辛伐他汀在年轻健康受试者中的群体药动学研究

目的:考察口服辛伐他汀在年轻健康受试者体内的群体药动学模型。方法:利用中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库、PubMed电子检索系统等收集与辛伐他汀药动学相关的文献共29篇,以文中涉及到的474名年轻健康受试者为研究对象,运用非线性混合效应模型(NONMEM)建立辛伐他汀的药动学模型。考察年龄、体质量、身高等对药动学参数的影响,并以Bootstrap法进行模型验证。结果:本研究建立了年轻人群口服辛伐他汀一级吸收和消除的一房室药动学模型。体内的辛伐他汀表观清除率(CL/F)、表观分布容积(V/F)和口服吸收系数(Ka)的群体典型值分别为1630L/h、4320L、1.46h-1;年龄、体质量、身高等因素加入模型之后,基本模型并未有明显改善(P>0.05)。结论:年轻人群CL/F和V/F值高于文献中的老年人群值。     

中国健康人群口服米格列奈钙片的群体药动学研究

摘 要 目的：通过建立米格列奈在健康人群体内群体药动学模型（PPK）,探究米格列奈在中国健康人体内的药动学特点,评价米格列奈的临床药动学影响因素。方法: 收集22名健康受试者的临床资料,进行单剂量给药试验,受试者口服米格列奈钙片10 mg后,利用LC MS/MS法测定米格列奈血药浓度,用非线性混合效应模型 ( NONMEM) 程序中的条件一级评估算法(FOCE) 对数据进行分析,定量评价人口统计学指标、生化指标等固定效应因素对药动学参数的影响,建立米格列奈群体药动学模型,并用Bootstrap和VPC法验证。结果:米格列奈在健康人体内药动学可用一室模型描述,个体间变异符合指数模型。米格列奈最终的群体药动学参数 CL/F、表观分布容积( V/F ) 和吸收常数(Ka )的群体典型值分别为2.4 L·h^-1( 24% )、9.82 L( 4% ) 和6.46h^-1 (14% )。肌酐清除率（Ccr）因素对 CL/F 有显著影响,丙氨酸氨基转移酶（ALT）因素对 Ka 有显著影响。结论:肌酐清除率CCr和丙氨酸氨基转移酶ALT对米格列奈的群体药动学参数有显著影响。所建立的PPK模型可以较好地估算服用米格列奈的个体及群体药动学参数,为指导临床合理用药提供药动学参考。     

成人肝移植术后他克莫司群体药动学研究

目的：应用非线性混和效应模型考察中国肝移植患者他克莫司群体药动学特征。方法：回顾收集天津市第一中心医院成人肝移患者57例,1 094个他克莫司谷浓度点,验证组患者10例,183个谷浓度点。采用一房室模型,分析处理数据,采用NPDE、Bootstrap和外部验证的方法对模型进行评估。结果：最终模型显示血红蛋白（HGB）和术后时间（POD）为影响清除率的主要因素。药动学参数的群体典型值：清除率（CL/F）估算值为19.8 L·h^-1,表观分布容积估算值为597 L。模型评价显示该模型及所估算参数稳定。结论：本研究所建立的成人肝移植受者口服他克莫司的群体药动学模型能较好地估算患者的个体及群体药动学参数,为今后肝移植患者个体化给药方案的制订提供相关参考。     

基于NONMEN法建立万古霉素新生儿群体药动学模型

目的:建立新生儿万古霉素群体药动学模型,为临床个体化给药方案提供参考。方法:回顾性收集80例静脉使用万古霉素新生儿的170个稳态血药浓度数据及临床资料,运用非线性混合效应模型(NONMEM),建立新生儿万古霉素群体药动学(PPK)模型;考察各项协变量对药动学参数的影响,对最终模型进行拟合优度、自举法(Bootstrap)及正态预测分布误差法(NPDE)验证。利用蒙特卡洛法评估患儿在不同给药方案下的血药浓度范围。结果:一室模型能较好地拟合万古霉素体内过程,清除率(CL)和表观分布容积(V)的群体典型值分别为0.297L·h-1和2.230L,表观分布容积对CL有显著影响。拟合优度、Bootstrap和NPDE表明最终模型稳定、预测结果可靠。建立不同体质量范围新生儿万古霉素初始剂量推荐表。结论:本研究建立的新生儿万古霉素PPK模型稳定可靠,可为优化新生儿给药方案提供依据。     

文拉法辛在闽南抑郁症患者中的群体药动学

目的建立闽南人群抑郁症患者口服文拉法辛的药动学模型,为临床个体化给药方案提供参考。方法以69例服用文拉法辛的闽南抑郁症患者为研究对象,采集了152个稳态血样资料,以高效液相色谱法测定血药浓度,同时收集患者的临床和实验室检查等资料,运用非线性混合效应模型,建立文拉法辛的群体药动学模型;考察各项因素对药动学参数的影响,并以Bootstrap法进行模型验证。结果一级吸收和消除模型能够较好地模拟文拉法辛的体内过程,在所有因素中,体重对表观分布容积有影响,肌酐清除率对表观清除率有影响,文拉法辛表观清除率和表观分布容积的群体典型值分别为83.7 L·h-1和343 L。结论建立了闽南抑郁症患者口服文拉法辛的群体药动学模型,模型经验证稳定可靠。     

中国健康受试者口服法罗培南钠片的群体药代动力学

目的:建立中国健康受试者口服法罗培南钠片的群体药代动力学(PPK)模型,研究法罗培南在中国健康人体内的药动学特点,评价法罗培南药动学的影响因素。方法:基于两个临床研究中心的健康受试者的临床研究资料,利用Phoenix NLME软件建立法罗培南的群体药代动力学模型,并用VPC验证法和自举法进行验证。结果:法罗培南在健康志愿者体内的药代动力学符合有滞后时间的一级消除动力学一房室模型,个体间变异符合指数模型。法罗培南清除率(CL/F)和分布容积(V/F)的群体典型值分别为650.68mL·h-1·kg-1和594.24mL/kg。结论:饮食、性别对法罗培南的群体药代动力学参数有显著影响。所建立的PPK模型可以较好地估算服用法罗培南的的个体及群体药动学参数,为指导临床合理用药提供药动学参考。     

左旋多巴中国人群药动学模型的建立

目的:建立中国人群左旋多巴/苄丝肼复合制剂中左旋多巴的群体药动学模型。方法:前瞻性收集服用多巴丝肼片的帕金森病(PD)门诊患者稳态谷浓度97例102个血样和健康志愿者13例153个密集血样,高效液相色谱-电化学(HPLC-ECD)法测定左旋多巴(LD)血药浓度。应用NONMEM软件进行群体药动学数据分析,Bootstrap重复抽样用于模型的内部验证。另收集20例PD患者22个血样点作为验证组进行模型外部验证,计算最简模型和最终模型对验证组的平均预测误差(MPE)和平均绝对误差(MAE)对模型进行外部验证。结果:数据采用一房室模型拟合,年龄(AGE)对LD清除率有显著影响,性别(SEX)、体质量(WT)、给药剂量(TAMT)、合并用药不影响LD的药动学参数。LD的基础模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=18.2×EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=48.4,ka(h-1)=2.13×EXP[ETA(2)];最终模型为:CL(CL/F)(L.h-1)=17.9×(55/AGE)0.59×(EXP[ETA(1)],V(V/F)(L)=47.5,ka(h-1)=2.14×EXP[ETA(2)]。CL、V、ka的群体典型值分别为17.9 L.h-1、47.5 L、2.14 h-1。Bootstrap重复抽样显示所建立的最终模型稳定、可靠,最终模型对验证组的MPE和MAE较最简模型有显著改善,显示模型有效,且有一定代表性。结论:根据患者的生理用药资料,结合上述模型,可估算个体药动学参数,为临床个体化给药提供参考。     

阿托伐他汀生理药动学模型的建立

目的:建立阿托伐他汀在健康人群中的生理药动学模型,预测其在人体内的组织分布及特征,为优化阿托伐他汀的治疗方案提供依据。方法:文献中获取关于阿托伐他汀理化参数及体外酶促动力学参数及数值。结合药物理化参数得到组织-血浆分配平衡系数(K_p),应用GastroPlus软件,建立阿托伐他汀的生理药动学模型, 验证模型有效性, 预测各器官组织中阿托伐他汀的经时变化,并运用模型预测阿托伐他汀在儿童及老年人群体内各器官组织中药物的经时变化,为个体化用药提供依据。结果:经验证,模型的有效性良好。阿托伐他汀在14个组织室均有分布,其中在血液、皮肤、肺中分布较高,C_max分别为6.04,1.70,1.32 ng·ml^-1;在脂肪和脑中分布较低,C_max分别为0.31,0.33 ng·ml^-1。儿童及老年人群体各器官组织阿托伐他汀的经时变化模型预测发现,儿童血液、皮肤、肺分布较高,C_max分别为12.49,3.52,2.73 ng·ml^-1;脑分布最低,C_max为0.69 ng·ml^-1;老年血液、皮肤、肺分布较高,C_max分别为8.97,2.53,1.96 ng·ml^-1;肌肉分布最低,C_max为0.63 ng·ml^-1。结论:儿童及老年体内阿托伐他汀不同组织分布的C_max为青年健康人群的两倍,显示年龄影响阿托伐他汀在体内的分布,儿童和老年人应用阿托伐他汀,存在较高发生不良反应的风险,应根据生理生化指标调整剂量,避免不良反应的发生。     

HPLC法测定人血浆中阿托伐他汀的浓度及其药动学研究

目的:建立测定人血浆中阿托伐他汀片浓度的方法并考察其药动学。方法:选择20名男性健康志愿受试者,口服阿托伐他汀片10mg,采用高效液相色谱法测定血药浓度,计算药动学参数。结果:阿托伐他汀血药浓度在0.1～12.5μg·mL-1范围内线性关系良好,日内、日间RSD均<9%,方法回收率为89.00%～103.00%;阿托伐他汀的主要药动学参数为:t1/2(14.40±7.10)h,tmax(1.50±0.70)h,cmax(6.10±3.40)μg·L-1,AUC0～48h(50.60±43.60)μg·h·L-1,AUC0～∞(56.70±42.50)μg·h·L-1,MRT0～48h(3.68±0.75)h,MRT(3.82±0.71)h。结论:本方法适用于阿托伐他汀人体药动学的研究。     

多黏菌素B在重症感染患者中的群体药动学研究

目的 建立多黏菌素B在重症感染患者中的群体药动学模型,为个体化给药提供科学依据。方法 检索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI数据库中关于静脉滴注多黏菌素B的药动学文献,提取多黏菌素B在重症感染患者中的药动学数据,使用Monolix软件建立多黏菌素B的群体药动学模型,并对模型进行图形评价和Bootstrap法验证。结果 多黏菌素B在重症感染患者中的药动学特性符合房室模型,多黏菌素B的清除率（CL）、中央室表观分布容积（V1）、周边室表观分布容积（V2）、隔间清除率（Q）的群体典型值分别为4.36L/h、16.19L、35.14L、0.4L/h,患者的年龄对模型参数Q有显著影响,模型评价表明模型稳定,且有较好的预测效能。结论 本研究建立了重症感染患者多黏菌素B的群体药动学模型,可为多黏菌素B在成年重症感染患者中的个体化用药提供参考。     

健康志愿者二甲双胍缓释片群体药动学模型的初步研究

目的 建立中国健康志愿者服用二甲双胍缓释片的群体药动学(PPK)模型,并研究不同生理因素对二甲双胍药动学参数的影响。方法 20名中国健康受试者(男性11名、女性9名),单剂量给予二甲双胍缓释片 1 000 mg,收集受试者服药后0~24 h血样标本,建立液相色谱-质谱/质谱(LC-MS/MS)方法测定人血浆二甲双胍浓度,采用非线性混合效应模型(NONMEM)建立二甲双胍的群体药动学(PPK)模型,并探讨生理因素对二甲双胍药动学的影响。结果 二甲双胍药动学符合一房室模型,清除率(CL/F)、分布容积(Vd/F)和吸收速率常数K_a分别为(95.8±7.46) L/h、(553±45.9) L及(0.596±0.070)/h。引入体重作为CL/F及Vd/F的协变量,使模型显著改善(P<0.05)。结论 NONMEM法可以用于二甲双胍药动学研究,且体重对二甲双胍清除率存在显著影响。     

肾康注射液治疗慢性肾衰竭的Meta分析

目的运用Meta分析方法评价肾康注射液治疗慢性肾衰竭的疗效.方法通过检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(维普)、万方数字化期刊全文库等数据库,对纳入的随机对照试验文献进行质量评价,并采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析.结局指标为血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)和肌酐清除率(Ccr).结果共纳入16篇随机对照试验,共1 064名患者.Meta分析结果显示,肾康注射液能显著降低BUN [WMD=?3.45,95%CI(?5.72,?1.18),P<0.01]和 Scr[WMD=?0.77,95%CI(?1.16,?0.38),P<0.01],提高 Ccr方面与对照组无统计学意义[WMD=0.25,95%CI(?0.32,0.83)].结论 肾康注射液能显著降低BUN和Scr,但本研究纳入的文献质量较低,期待更多大样本、高质量的随机对照实验.     

加替沙星与左氧氟沙星治疗泌尿系感染的Meta分析

目的 评价加替沙星与左氧氟沙星治疗泌尿系统感染的临床安全性、有效性,及疗效与成本。方法 检索1998年1月-2016年4月在PubMed、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）发表的有关加替沙星与左氧氟沙星治疗泌尿系统感染的文献,按照Cochrane系统评价方法,运用Rev Man 4.2.10软件进行Meta分析。结果 纳入文献17篇,共1 348例;加替沙星治疗泌尿系统感染的有效性明显高于左氧氟沙星[RR=2.01,95% CI（1.44、2.79）],疗程与不良反应无差异[RR=0.76,95% CI（0.50、1.17）,P=0.22],但加替沙星治疗泌尿系统感染的成本-效果明显低于左氧氟沙星。结论 目前泌尿系统感染的治疗方案中,尽管左氧氟沙星的疗效稍逊色于加替沙星,但左氧氟沙星更具成本-效果优势。     

血必净注射液治疗百草枯中毒疗效的Meta分析

目的 运用Meta分析方法评价血必净注射液治疗百草枯中毒的疗效。方法 检索Medline、Embase、Pubmed、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（维普）、万方数字化期刊全文库等数据库,对纳入的随机对照试验文献进行质量评价,并采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结局指标为动脉血氧饱和度（SaO₂）、肾功能损害情况和死亡率。结果 纳入研究的文献共8篇,均为中文文献。结果显示,SaO₂合并效应值WMD=0.18,95%CI（0.11,0.24）,P<0.000 01;肾功能损害情况合并效应值WMD=-224.28,95%CI（-318.99,-129.56）,P<0.000 01;死亡率OR=0.31,95%CI（0.18,0.54）,P<0.000 1,表明治疗组疗效明显优于对照组。结论 血必净注射液治疗百草枯中毒有一定优势。但因目前纳入研究的文献质量较低,可靠的结果有待更多高质量试验进一步验证。     

参苓白术散辅助西药治疗小儿秋季腹泻疗效的Meta分析

目的 运用Meta分析方法系统评价参苓白术散辅助西药治疗小儿秋季腹泻的临床疗效。方法 计算机检索Pubmed、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（维普）、万方数字化期刊全文库等数据库,对纳入的随机对照试验文献进行质量评价,并采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结局指标为总有效率、止泻时间、退热时间和止吐时间。结果 纳入9个随机对照试验,共665例患儿。Meta分析结果显示,参苓白术散辅助西药的临床总有效率优势比（OR）=4.98,95%置信区间（CI）（3.03,8.19）,P<0.01;止泻时间加权均数差（WMD）=-26.16,95%CI（-31.26,-21.05）P<0.01;退热时间WMD=-15.26,95%CI（-19.17,-11.34）,P<0.01;止吐时间WMD=-17.45,95%CI（-27.33,-7.57）,P<0.01,表明治疗组疗效均优于对照组。结论 参苓白术散辅助西药治疗小儿秋季腹泻疗效较单独西药治疗效果好。     

法舒地尔治疗肺动脉高压疗效的Meta分析

目的运用Meta分析方法评价法舒地尔治疗肺动脉高压的疗效。方法计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数字化期刊全文库、Pubmed和Cochrane library,对纳入的随机对照试验文献进行质量评价,并采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结局指标为总有效率、6分钟步行试验(6MWT)、肺动脉收缩压(s PAP)、血氧饱和度(Sa O2)。结果共纳入13篇随机对照试验,共933例患者。Meta分析结果显示,法舒地尔加用常规治疗可有效提高肺动脉高压患者的临床疗效[RR=1.27,95%CI(1.15,1.40),P0.01]和6MWT[WMD=51.82,95%CI(40.66,62.97),P0.01],降低s PAP[WMD=-6.91,95%CI(-8.11,-5.71),P0.01]。Sa O2亚组分析,法舒地尔加用常规治疗可有效提高肺动脉高压患者的Sa O2(P0.01),慢性肺源性心脏病组:WMD=7.85,95%CI(5.68,10.01)、多种原发病组:WMD=3.18,95%CI(1.35,5.01)。结论法舒地尔治疗肺动脉高压具有较好的疗效,但仍需开展高质量的药物临床试验。     

非线性混合效应模型法在卡马西平治疗儿童癫痫中的群体药动学应用

目的探讨非线性混合效应模型法在卡马西平治疗儿童癫痫中的群体药动学应用。方法选取2010年1月至2011年6月我院收治的癫痫患儿共180例,采用非线性混合效应模型法估算儿童癫痫卡马西平的群体药动学参数,并建立群体药动学模型。结果年龄、体质量及每日服药剂量均为卡马西平清除率的影响因素。经自举法验证,本模型可靠、稳定。结论用NONMEM软件成功建立我院癫痫患者服用卡马西平的PPK模型。根据我院癫痫患者的PPK模型,结合患者年龄、体质重和合并用药可估算其清除率,优化临床个体化用药方案。     

复方丹参滴丸治疗糖尿病肾病疗效的Meta分析

目的运用Meta分析方法系统评价复方丹参滴丸治疗糖尿病肾病(DN)的临床疗效。方法计算机检索美国医学文摘数据库(Medline)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库维普(VIP)和万方数字化期刊全文库等数据库,对纳入的随机对照试验文献进行质量评价,并采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析。结局指标为尿白蛋白排泄率(UAER)、24 h尿蛋白定量、总胆固醇(TC)和三酰甘油(TG)。结果共纳入14篇随机对照试验,共1 032名患者。Meta分析结果显示,复方丹参滴丸能显著减少DN的UAER[MD=-15.76,95%CI(-17.44,-14.08),P0.01]、24 h尿蛋白定量[MD=-0.11,95%CI(-0.12,-0.10)]、TC[MD=-0.80,95%CI(-1.42,-0.18),P=0.01]和TG[MD=-0.80,95%CI(-1.42,-0.18),P=0.01]水平。结论复方丹参滴丸能减少DN的尿蛋白和血脂水平;但本研究纳入的研究数量偏少,且方法学上存在缺陷,证据强度不高,因此复方丹参滴丸治疗DN的疗效仍需深入研究。     

NONMEM法分析艾普拉唑肠溶片在中国人体内的群体药动学

目的:考察中国人口服艾普拉的群体药动学特征。方法:70例胃溃疡或反流患者口服艾普拉唑肠溶片后,静脉采血,以液-质联用(LC-MS/MS)法测定艾普拉唑血浆浓度,用非线性混合效应模型(NONMEM)程序分析中国人艾普拉唑群体药动学特征。结果:成功建立了威布尔函数模型并获得相应的群体药动学模型参数,表观清除率(CL/F)为2.74 L/h,表观分布容积(V/F)为12.6 L,吸收速率常数(Ka)为0.361,形状因子(Gama)为2.19,性别对CL/F的影响(GEN CL)为0.881。结论:本试验所建立的模型拟合度高。性别对CL/F的影响显著;体质量、身高、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血清肌酐及基础疾病(溃疡和反流)均不影响艾普拉唑在目标适应证受试者体内的药动学行为。     

Population pharmacokinetics of rosuvastatin: implications of renal impairment,race, and dyslipidaemia

ABSTRACT

Objectives: To build the structural model of pharmacokinetics for rosuvastatin and evaluate the impact of demographic characteristics including renal function on its pharmacokinetic parameters.

Methods: A population pharmacokinetic analysis of rosuvastatin in healthy volunteers, subjects with dyslipidaemia, and renal failure patients was performed using non-linear mixed-effects modelling and a two-compartment pharmacokinetic model with simultaneous first- and zero-order absorption. Demographic covariates, dyslipidaemic state and renal function were evaluated for their impact on pharmacokinetic parameters by step-wise additions or deletions using the likelihood ratio test.

Results: Typical pharmacokinetic parameters were estimated for a healthy white male subject. For example, apparent oral clearance (CL/F?) was estimated to be 257?L/h. Age, smoking status, weight, body surface area, and lean body mass had no significant effect on rosuvastatin pharmacokinetics. The model predicted that CL/F for subjects with creatinine clearance (CLCR?) of 30?mL/min (moderate renal impairment) and of 50?mL/min (mild renal impairment) was 17% and 9.7% lower, respectively, relative to subjects with CLCR of 94?mL/min, the data set median value. CL/F was reduced by 71.1% and 43.7% in subjects with dyslipidaemia and in Asian subjects, respectively.

Conclusions: Reduction of CL/F of rosuvastatin is not considered clinically significant for patients with mild-to-moderate renal impairment. Rosuvastatin CL/F was reduced in subjects with dyslipidaemia, but it is important to realise that the safety/efficacy profile of rosuvastatin has been well established in this population. However, the potential for increased exposure in Asian subjects should be considered when initiating rosuvastatin treatment or increasing dose in this population.