2－甲基哌嗪的合成

２－甲基哌嗪的合成苗华，郭惠元（中国医学科学院医药生物技术研究所，北京１０００５０）ＳＹＮＴＨＥＳＩＳＯＦ２－ＭＥＴＨＹＬＰＩＰＥＲＡＺＩＮＥ￥ＭＩＡＯＨｕａ；ＧＵＯＨｕｉ－Ｙａｎｇ（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｇｙ，...     

2,6—二甲基哌嗪合成路线图解

２，６┐二甲基哌嗪合成路线图解ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦ２，６┐ＤＩＭＥＴＨＹＬＰＩＰＥＲＡＺＩＮＥ戚建军郭惠元（中国医学科学院，中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京１０００５０）ＱＩＪｉａｎ－Ｊｕｎ，ＧＵＯＨｕｉ－Ｙｕ...     

甲基及二甲基哌嗪合成工艺图解

1-甲基哌嗪(MPP)和1,4-二甲基哌嗪(DMPP)是合成染料药物和杀虫剂的重要中间体,在塑料、橡胶等高分子化学工业中也有广泛的应用。如聚氨酯泡沫塑料、含硫聚     

维生素B_1中间体2－甲基－4－氨基－5－（氨基甲基）嘧啶合成路线图解

维生素Ｂ_１中间体２－甲基－４－氨基－５－（氨基甲基）嘧啶合成路线图解田少雷，赵树纬，赵云德，卢伟强（中国医药研究开发中心，北京１０２２０６；上海三维制药公司，上海２００３３３）ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦ２－ＭＥＴＨＹＬ－４?..     

2，4，5－三氟苯甲酸合成路线图解

２，４，５－三氟苯甲酸合成路线图解张跃臻（阜新市化工研究所，辽宁１２３０００）ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦ２，４，５－ＴＲＩＦＬＵＯＲＯＢＥＮＺＯＩＣＡＣＩＤ￥ＺＨＡＮＧＹｕｅｎ－Ｚｈｅｎ（ＦｕｘｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｈ...     

(－)-莽草酸合成路线图解

莽草酸(shikimic acid,1),化学名为[3R-(3α,4α,5β)]-3,4,5-三羟基-1-环己烯-1-羧酸,是合成抗流感药物磷酸奥司米韦(oseltamivir phosphate,商品名达菲)的原料[1～3]。Singh等[4]曾综述了1997年以前1及其类似物的化学合成方法,主要有Diels-Alder反应、逆Diels-Alder反应、碳氢化合物转化法和奎宁酸转化法。Diels-Alder反应10年来进展不大,本文对后3种合成方法进行介绍(图1)。1逆Diels-Alder合成法1.1环戊二烯(2)和苯醌(3)经Diels-Alder反应生成三环4,经二异丁基氢化铝(DIBALH)还原羰基成醇、脂酶PS(Pseudomonas sp.)诱导不对称乙…     

法莫替丁合成路线图解

法莫替丁(1),化学名:3-[[[2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫基]-N~2-氨磺酰丙脒,是日本开发上市的选择性强的 H_2受体阻滞剂,其强度至少为西咪替丁的40倍以上。它的合成主要是以氰基胍(商品称双氰胺,2)为原料,经脒基硫脲(3)与1,3-二氯丙酮缩     

雷米普利合成路线图解

雷米普利（ｒａｍｉｐｒｉｌ,１）,化学名为［２Ｓ－［１［Ｒ（Ｒ）］,２α,３ａβ,６ａβ］－１－［２－［［１－（乙氧羰基）－３－苯丙基］氨基］－１－氧代丙基］八氢环戊并［ｂ］吡咯－２－羧酸,由德国Ｈｏｅｃｈｓｔ公司开发,１９８９年在法国首次上市。１是一种长效、强效血管紧张素转化酶抑制剂（ＡＣＥＩ）,适用于中度和重度原发性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭病人,对于伴有肾损害或糖尿病的高血压患者亦较适宜。本品具有起效快、持续时间长、组织特异性高及耐受性好、毒副作用低等特点［１］。１的合成方法,…     

Venetoclax合成路线图解

<正>Venetoclax(Venclexta)的化学名称为4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-双甲基-1-环己烯基]}-1-哌嗪基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺,是一种可以口服的选择性B细胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)小分子抑制剂。Bcl-2在细胞凋亡中发挥重要作用,可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)的凋亡。Venclexta的作用机制是选择性抑制Bcl-2的功能,通过与Bcl-2蛋白直接结合,恢复细胞的通讯系统,让癌细胞自我毁灭,达     

沙格列汀合成路线图解

沙格列汀(saxagliptin,1),化学名为(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13,7]癸烷)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈,是由百时美施贵宝和阿斯利康制药有限公司联合研发的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂,2009年经美国FDA批准上市,用于治疗2型糖尿病[1-3].     

沙格列汀合成路线图解

<正>沙格列汀(saxagliptin,1)化学名为(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈,分子量为315.41,CAS登记号为361442-04-8,是由百时美-施贵宝公司与阿斯利康公司联合开发的一种高效、选择性、竞争性二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制     

沙丁胺醇合成路线图解

沙丁胺醇合成路线图解ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦＳＡＬＢＵＴＡＭＯＬ秦红何伍＊罗宣德（中国医药研究开发中心，北京１０２２０６）ＱＩＮＨｏｎｇ，ＨＥＷｕ＊，ＬＵＯＸｕａｎ－Ｄｅ（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＰｈａｒｍ...     

雷特格韦合成路线图解

<正>雷特格韦(raltegravir,1),化学名称为N-{2-[4-(4-氟苄氨甲酰基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基]丙烷-2-基}-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺,商品名为Isentress,是由美国默克制药公司研发的第一个上市的二酮酸类HIV整合酶抑制剂。本品于2007年10月获得美国FDA批准上市,用于与其他抗逆转录病毒药物联合用药治疗HIV-1感染。HIV整合酶是HIV复制过程中的关键酶之一,雷特格韦通过抑制HIV整合     

氟比洛芬合成路线图解

氟比洛芬(flurbiprofen),化学名为2-(2-氟-4-联苯基)丙酸,是一种优良的非甾体抗炎药物,其特点是剂量低、作用快、疗效高且副作用小。它的合成路线国外报道已很多。作者根据先形成联苯或先引入侧链的不同,将合成方法进行归纳,分别整理为图1和图2。这些方法均有较多缺点,不适合我国国情。最近国内报道了从易得的苯乙腈出发,经九步反应的合成方法,具有反应条件温和、总收率尚可等优点,但将收率较低的甲基化反应放     

格列美脲合成路线图解

格列美脲（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ,Ｈｏｅ４９０,１）是第一个新一代磺酰脲类糠尿病药,化学名为Ｎ－［４－［２－（３－乙基－４－甲基－２－氧代－３－吡咯啉－１－甲酰胺基）乙基］苯磺酰］－Ｎ′－反－４－甲基环己基脲,由德国ＨＭＲ（ＨｏｅｃｈｓｔＭａｒｉｏｎＲｏｕｓｓｅｌ）公司于１９９５年首次在瑞典上市,用于通过饮食疗法、运动和减轻体重均不能充分控制症状的Ⅱ型（非胰岛素依赖型）糖尿病,现已在瑞士、荷兰、丹麦、美国等国上市,商品名为Ａｍａｒｙｌ［１,２］。１可以通过如下路线合成：乙酰乙酸乙酯先用乙醇钠的乙…     

帕拉米韦合成路线图解

帕拉米韦(peramivir,1),化学名为(-)-(1S,2S,3R,4R) -2-羟基-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-胍基环戊-1-羧酸,是美国BioCryst 制药公司开发的一种新型环戊烷衍生物类抗流感病毒神经氨酸酶(NA)抑制剂.本品能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程,且具有耐受性好、不良反应少且不易出现耐药性等优点.2009年10月美国FDA紧急批准1用于治疗H1N1型流感[1].本文根据不同原料及合成工艺综述了1及其关键中间体的合成路线,现归纳如下(图1).     

非那雄胺合成路线图解

非那雄胺(非那甾胺,finasteride,MK-906,1)化学名为N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺,其5 mg片剂由Merck & Co.以商品名Proscar(保列治)于1992年首次在英国上市。由于它对5α还原酶具有良好的抑制作用,故应用于良性前列腺增生的临床治疗［1～4］。1997年12月,其1 mg片剂被美国FDA批准用于治疗男性型脱发症［5,6］,商品名为Propecia,已先后在墨西哥、新西兰及美国等国上市。用于防治前列腺癌的研究正在进行［7］。 在早期的文献中,以孕烯醇酮为初始原料合成1一般须经过十步化学反应,见图1。 路线(1)：孕烯醇酮(2)经碘化、季铵化、醇解、Oppenauer氧化得到3-氧代-4-雄甾烯-17β-甲酸甲酯(5)［1］,5水解生成3-氧代-4-雄甾烯-17β-甲酸(6)［1］,氧化切断4位双键后氨解［2～4］,得到3-氧代-4-氮杂-5-雄甾烯-17β-甲酸(8)［2～4］。再以醋酸为介质,铂催化选择性加氢,得到3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酸(9)［2～4］。为使后续的酰胺化反应更容易进行,先用2,2′-二硫吡啶对9进行酯化,生成3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲硫羟酸(2-吡啶基)酯(10)［2～4］。再于THF中与叔丁胺进行酰胺化反应,得到N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(11)［2～4］。最后用苯亚硒酸酐氧化脱去1,2位的氢得到1［2～4］。 路线(2)：即图示5→12→13→14→15→1的过程,先以合成9类似的方法或由9酯化合成14,再经Δ1脱氢、水解、酯化、酰胺化,得到1［2～4］。 近期的文献［8～11］对路线(2)进行了一些改进,有些避免了昂贵的2,2′-二硫吡啶的使用,有些还减少了反应步骤。 如16→→1的过程可由16先与二氯亚砜在催化量DMF的存在下进行酰氯化,再与叔丁胺反应制得1［8］。DMF的存在抑制了A环4位N上可能发生的副反应,并避免了2,2′-二硫吡啶的使用。 脱氢时可采用DDQ与N,N-二(三甲硅基)三氟乙酰胺(BSTFA)的反应产物作为脱氢试剂［9］。 另一重大改进是在得到3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸甲酯(15)后,在乙基溴化镁的存在下,与叔丁胺反应制得1［10］。这是经典的Bodroux反应［11］应用的又一实例。 此外,中国药科大学廖清江等对1及其类似物的合成也做了大量的研究工作［12,13］,并在降低合成成本方面取得了进展,如以溴仿反应取代吡啶的季铵盐反应［14］;以及先制备17β-酰胺,再改造A环［15］,这一颇具启发性的方法可概括为路线(3)。 路线(3)：在得到化合物6之后,先把17位的羟基转化为酰胺,再改造A环,A-4位引入氮杂原子制得N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(21)后,再以苯亚硒酸酐脱氢制得1［15］。由于把使用昂贵原料的脱氢反应放在最后一步,使得合成成本显著降低。 本图解文献查阅截止至CA1996年126卷;Delphion Intellectual Property Network 2000-09;NIH期刊数据库MedLine 2000-10。     

阿替洛尔合成路线图解

阿替洛尔(atenolo,1),化学名为4-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)苯乙酰胺,是英国帝国化学公司创制的选择性β-阻滞剂,临床上具有显著的长效降压和减慢心率的效果。本品对支气管作用较弱,且使用较大剂量也无抑制心肌收缩的作用,因不通过血脑屏障,故对中枢神经系统影响也很小。口服后经肾