缺氧诱导因子-1α、增殖细胞核抗原表达与脑胶质瘤预后相关性的研究

目的探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、增殖细胞核抗原(PCNA)表达对人脑胶质瘤预后的影响。方法采用免疫组织化学方法检测63例脑胶质瘤HIF-1α、PCNA的表达状况,并将结果与随访结果进行综合分析。结果HIF-1α总阳性表达率为71.4%(45/63)。其强表达16例(25.4%),中度表达14例(22.2%),弱表达15例(25.4%),阴性表达18例(28.6%)。与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01)。HIF-1α表达水平与胶质瘤恶性程度呈正相关(r=0.467,P<0.01)。HIF-1α主要表达于肿瘤边缘或与正常组织交界处的细胞及坏死的肿瘤组织中。不同组织学分级的脑胶质瘤标本肿瘤细胞均有PCNA表达,脑质瘤Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ-Ⅳ级PCNALI分别为1.8±1.2、2.9±1.1、4.2±1.0,组间比较有显著性差异(P<0.01)。PCNA表达与HIF-1α表达水平呈正相关(r=0.847,P<0.01)。结合随访结果提示,HIF-1α阳性表达患者的生存时间明显短于阴性表达者。结论脑胶质瘤PCNA与HIF-1α表达有一定的相关性。HIF-1α与脑胶质瘤的恶性程度有关。HIF-1α、PCNA联合检测可能用于判断患者的预后。     

缺氧诱导因子-1与在肿瘤研究的进展

缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1,HIF-1）是调节肿瘤细胞缺氧反应的主要转录因子。研究已表明许多人类肿瘤内都有显著的缺氧区域。然而处于缺氧状态的肿瘤细胞仍能不断增殖、浸润。肿瘤在适应缺氧时,主要有两种方式：     

缺氧诱导因子-1α在胶质瘤中的表达与意义

目的探讨缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在胶质瘤中的表达及其临床意义。方法用免疫组化方法分别检测80例胶质瘤中HIF-1α的表达,其中I级胶质瘤、Ⅱ级胶质瘤、Ⅲ级胶质瘤、Ⅳ级胶质瘤各20例,以10例瘤周正常脑组织为对照。结果HIF-1α在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤的阳性率分别为20％、50％、75％、95％,在正常脑组织中无表达,各组间有显著差异（Х^2=40．26,P〈0．01）;各级胶质瘤表达强度随胶质瘤病理级别增加而增加（r=0．6977,P〈0．001）。HIF-1α表达与患者年龄、性别、肿瘤大小、部位无关。结论HIF-1α在胶质瘤中的表达强度可以作为判断胶质瘤生物学行为、预测患者预后的重要指标。     

缺氧诱导因子-1α、血管内皮生长因子与脑膜瘤血管生成、肿瘤恶性程度的关系

采用免疫组织化学二步法对48例脑膜瘤及9例瘤旁正常脑组织中的缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达进行研究，以探讨脑膜瘤组织血管生成及其与临床预后的关系。     

缺氧诱导因子-1在胶质瘤中的表达及意义

缺氧诱导因子-1是近几年研究较多的转录因子，它可使肿瘤存生长侵袭过程中适应缺氧应激，也为肿瘤治疗提供了新思路，本文就缺氧诱导因子-1在胶质瘤中的表达及意义作一综述。     

缺氧诱导因子-lα和血管内皮生长因子在人脑胶质瘤中的表达及意义

目的:探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密度(MVD)在人脑胶质瘤中的表达情况,分析三者的关系及其意义。方法:应用免疫组化方法分析62例人脑胶质瘤中HIF-1α、VEGF、和MVD的表达情况。结果:本组HIF-1α的总阳性表达率是66.1%,它们在正常脑组织和Ⅰ-Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ肿瘤组织的阳性率分别为0%、39.3%、81.8%、100%与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01)。HIF-1α表达水平与胶质瘤恶性度存在相关性(P<0.01)。VEGF在HIF-1α阳性组中的阳性率(95.1%)明显高于HIF-1α阴性组中的VEGF的阳性率47.6%(P<0.01)。结论:HIF-1α和VEGF的表达与MVD存在正相关关系;VEGF与HIF-1α表达呈正相关性,二者与人脑胶质瘤的病理分级呈正相关,与脑胶质瘤新生血管生成有关。     

葡萄糖转运蛋白-3及缺氧诱导因子1α在星形细胞瘤中的表达

目的 探讨葡萄糖转运蛋白-3(GLUT-3)和缺氧诱导因子(HIF)-1α在星形细胞瘤中的表达及其临床意义.方法 应用免疫组化染色和RT-PCR方法检测80例星形细胞瘤患者肿瘤组织中GLUT-3和HIF-1α表达情况,另取10例星形细胞瘤周围做内减压切除的正常脑组织为对照.结果 GLUT-3在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级星形细胞瘤中阳性表达率分别为35%、60%、80%、100%,HIF-1α在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级星形细胞瘤中阳性表达率分别为20%、50%、75%、95%,两者呈正相关关系(r=0.550,P=0.000).GLUT-3 mRNA表达在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级星形细胞瘤中分别为0.19±0.03、0.45±0.12、0.67±0.11、0.89±0.19,HIF-1α mRNA在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级星形细胞瘤中分别为0.21±0.06、0.48±0.11、0.72±0.16、0.93±0.12,各级别间比较差异均有统计学意义(P=0.000),且GLUT-3 mRNA、HIF-1αmRNA表达强度与星形细胞瘤的病理分级呈正相关关系(r=0.887,P=0.000;r=0.813,P=0.000),二者之间也呈正相关关系(r=0.530,P＜0.05).结论 GLUT-3与HIF-1α表达强度和星形细胞瘤的病理分级成正相关,可以作为判断星形细胞瘤生物学行为的重要指标.

Abstract：

Objective To explore the expressions and clinical significances of glucose transporter protein-3 (GLUT-3) and hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) in astrocytoma. Methods The astrocytoma tissues from 80 patients with astrocytoma were chosen as experimental group; and the normal cerebral tissues from another 10 patients performed depression around the astrocytoma were chosen as control group. Immunohistochemistry and RT-PCR were employed to detect the GLUT-3 and HIF-1α expressions in these tissues. Results The protein of GLUT-3 in grade Ⅰ, grade Ⅱ, grade Ⅲ and grade Ⅳ astrocytomas were positively expressed, respectively, as 35%, 60%, 80% and 100% by immunohistochemistry; the protein of HIF-1α in grade Ⅰ, grade Ⅱ, grade Ⅲ and grade Ⅳ astrocytomas were positively expressed, respectively, as 20%, 50%, 75% and 95% by immunohistochemistry; positive correlation was noted between the protein levels of GLUT-3 and HIF-1α (r=0.550, P=0.000). The mRNA levels of GLUT-3 in grade Ⅰ, grade Ⅱ, grade Ⅲ and grade Ⅳ astrocytomas were expressed, respectively,as 0.19±0.03, 0.45±0.12, 0.67±0.11 and 0.89±0.19 by RT-PCR; the mRNA levels of HIF-1α were expressed, respectively, as 0.21 ±0.06, 0.48±0.11, 0.72±0.16 and 0.93±0.12 by RT-PCR; and the mRNA expression level of GLUT-3 were positively correlated to that of HIF-1α (r=0.530, P=0.000).Significant difference between each 2 different pathological grades of astrocytoma was noted (P＜0.05). The mRNA expression levels of GLUT-3 and HIF-1α were positively correlated to the pathological grades of astrocytomas (r=0.887, P=0.000; r=0.813, P=0.000). Conclusion The expression of GLUT-3 and HIF-1α in astrocytoma are significantly correlated to tumors' pathology grade, which can be taken as a useful marker for predicting the biological behavior.     

诱导型一氧化氮合酶及缺氧诱导因子-1α在人脑胶质瘤的表达意义与肿瘤血管生成关系的研究

目的探讨诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在人脑胶质瘤标本表达特点及相关性,探讨HIF-1α和iNOS与肿瘤血管形成的相关性。方法收集86例人脑胶质瘤(低度恶性组42例,高度恶性组44例)和新鲜脑组织10例(对照组),应用免疫组化SP法测定HIF-1αi、NOS和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达水平并分析其相关性。结果免疫组化结果显示,iNOS在对照组细胞中不表达,低度恶性组胞浆中呈阳性表达,而高度恶性组呈强阳性表达,2组之间表达强度差异具有统计学意义(P<0.05);HIF-1α和VEGF在正常脑组织组和胶质瘤细胞中均有表达,其中正常脑组织均弱阳性表达,低度恶性组均呈阳性表达,而高度恶性组均呈强阳性表达,HIF-1α和VEGF在3组之间表达强度差异均具有统计学意义(P<0.05)。根据免疫组化结果进行各种抗原表达相关性分析,HIF-1αi、NOS和VEGF在低度恶性组和高度恶性组中表达均具有相关性。结论 HIF-1αi、NOS和VEGF共同参与胶质瘤细胞发生发展过程,三种基因表达强度均与胶质瘤细胞恶性度相关,恶性度越高,表达量越多;HIF-1αi、NOS和VEGF三者可能存在相互协调关系,共同促进胶质瘤生长增殖和转移过程。     

脑胶质瘤细胞中HIF-1α表达及其与细胞凋亡、增殖关系

目的探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在人脑胶质瘤中的表达及其与肿瘤细胞增殖、细胞凋亡和肿瘤恶性程度的关系。方法采用免疫组化法检测60例脑胶质瘤HIF-1α、增殖细胞核抗原(PCNA)的表达,用TUNEL法检测肿瘤细胞凋亡情况,对结果进行综合分析。结果HIF-1α总阳性表达率为73.3%,其中强表达19例(31.7%),中度表达14例(23.3%),弱表达11例(18.3%),不表达16例(26.7%);胶质瘤Ⅰ~Ⅱ级、Ⅲ~Ⅳ级HIF-1α的阳性率分别为50.0%、86.8%,组间有统计学差异(P<0.01)。脑胶质瘤标本PCNA及细胞凋亡均阳性,胶质瘤Ⅰ~Ⅱ级、Ⅲ~Ⅳ级PCNA阳性细胞数分别为54.9±8.2、121.6±15.6,凋亡细胞阳性数分别为85.4±10.4、52.1±7.6,比较均有显著性差异(P<0.01)。HIF-1α表达与肿瘤细胞的PCNA阳性数呈正相关(P<0.01),与肿瘤细胞的凋亡数无明显关系(P>0.05)。结论脑胶质瘤细胞HIF-1α表达与肿瘤的恶性程度有一定相关性;HIF-1α表达水平与肿瘤细胞增殖呈正相关,而与肿瘤细胞的凋亡无关。     

不同缺氧方法诱导皮质神经元表达缺氧诱导因子1α及促红素的实验方法比较

目的研究不同缺氧方法刺激皮质神经元后细胞变化及HIF-1α、EPO的表达。方法原代培养皮质神经元,分为正常对照组、环境缺氧组、氯化钴组和去铁敏组4组培养,CCK-8法检测细胞活力。应用western blot方法检测HIF-1α及EPO蛋白的表达,RT-PCR分析其mRNA的表达。结果不同的缺氧条件均能减低细胞活力,其中氯化钴组下降最明显。3组均可诱导HIF-1α及EPO蛋白表达:去铁敏组HIF-1α、EPO蛋白表达均高于氯化钴组(P<0.05)。3组均能上调HIF-1α及EPO mRNA表达:去铁敏组、环境缺氧组与氯化钴组比较有明显升高(P<0.01)。结论不同缺氧方法均可以诱导皮质神经元表达HIF-1α、EPO蛋白和mRNA表达。去铁敏化学缺氧法是更为合适的皮质神经元缺氧研究的方法。     

缺氧幼鼠脑组织和血清中HIF-1α的表达及意义探讨

目的 探讨缺氧幼鼠脑组织和血清中缺氧诱导因子-1α的表达,及HIF-1α与缺氧性脑损伤的关系.方法 建立缺氧幼鼠模型,取40只幼鼠依照随机数字表法分为缺氧组和正常对照组,于缺氧8 h取缺氧组和正常对照组幼鼠各10只测脑组织HIF-1α mRNA和血清HIF-1α的表达水平.结果 缺氧组幼鼠脑组织HIF-1α mRNA 含量和血清HIF-1α含量明显高于对照组检测值,差异有统计学意义（P〈0.05）.结论 缺氧幼鼠脑组织和血清中HIF-1α表达水平明显升高.     

脑出血灶周缺氧诱导因子-1α的表达及其神经细胞凋亡的实验研究

目的探讨缺氧诱导因子-1α(Hypoxiainduciblefactor-1α,HIF-1α)在脑出血灶周中的表达及其与细胞凋亡的关系。方法分别应用免疫组织化学技术和末端脱氧核苷酸转移酶介导的X-dUTP缺口末端标记法(TUNEL)检测37例脑出血灶周脑组织中HIF-1α的表达与神经细胞凋亡。结果37例脑出血灶周脑组织中HIF-1α阳性率为40.6%,HIF-1α在出血量>60ml时高表达,其阳性率为88.9%,与其它出血量(30～45ml、45～60ml)阳性率的表达比较有显著意义(P<0.05)。HIF-1α表达与手术时间明显相关,随着手术时间的推迟而增加,差别有显著性意义(P<0.05)。HIF-1α表达与AI呈正相关(n=15,r=0.56)(P<0.01)。结论脑出血后HIF-1α的表达与出血量及手术时间相关,为判断脑出血灶周缺血半暗带的存在提供了依据;对神经细胞凋亡有促进作用。     

术前血液炎性标记物与胶质瘤病理分级IDH1基因表型的相关性研究

目的探讨胶质瘤患者术前外周血液炎症指标与胶质瘤病理分级、IDH1基因表型的相关性。方法回顾性分析2015-12—2020-09在徐州医科大学附属医院首次接受手术治疗的465例胶质瘤患者的临床病理资料,通过Kruskal-Wallis进行非参数检验、Spearman相关性分析、受试者工作特性曲线(ROC曲线)分析术前外周血中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)、衍生中性粒细胞-淋巴细胞比值(dNLR)、血小板-淋巴细胞比值(PLR)、单核细胞-淋巴细胞比值(MLR)、预后营养指数(PNI)与胶质瘤病理分级、IDH1基因表型的关系。结果共纳入465例胶质瘤患者(其中WHOⅠ级30例,WHOⅡ级134例,WHOⅢ级88例,WHOⅣ级213例)与450例健康对照者。非参数检验显示不同病理分级的胶质瘤患者术前NLR、dNLR、PLR和MLR的表达存在显著差异(P<0.05)。Spearman相关性分析显示胶质瘤患者术前NLR、PLR、MLR与WHO分级均存在正相关性(r分别为0.379、0.238、0.226,P<0.01),而胶质瘤患者术前PNI与病理分级有明显的负相关性(r=0.411,P<0.01)。IDH1突变与PNI呈正相关(r=0.108,P<0.05),IDH1突变与病理分级、NLR均呈负相关(r分别为0.353、0.105,P<0.05)。与健康对照组相比,胶质母细胞瘤患者NLR的受试者工作特性曲线下面积(AUC)为0.816(95%CI 0.764~0.848),dNLR为0.588(95%CI 0.537~0.640),PLR为0.673(95%CI 0.624~0.773),MLR为0.682(95%CI 0.633~0.731)。术前外周血液炎症指标对胶质母细胞瘤的预测价值显著高于Ⅰ~Ⅲ级胶质瘤患者。结论胶质瘤患者术前NLR、dNLR、PLR、MLR、PNI与胶质瘤病理分级、IDH1基因表型相关,对术前预测胶质瘤的病理分级有一定的参考价值。     

脑缺血耐受大鼠促红细胞生成素和缺氧诱导因子-1α的表达及其相关性

目的 研究脑缺血预处理诱导脑缺血耐受大鼠促红细胞生成素(EPO)及缺氧诱导因子(HIF-1α)的表达及其相关性.方法 采用二次线栓法制作大鼠脑缺血预处理与缺血再灌注模型(预缺血组),分别在短暂预缺血后1 d、3 d、7 d、14 d、21 d行脑缺血再灌注处理.用TTC染色测定脑梗死体积;逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测大鼠脑内EPO mRNA 、HIF-1α mRNA的表达;并与无缺血预处理组(无预缺血组)比较.结果 预缺血组1 d、3 d、7 d亚组的脑梗死体积较无预缺血组明显减小(均P＜0.05) .预缺血组3 d、7 d亚组大鼠脑EPO mRNA、HIF-1α mRNA表达明显高于无预缺血组的相应各亚组(均P＜0.05);两组1 d、14 d、21 d亚组的差异无统计学意义.EPO mRNA与HIF-1α mRNA的表达呈正相关(r=0.737,P＜0.01).结论 缺血预处理可使EPO及HIF-1α表达在脑缺血后明显增高,两者的表达呈正相关.这可能是缺血预处理诱导脑缺血耐受形成的机制之一.     

缺氧诱导因子-1α在脑缺血性损伤中作用机制的研究进展

缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是机体在缺氧时编码应答基因的重要核转录因子,它调节广泛的基因表达以使机体适应低氧环境.已经证实HIF-1α的直接靶基因多达40余个,涉及血管收缩控制、血管新生、红细胞生成、细胞增殖和存活、能量代谢、细胞凋亡等过程中的一系列分子[1],这些分子都在机体对脑缺血性损伤的调节中起重要的作用.但是,目前关于HIF-1α在脑缺血性损伤中的作用是有益的还是有害的,以及采取什么样的干预策略仍存在争议.本文就近年来HIF-1α在脑缺血性损伤中的作用机制研究结果做一综述.     

TM4SF1与脑胶质瘤病理分级及预后的相关性

目的 探讨跨膜四蛋白超家族成员1(TM4SF1)与脑胶质瘤病理分级及预后的相关性。方法 应用生信分析方法,计算机检索TCGA数据库,采用GEPIA分析TM4SF1表达胶质瘤病理分级及生存预后的关系。收集2014年3月至2017年4月手术切除的脑胶质瘤83例[低级别胶质瘤（LGG）35例和高级别胶质瘤（HGG）48例]和23例颅脑损伤内减压术切除的非肿瘤脑组织为对照,采用免疫组化染色法检测组织TM4SF1表达情况,术后随访4年,记录无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。结果 生信分析显示：胶质瘤组织TM4SF1 mRNA表达量明显高于正常脑组织（P<0.05）;而且,HGG组织TM4SF1 m RNA表达量明显高于LGG组织（P<0.05）。TM4SF1高表达HGG病人OS较低表达病人明显缩短（P<0.05）;TM4SF1高表达LGG病人PFS、OS较低表达病人均明显缩短（P<0.05）。临床病例分析显示：胶质瘤TM4SF1高表达率[50.60%(42/83)]明显高于非肿瘤脑组织[13.04%(3/23);P<0.01];HGG组织TM4SF1高表达率...     

兔耳瘢痕成熟过程中血管内皮细胞生长因子与缺氧诱导因子1α的表达

背景：尽管近20年来在组织、细胞和分子各个水平上展开了瘢痕的研究,但瘢痕形成的完整机制尚未阐明,探索瘢痕的形成的分子机制,寻求理想的瘢痕防治方法是医学研究和实践中一项紧迫而艰巨的任务。 目的：观察兔耳瘢痕从形成到消退成熟过程中血管内皮细胞生长因子与缺氧诱导因子1α变化,探讨瘢痕形成的分子机制。 方法：制作兔耳瘢痕从形成到消退成熟的动物模型,收集兔耳术后14,30,60和90 d瘢痕和正常皮肤,应用苏木精-伊红染色方法观察兔耳术后各时间点瘢痕的组织形态学变化,免疫组织化学法方法检测术后各时间点血管内皮细胞生长因子、缺氧诱导因子1α在瘢痕组织中的表达。 结果与结论：术后14 d瘢痕组织中血管内皮细胞生长因子和缺氧诱导因子1α表达较其他时间点和正常组织均升高,而随着时间的延长,瘢痕的萎缩成熟,两者的表达水平逐渐降低,并在术后90 d达到正常组织表达水平。结果表明缺氧诱导因子1α与血管内皮细胞生长因子在瘢痕组织内氧分压的变化过程中起到一定的调节作用。     

MPTP小鼠脑沉默信息调节因子1和缺氧诱导因子-1α的表达及行为学检测

目的本研究旨在研究MPTP模型小鼠中沉默信息调节因子1(SIRT1)和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达情况以及行为学的变化。方法选用MPTP处理C57BL/6小鼠构建PD动物模型,采用行为学实验、高效液相色谱(HPLC)、免疫组化等方法检验模型的建立是否成功,并在小鼠模型中检测SIRT1和HIF-1α的表达情况。结果 MPTP处理的小鼠表现出显著的行为学异常,主要体现在自主活动减少(P0.001)、步距缩短(P0.001),且有显著运动迟缓(P0.001)。HPLC结果发现,模型组小鼠纹状体区域多巴胺(DA)及其代谢产物减少(P0.001)。免疫组化结果提示黑质区域多巴胺能神经元标志物酪氨酸羟化酶(TH)和多巴胺转运体(DAT)的表达明显下调(P0.01)。分子生物学方面,PD模型小鼠的SIRT1表达降低(P0.05),HIF-1α表达增加(P0.05)。结论 PD模型小鼠表现出明显的行为学异常,多巴胺能神经元标志物检测提示成功复制PD动物模型,同时发现模型小鼠的SIRT1/HIF-1α的表达异常,提示该信号通路可能参与了PD的疾病过程。