改变,可能是SEDC发生的基础.     

CREBBP 基因突变所致Rubinstein-Taybi 综合征1例

Rubinstein-Taybi 综合征(Rubinstein-Taybi syndrome,RSTS) 又称宽拇指巨趾综合征(broad thumb-great toe syndrome)、巨指(趾)综合征(broad digits syndrome),是一类罕见的常染色体显性遗传病。患者的主要特征为颅面畸 形、骨骼畸形、生长延迟和精神及运动发育迟缓。本例患儿具有典型的RSTS特殊面容及生长迟滞,合并不典型的腹 股沟斜疝。二代测序技术基因结果显示：患儿的16 号染色体CREBBP基因外显子上存在1 个杂合突变位点c.4492C> T(p. Arg1498Ter),且为无义突变,使得肽链合成提前终止。受检者父母未发现上述变异,该变异可能为新生突 变。本病目前尚无特异性治疗方法。     

X染色体连锁显性遗传先天性眼球震颤家系的致病基因突变研究

目的对4个X染色体连锁显性遗传先天性眼球震颤(XL-CIN)家系进行候选致病基因FRMD7突变筛查。方法采集家系成员外周血5 ml,提取基因组DNA;以4个家系的先证者基因组DNA为模板,聚合酶链反应(PCR)扩增FRMD7基因的全部外显子及其外显子-内含子拼接部的序列,DNA直接测序筛查突变位点;一旦发现突变致病性位点,则采用DNA双向测序方法在其他家系成员进行疾病与致病突变共分离分析,以及进一步确认突变,将患者的FRMD7基因外显子8和10的扩增产物克隆至TA克隆载体测序。结果 4个XL-CIN家系皆为X染色体连锁显性遗传伴外显不全,其中2个家系携带FRMD7基因已知致病性突变:XL-CIN 02家系存在c.G886C/GGT>CGT(p.G296R)错义突变,位于FRMD7基因外显子8;XL-CIN 03家系存在c.C910T/CGA>TGA(p.R304X)无义突变,位于外显子10。结论 FRMD7 G296R和R304X是导致XL-CIN 02和XL-CIN 03家系致病的主要原因。     

HUWE1基因突变合并KDM5C基因突变导致X连锁的智力障碍1例

报道1例HUWE1基因突变合并KDM5C基因突变导致X连锁的智力障碍患者的临床资料,并进行文献复习。     

IL2RG基因突变致X⁃连锁重症联合免疫缺陷病1例及家系突变分析

目的：探讨IL2RG基因突变所致X-连锁重症联合免疫缺陷的发病机制、临床表现、特异性辅助检查及治疗方法。方法：收集1例IL2RG基因突变所致X-连锁重症联合免疫缺陷的临床资料,分析患者的临床特点及辅助检查包括外周血流行细胞仪检测、X染色体IL2RG基因分析及家系突变分析。结果：患儿生后出现重症肺炎、肠炎、脓毒症、鹅口疮等反复感染。流式细胞仪数据显示T细胞和NK细胞数量下降,B细胞总数升高。X染色体IL2RG基因分析发现c.664C>T (胞嘧啶>胸腺嘧啶),导致氨基酸改变 p.R222C(精氨酸>半胱氨酸)。家族谱系分析患儿的突变c.664C>T来源于母亲,符合X连锁隐形遗传病。结论：对反复感染患儿筛查重症联合免疫缺陷,进行基因分析及指导治疗是必要的。     

X连锁鱼鳞病并发银屑病1例临床分析

1临床资料患者,男,40岁。因全身皮肤干燥、脱屑40年伴红斑、丘疹、斑块2年,入武汉市第一医院就诊。患者自出生起全身皮肤干燥粗糙,出生3月后全身出现黄棕色鳞屑,状如鱼鳞样。2岁时曾来武汉市第一医院皮肤科就诊,诊断为鱼鳞病,给予鱼肝油外擦,口服药物具体不详,明显好转后停药不久皮疹再发。14岁时全身皮肤干燥加重,鳞屑变为黑棕色,以四肢伸侧为主,并波及面颈部,未予以治疗。夏季皮损可稍有减轻,但不能     

GNB1基因突变致神经发育障碍患儿的临床及基因突变分析

目的：应用全外显子测序技术（whole exome sequencing,WES）对患有语言运动发育迟缓及严重智力障碍的患儿及其父母进行分析,探讨基因水平的遗传学病因并明确临床诊断,进一步指导妊娠。方法：提取患儿及其父母外周血DNA,采用外显子捕获结合高通量测序技术进行检测。根据美国医学遗传学与基因组学学会标准对患儿及父母检测出的变异进行致病性判定,结合患儿表型寻找致病基因及位点。利用Sanger测序法对致病位点进行验证。结果：患儿GNB1基因第7号外显子c.346 G>A（p.G116S）位点杂合错义突变为致病位点,患儿父母该位点均为野生型,此变异为患儿的新发突变。Sanger测序验证结果与外显子捕获测序结果一致。患儿为常染色体显性智力低下42型（autosomal dominant mental retardation?42,MRD42）患者。结论：应用全外显子测序技术对语言运动发育迟缓伴严重智力低下的患儿进行诊断,可明确患儿的致病原因,有助于家系的遗传咨询并为再生育提供指导。     

ARSE基因突变导致X-连锁隐性遗传点状软骨发育不良的临床表型及基因型分析

背景　X-连锁隐性遗传点状软骨发育不良（CDPX1）是一种罕见的先天性骨骼和软骨发育障碍性疾病,致病基因为ARSE基因。目前国内报道较少,且均为新生儿,尚无儿童患者表型报道。目的　分析ARSE基因突变致CDPX1的临床表型和基因型。方法　收集郑州大学第三附属医院2018年6月确诊的1例ARSE基因突变致CDPX1患者的临床资料,对其临床特征及全外显子测序结果进行分析,并以“点状软骨发育不良”“芳香基硫酸酯酶E”和“chondrodysplasia punctate”“ARSE”为检索词,分别在中国知网、万方数据知识服务平台、PubMed以及人类基因组突变数据库（HGMD）检索建库至2020年2月的相关文献,总结ARSE基因突变致CDPX1患者的临床表型和基因型。结果　本例患儿,男性,胎儿超声发现鼻梁低平,出生后呼吸困难,混合性耳聋,鼻发育不良,四肢短,手指短,认知及运动发育落后,房间隔缺损,X线检查示有典型的点状钙化。全外显子测序结果发现ARSE基因c.1219G>A（p.E407k）半合子变异,患儿父亲与姐姐该位点为野生型,患儿母亲为杂合突变,该变异国内外未见文献报道。经数据库检索到ARSE基因突变致CDPX1且有详细临床表型的病例23例,其中男22例,女1例,胎儿期确诊4例,其中2例活产,1例26周流产,1例不详;1例因出现新生儿期合并弥散性血管内凝血（DIC）死亡。临床表现：面中部发育不良,远端指骨短,脊柱及四肢长骨等点状骨骺,呼吸功能不全,听力异常,脊柱弯曲或椎体形态异常,鼻孔狭窄或闭锁,矮小,先天性心脏病,认知障碍,颈部短,气管及支气管钙化,气道狭窄,喉软骨钙化,肌张力低下,并趾畸形,体质量增长缓慢,喂养困难,宫内生长受限,小于胎龄儿,白内障,胸廓小,椎管狭窄,关节挛缩。其中胎儿期表现：面部扁平,不同程度的鼻发育不良,鼻梁凹陷,脊柱弯曲异常,椎体异常,椎管狭窄,上肢短,骨骺及脊柱弥漫性点状钙化,长骨发育不良,胎儿生长受限。通过HGMD检索到47个ARSE基因突变,包括点突变、单个或多个外显子缺失、完全缺失、染色体易位。结论　首次报道ARSE基因c.1219G>A变异所致CDPX1,扩大了ARSE基因的突变谱,且报道了患者从胎儿期到2岁的临床表型,有助于对CDPX1临床表型及基因型的认识。     

2个先天性肾上腺发育不良家系中DAX-1基因的新突变

目的:探讨2个X-连锁先天性肾上腺发育不良家系的临床特征,检测患者及其家属中是否存在DAX-1基因突变。方法:对2个家系中4例患者分别进行相关医学检查获取临床资料,并取得所有患者及其家系成员的外周血标本;提取全血基因组DNA,PCR扩增DAX-1基因的2个外显子,包括外显子和内含子边界,扩增产物经纯化后直接测序进行基因检测。测序结果在核苷酸序列数据库进行比较分析。结果:1个家系中的3例患者(均为青春期前发病)DAX-1基因第1外显子处均存在119-120insT半合子移码突变,家系中有2例女性为此突变的杂合子;另1个家系中的1例患者(青春期发病)DAX-1基因第1外显子处存在993delC半合子移码突变,家系中有3例女性为此突变的杂合子。结论:在2个中国先天性肾上腺发育不良家系中发现DAX-1新的移码突变119-120insT和993delC。     

X-连锁少汗型外胚层发育不良家系的基因突变分析及产前诊断

背景　X-连锁少汗型外胚层发育不良（XL-HED）是一种罕见的遗传性疾病,患者常伴有严重的汗腺分泌异常,但目前临床尚无有效的治疗方法,因此遗传咨询及准确的产前诊断是预防和减少此类患儿出生的有效措施。目的　对一个XL-HED家系进行基因突变分析,为该家系成员提供准确病因诊断、遗传咨询及产前诊断。方法　抽取先证者及与其有血缘关系的家系成员外周静脉血,采用目标芯片捕获高通量测序法进行基因检测,并对突变基因进行Sanger测序验证。在确定家系突变基因位点后,抽取先证者姐姐（孕妇）羊水进行产前诊断。结果　先证者为Ectodysplasin A（EDA）基因半合子突变,突变位点为c.467G>A（p.Arg156His）,为已知致病性突变。先证者姐姐为EDA基因杂合突变,但胎儿不存在EDA基因突变,先证者姐姐可以继续妊娠。结论　先证者EDA基因半合子突变是XL-HED的致病性突变,应重视先证者家系成员的基因突变分析和产前诊断,以减少及避免少XL-HED患儿的出生。