浅谈糖肽类抗生素的研究进展

长期以来，抗生素广泛用于各种感染性疾病的治疗，但由于抗生素的不合理使用，导致新的耐药形式及耐药菌株不断出现。20世纪后半阶段，革兰阳性菌在医院感染中的比例显著上升，其耐药性也日趋严重和复杂，多重耐药性问题成为人类面临的严峻挑战之一。糖肽类抗生素（Glycopepfides）即D-丙氨酰-D-丙氨酸结合性并具有七肽结构的一类抗生素，     

糖肽类抗生素雷莫拉宁(Ramoplanin)的研究进展

20世纪80年代以来，革兰阳性菌在医院感染中的比例显著上升，其耐药性也日趋严重和复杂。多重耐药性问题成为人类面临的严峻挑战之一。糖肽类抗生素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（金葡球菌，MRSA）的首选药物。自1959年万古霉素用于临床以来，它一直是治疗革兰阳性菌引起的严重感染的最有效的药物之一。绝大多数引起临床感染的革兰阳性菌，均对万古霉素敏感。但随着万古霉素广泛使用，以及临床用药中的不合理现象，导致了耐药问题逐渐发生并有流行的可能。1986年，首先在英国报道耐万古霉素肠球菌（VRE）后，世界各地均有VRE发生。不仅如此，1996年在日本发现了第一株糖肽类抗生素中度敏感的金黄色葡萄球菌（中敏金葡菌，GISA），随后在法国、美国、英国等地又陆续发现多株。国外由GISA引起的感染已有10多例报道，且有蔓延的趋势。[第一段]     

糖肽类抗生素oritavancin和dalbavancin的开发应用

耐药革兰阳性菌如MRSA、PRSP和VRE的出现,给临床治疗带来了极大困难。糖肽类抗生素oritavancin（LY-333328）和dalbavancin具有较强的杀菌作用,体内半衰期长,极具开发潜力。     

糖肽类抗生素发展动态综述

20世纪80年代以来，革兰阳性菌在医院感染中的比例显著上升，其耐药性也日趋严重和复杂．多重耐药性问题成为人类面临的严峻挑战之一。糖肽类抗生素是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（金葡球菌，MRSA）的首选药物。自1959年万古霉素用于临床以来．它一直是治疗革兰阳性菌引起的严重感染的最有效的药物之一。绝大多数引起临床感染的革兰阳性菌，均对万古霉素敏感。     

糖肽类抗生素能研究进展

糖肽类抗生素的研究开发为人类对付顽固性耐药菌提供了强大的武器。但随着细菌耐药性的不断升级，如何加强抗生素的合理利用及新的更强大的抗生素的研究开发就显得更为迫切。     

浅谈糖肽类抗生素的研究进展

长期以来,抗生素广泛用于各种感染性疾病的治疗,但由于抗生素的不合理使用,导致新的耐药形式及耐药菌株不断出现.20世纪后半阶段,革兰阳性菌在医院感染中的比例显著上升,其耐药性也日趋严重和复杂,多重耐药性问题成为人类面临的严峻挑战之一[1].     

头孢他啶/舒巴坦对细菌感染小鼠败血症的体内抗菌作用研究

目的：评价头孢他啶／舒巴坦对细菌感染小鼠的体内抗菌作用。方法：以0.5ml MLD感染小鼠，建立小鼠败血症实验模型。结果：对于革兰阴性杆菌，头孢他啶／舒巴坦的体内抗菌作用明显优于单独使用头孢他啶或舒巴坦，其ED50值与单药ED50值相比，具有非常显著差别（P＜0．01）。对于大肠杆菌，单独使用头孢他啶的ED50和ED95值是加入舒巴坦后的5.5-11.9倍；对于阴沟肠杆菌，单独使用头孢他啶的ED50和ED95值是加入舒巴坦后的2．5－6．6倍；对枸橼酸杆菌，单独使用头孢他啶的ED50和ED95值是加入舒巴坦后的2．8－14．4倍。对于革兰阳性菌，联合制剂的体内抗菌作用略优于单独使用头孢他啶。两株金黄色葡萄球菌中一株联合制剂ED50值比单药显著降低（P＜0．05）。两配比间均无显著差别（P＞0．05）。结论：对于耐头孢他啶的革兰阴性杆菌，两药具有很好的体内协同作用，舒巴坦可以起到抑酶增效的作用。     

一种新的糖肽类抗生素雷莫拉宁研究进展

雷莫拉宁（Ramoplanin、A16686、MDL62,198）是一种新型的糖肽类抗生素,主要抑制革兰氏阳性菌的生长。其纯品是由A1、A2、A3三个组分组成的混合物,其中A2为主要成分,占80％。雷莫拉宁能够特异而迅速地抑制革兰氏阳性菌细菌壁的生物合成。这种抑制作用与万古霉素（Vancomycin)和替考拉宁（Teicoplanin)的抑菌机制不同。体外试验表明,雷莫拉宁对葡萄球菌的抑菌率是万古霉素和替考拉宁的4－8倍,而对链球菌、肠球菌、棒状杆菌、梭菌等多种革兰氏阳性菌都有很强的抑菌活性。另外,雷莫拉宁对许多具有耐药性的病原菌有很好的抑菌效果。雷莫拉宁的细胞毒性较小且无交叉耐药问题。但因其分子量较大,故胃肠道难于吸收,目前,雷莫拉宁主要开发为外用药物。雷莫拉宁在治疗痤疮、感染性外伤以及腹泻感染等病症上已取得了良好的效果,并且已进入了临床试验。     

多利培南对细菌感染小鼠败血症体内抗菌作用

目的评价多利培南对细菌感染小鼠的体内抗菌作用。方法以最小致死量(MLD)0.5 mL感染小鼠,建立小鼠败血症实验模型。对4株临床分离致病菌进行了体内保护试验。尾静脉注射不同浓度药物0.2 mL,记录给药后1～7 d内小鼠成活率,用BLISS法计算ED50、ED95。结果多利培南对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌均有很好的体内抗菌保护作用,ED50值在0.06～2.75 mg·kg-1,均明显优于对照药美罗培南(P<0.01)。青霉素不敏感肺炎链球菌ED50值为76.33 mg·kg-1,亦低于美罗培南。结论多利培南对4种临床分离致病菌具有强效的体内抗菌作用,明显优于美罗培南。     

国产盐酸加替沙星对细菌感染小鼠败血症的体内抗菌作用

研究国产盐酸加替沙星(gatifloxacin)与氧氟沙星(ofloxacin)对细菌感染小鼠败血症的体内抗菌作用。 盐酸加替沙星与氧氟沙星对临床分离金葡球菌、肺炎双球菌、肺炎克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌感染小鼠败血症的体内保护试验结果显示,盐酸加替沙星体内抗菌作用明显优于氧氟沙星,尤其是对肺炎双球菌、肺炎克雷伯氏菌的抗菌作用更显著优于氧氟沙星。比较试验两药ED50及ED95值结果,盐酸加替沙星和氧氟沙星对两株金葡球菌感染小鼠的体内保护作用ED50值及ED95值分别为3.77、3.94与11.17、12.54及8.86、8.25与29.18、36.30mg/kg(两药ED50值与ED95值的P值<0.01,具有显著差异),氧氟沙星的ED50值及ED95值比盐酸加替沙星大2.95～3.2倍及3.3～4.4倍。盐酸加替沙星和氧氟沙星对两株肺炎双球菌感染小鼠的体内保护作用ED50值及ED95值分别为2.89、3.38与20.47、23.36及8.82、8.06与62.10、62.45mg/kg(两药ED50值与ED95值的P值<0.01,具有显著差异),氧氟沙星ED50及ED95值比盐酸加替沙星大6.9倍及7.1～7.7倍。盐酸加替沙星和氧氟沙星对两株肺炎克雷伯氏菌感染小鼠的体内保护作用ED50值及ED95值分别为2.79、3.39与16.16、24.42及9.07、8.06与41.48、74.83mg/kg(两药ED50值和ED95值的P值<0.01,具有显著差异)。ED50值及ED95值氧氟沙星比盐酸加替沙星大5.8～6.3倍及4.6～9.24倍。盐酸加替沙星和氧氟沙星对两株铜绿假单胞菌感染小鼠的体内保护作用ED50及ED95值分别为21.88、37.49与54.02、73.81及140.73、118.12与199.5、335.88mg/kg(两药ED50值、ED95值的P值<0.01,具有显著差异),氧氟沙星的ED50及ED95值比盐酸加替沙星大1.97～2.47倍及1.42～2.84倍。     

氨基糖苷类药物在重度感染患者中的应用

氨基糖苷类药物主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致感染治疗。因耳毒性和肾毒性等不良反应,使其在临床上、尤其是在重度感染中的应用受到较大限制。但氨基糖苷类药物属静止期杀菌剂,对常见革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等的抗生素后效应较长、杀菌作用完全,在治疗需氧革兰阴性杆菌和阳性菌所致重度感染治疗中有着不可替代的作用。     

Antimicrobial and antifungal activities of a novel cationic antimicrobial peptide, omiganan, in experimental skin colonisation models

Omiganan pentahydrochloride is a novel, synthetic, cationic, antimicrobial peptide that is being developed for the prevention of catheter-related infections and the treatment of acne and rosacea. In this study, the efficacy of topical omiganan gel was evaluated in two skin colonisation models (ex vivo pig skin and in vivo guinea pig skin). When tested in the ex vivo pig skin colonisation model, omiganan 0.1–2% gels exhibited potent dose-dependent activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria and yeasts; the maximum effect was observed at 1–2%. No significant difference was noted in activity toward meticillin-resistant and meticillin-sensitive Staphylococcus aureus, and drug activity was not affected by the inoculum size. The antimicrobial activity of omiganan 1% gel was rapid, with a 2.7 log₁₀ colony-forming unit (CFU)/site reduction in Staphylococcus epidermidis counts at 1 h post application and a 5.2 log₁₀ CFU/site reduction at 24 h. Additional studies in the guinea pig skin colonisation model confirmed the potent antimicrobial and antifungal activities of omiganan 1% gel. In conclusion, omiganan gels have been demonstrated to be rapidly bactericidal and fungicidal, with significant dose-dependent activity against a broad spectrum of infectious organisms. These results further confirm that the drug has the potential as a topical antimicrobial agent.     

九种抗菌药物在小儿败血症中应用情况的分析

目的了解本地区近5年小儿血液系统感染的常见病原菌及抗菌药物的敏感性情况,以便指导临床医师合理使用抗生素。方法将小儿血液系统分离出的836株病原菌应用K-B法做了9种抗菌药物敏感性测定,并对不同年度的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的敏感率进行了分析。结果革兰氏阳性球菌(金黄色葡萄球菌、微球菌、表皮葡萄球菌)对丁胺卡那霉素和先锋5号的敏感率为76.8%和74.7%。革兰氏阴性杆菌(大肠埃希氏菌、伤寒沙门氏菌、非发酵菌)对丁胺卡那霉素和先锋5号的敏感率为82.4%和74.3%。铜绿假单胞菌对氧哌嗪青霉素的敏感率为89.0%,伤寒沙门氏菌对氯霉素、卡那霉素和氟哌酸的敏感率也很高,分别为88.4%,93.3%和83.1%。革兰氏阳性球菌对青霉素、红霉素、氨苄青霉素的耐药率很高分别为83.6%,82.7%,76.5%。大肠埃希氏菌对链霉素、氨苄青霉素、氯霉素和羧苄青霉素的耐药率也很高,分别为82.4%,99.4%,95.0%和80.0%。结论加强对儿科医师合理使用抗生素知识的培训、指导和评价是必要的。     

急性白血病患者革兰阳性菌血流感染的病原学及临床特征分析

目的分析急性白血病(acute leukemia, AL)患者合并革兰阳性菌血流感染(bloodstream infection, BSI)的病原学分布、耐药情况及临床特征,为临床诊疗及预后评估提供理论依据。方法收集2010年1月—2018年12月湖南省3家大型医院血液科1012例AL合并血流感染患者的临床资料,对其中261例革兰阳性菌感染患者的病原学及临床特征进行分析。结果 AL合并血流感染的患者中25.8%为革兰阳性菌感染,主要致病菌有凝固酶阴性葡萄球菌(137株,52.5%)、链球菌(51株,19.5%)、金黄色葡萄球菌(38株,14.6%)。绝大多数革兰阳性菌对苯唑西林、青霉素G、红霉素耐药率较高,而对糖肽类抗菌药物(万古霉素、替考拉宁)及利奈唑胺的敏感率达90%以上。感染性休克、启动敏感抗菌药物治疗时间>48h是AL患者并革兰阳性菌血流感染30d内死亡的独立危险因素(P<0.05)。结论 AL患者革兰阳性菌血流感染耐药情况严峻,临床上对考虑合并革兰阳性菌血流感染的AL患者应及早应用糖肽类抗菌药物及利奈唑胺或替加环素,并根据药敏结果及疗效调整用药。     

急性白血病患者革兰阳性菌血流感染的病原学及临床特征分析

目的 分析急性白血病(acute leukemia, AL)患者合并革兰阳性菌血流感染(bloodstream infection, BSI)的病原学分布、耐药情况及临床特征,为临床诊疗及预后评估提供理论依据。方法 收集2010年1月—2018年12月湖南省3家大型医院血液科1012例AL合并血流感染患者的临床资料,对其中261例革兰阳性菌感染患者的病原学及临床特征进行分析。结果 AL合并血流感染的患者中25.8%为革兰阳性菌感染,主要致病菌有凝固酶阴性葡萄球菌(137株,52.5%)、链球菌(51株,19.5%)、金黄色葡萄球菌(38株,14.6%)。绝大多数革兰阳性菌对苯唑西林、青霉素G、红霉素耐药率较高,而对糖肽类抗菌药物(万古霉素、替考拉宁)及利奈唑胺的敏感率达90%以上。感染性休克、启动敏感抗菌药物治疗时间＞48h是AL患者并革兰阳性菌血流感染30d内死亡的独立危险因素(P＜0.05)。结论     

利他唑酮干混悬剂体内抗菌作用研究

目的 研究利他唑酮(LT-01)干混悬剂对败血症和急性肺炎小鼠的体内抗菌作用。方法 以耐万古霉素屎肠球菌(vanomycin-resistant enterococci, VRE)感染败血症和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA)/青霉素不敏感的肺炎链球菌(penicillin nonsusceptible Streptococcus pneumoniae, PNSSP)感染急性肺炎小鼠为动物模型,灌胃给与LT-01干混悬剂及利奈唑胺片,比较两药对感染小鼠的保护作用,以及对肺炎小鼠肺部活菌清除作用。结果 LT-01干混悬剂对VRE感染小鼠败血症模型以及MRSA感染小鼠急性肺炎模型的ED50分别为4.441和9.550mg/kg,略优于市售利奈唑胺片(ED50分别为6.656和13.843mg/kg);对亚致死量的MRSA和PNSSP感染小鼠急性肺炎模型的24h肺部活菌清除效果与利奈唑胺片相似或略低,但48h的细菌清除效果优于利奈唑胺。结论 实验结果表明LT-01干混悬剂对革兰阳性球菌有很好的抗菌作用,提示LT-01是一种可用于临床治疗耐药革兰阳性球菌感染的药物,值得进一步开发研究。     

我院儿科门诊呼吸道感染抗菌药使用现状分析

目的 了解儿科门诊上、下呼吸道感染抗菌药使用现状,促进儿科门诊合理应用抗菌药。方法 采用回顾性分析2016年10月份儿科门诊呼吸道感染患儿共28069人次的抗菌药使用情况,并进行统计分析。结果 上呼吸道感染和下呼吸道感染分别有42.01%（7380/17569）和79.16%（8312/10500）人次使用抗菌药,两组中均以＜1岁组总抗菌药使用率最低,分别为35.01%（1225/3499）和77.36%（2177/2814）,两组中均以10～14岁组静脉抗菌药使用率最高,分别为31.72%（675/2128）和78.09%（303/388）,两组中口服抗菌药均以三代头孢为主,分别占76.6%（2995/3910）和67.85%（1530/2255）,两组中静脉抗菌药使用率最高的分别为青霉素类和大环内酯类,占比为36.67%（1361/3711）和21.09%（1556/7378）。结论 儿科门诊呼吸道感染抗菌药使用率较高,抗菌药使用存在年龄特点,应严格控制抗菌药的不规范应用,切实提高儿童用药的合理性和安全性。     

Development of DNA polymerase IIIC inhibitors for the treatment of Gram-positive bacterial infections

Gram-positive (Gm⁺) bacteria express three distinct DNA polymerase-exonucleases. One of these, Gm⁺ DNA polymerase IIIC (DNA pol IIIC), is a highly conserved enzyme with little homology to mammalian DNA polymerase α and Gram-negative (Gm^–) DNA polymerases. DNA pol IIIC has been shown to be essential in the replicative DNA synthesis of Gm⁺ bacteria and, as such, represents an attractive, hitherto unexploited target for antimicrobial drug development. This article briefly reviews claims for DNA pol IIIC inhibitors for the treatment of bacterial infections, registered during the period 1996 – 2004. Biological data are sparse in these patents and few claims are backed up with in vivo animal model data. Although DNA pol IIIC has clearly been validated as a bona fide target for antimicrobial drug development, the effectiveness of such an agent in the clinic, particularly against resistant strains of Gm⁺ bacteria, remains to be determined.     

2007年度自贡市第四人民医院细菌耐药性分析

目的了解近年来医院细菌耐药情况,为临床合理使用抗菌药物提供可靠的依据。方法根据原始数据统计各类抗菌药物对革兰阳性杆菌和革兰阴性杆菌的敏感率和耐药率排序。结果第四季度与前三季度相比,革兰阴性杆菌对药物敏感率下降总指数为25.10,比较稳定,革兰阳性杆菌敏感率下降总指数为123.00;在19种进行敏感性试验的药品中,敏感性下降的药品15种,敏感性下降10%以上的药品8种,占标本总数的42%。结论细菌的耐药性呈逐年上升趋势。通过统计分析抗菌药物使用情况,比较临床标本细菌菌种分布及细菌对药物的敏感性变化,依据抗菌药物指导原则对抗菌药物使用合理性进行评价,可以促进合理用药。     

头孢硫脒对细菌感染小鼠败血症的体内抗菌作用

目的评价头孢硫脒对细菌感染小鼠败血症的体内抗菌作用。方法以最小致死剂量(MLD)细菌0.5 mL感染小鼠,建立小鼠败血症动物模型。尾静脉注射不同浓度药物0.2 mL,其中头孢硫脒、头孢唑啉、氨苄西林为2次给药,间隔12 h;头孢曲松和左氧氟沙星维持1次给药。记录给药后1~7 d内小鼠的成活率,用双层综合系统综合(BLISS)法计算半数有效量(ED50)、95%有效剂量(ED95),比较头孢硫脒与对照药品之间抗菌作用的差异。对3株标准菌株及7株临床分离致病菌采用单次给药方式进行了体内保护作用实验。结果头孢硫脒对肺炎链球菌、粪肠球菌均有较好的体内抗菌活性,单次给药ED50值在1.43~11.71 mg·kg^-1,与左氧氟沙星相似,显著优于头孢唑啉。对于肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌,头孢硫脒ED50值在0.78~14.78mg·kg^-1,均较单次给药明显下降。但对于粪肠球菌,2次给药的ED50值较单次给药有所上升,可能与血药浓度过低而影响体内保护作用有关。结论头孢硫脒对革兰氏阳性菌具有较好体内抗菌作用,特别对于肺炎链球菌和粪肠球菌。对于大多数菌种,头孢硫脒每天2次或多次给药更为合理。