6-巯基嘌呤致急性淋巴细胞白血病患儿不良反应及其与TPMT基因多态性的关系

目的 分析6-巯基嘌呤（6-MP）维持治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿不良反应的发生情况,探讨巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因多态性与6-MP毒副作用的关系。方法 提取46例ALL患儿骨髓细胞总RNA并逆转录成cDNA。应用变性梯度凝胶电泳（DGGE）结合DNA测序,对ALL患儿TPMT*S和*3C基因型进行检测。采用美国国立癌症研究所第3版常规毒性判定标准（NCI CTC 3.0）行药物毒性分级,分析TPMT基因多态性与6-MP不良反应发生的关系。结果 在维持治疗阶段,22%（10/46）患儿因6-MP所致严重不良反应停药,不良反应主要表现为骨髓抑制、肝脏毒性和胃肠道反应。2例TPMT*3C突变基因型（AG+GG）患儿均出现重度不良反应,其中1例纯和突变患儿出现与6-MP剂量相关的骨髓抑制和肝脏毒性。TPMT*1S各基因型与6-MP所致的重度骨髓抑制及肝脏毒性无明显相关性（P>0.05）。结论 TPMT*3C多态性可能与6-MP所致严重不良反应发生有关。     

6-巯基嘌呤减量治疗3例急性白血病患儿基因突变分析及临床表现

目的：分析6-巯基嘌呤（6-MP）减量化疗的急性白血病（AL）患儿维持治疗阶段临床资料及其巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）基因突变情况,探讨其基因型和临床表型的相关性。方法分别提取3例AL患儿骨髓液及77例对照组儿童外周血总RNA并逆转录成cDNA,PCR特异性扩增TPMT和HGPRT基因蛋白质编码区序列并测序。采用美国国立癌症研究所第3版常规毒性判定标准（NCI CTC 3．0）对维持治疗阶段药物不良反应进行评价和分级,应用国家食品药品监督管理局（SFDA）推荐的药物不良反应关联性评价标准评价6-MP与不良反应发生的相关性。结果1例AL患儿为TPMT＊3C（Try240Cys）纯合突变基因型,减少6-MP剂量至常规剂量1/3～2/3可使骨髓抑制及肝脏毒性等重度不良反应转为轻度。对照组发现2例TPMT＊3 C杂合突变,该位点在人群中的等位基因频率为1.3％。以上两组均未发现HGPRT基因突变。结论 TPMT＊3 C纯合突变患儿可出现与6-MP剂量相关的不耐受现象,中断或减量治疗能够减少维持期间严重药物不良反应的发生。提示TPMT＊3 C基因型的检出可能有利于提高6-MP用药的安全性。     

巯嘌呤甲基转移酶基因多态性位点与白血病巯嘌呤耐受性的关系

目的 分析巯嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase,TPMT)基因型对急性白血病(AL)患儿巯嘌呤(6-mercaptopurime,6-MP)耐受性的影响,提高患儿对巯嘌呤类药物治疗的有效性和安全性。方法 应用以聚合酶链反应(PCR)为基础的2种方法并结合DNA直接测序,检测250例健康成人和280例AL患儿TPMT基因第5外显子G238C、第7外显子G460A和第10外显子A719G的3个多态性位点。详细记录160例患儿6-MP全量治疗时间、减少剂量时间和未治疗时间。结果 280例AL患儿中,10例为TPMT第10外显子A719G杂合变异,变异率为3．6％,未发现纯合变异,变异的等位基因均为TPMT*3C。AL患儿TPMT基闪变异的频率和类型与健康成人差异无显著性。在观察的160例患儿中,有28%的患儿未接受6-MP标准剂量、全疗程治疗。其中TPMT野生型者39例,占野生型患儿的26%,杂合型者6例,占杂合型患儿的60％(P=0．03)。而且,6／10例TPMT杂合型者和30／150例野生型者减少6-MP的剂量(P=0．009)。结论 TPMT基因的多态性位点与AL患儿6-MP的耐受性有关。TPMT杂合型患儿中不耐受6-MP的比例明显高于TPMT野生型者,必须中断治疗或减少剂量以避免较大毒性反应的发生：提示检测TPMT基因型有利于提高巯嘌呤类药物的有效性和安全性。     

NUDT15基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病化疗中6-巯基嘌呤毒性相关性的Meta分析

目的:系统评价儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)患儿中NUDT15基因c.415>C位点多态性与化疗中6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)毒性的相关性。方法:系统检索国内外相关数据库：PubMed、EmBase、Cochrane Librar...     

急性淋巴细胞性白血病患儿巯嘌呤耐受性研究

目的 调查急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastie leukemia,ALL)患儿,维持化疗期间巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)的耐受性,为进一步研究6-MP耐受性差异的原因提供依据.方法 选择规范应用北京儿童医院急性淋巴细胞性白血病2003年化疗方案(BCH-ALL-2003),随访至2008年9月30日的患儿.全部患儿处于骨髓缓解期,且维持化疗≥13个月.详细记录患儿6-MP服用情况,包括服用剂量以及恶心、呕吐、皮疹等用药反应,以调查6-MP的耐受性.所有患儿每周复查血常规,间隔4周复查肝功能,并根据检查结果进行6-MP毒性分级.记录6-MP停止时间和剂量减少程度.结果共133例,男81例,女52例,中位年龄67个月(18～188个月),中位缓解时间26个月(6～47个月).6-MP维持化疗(13.5±7.4)个月(3～25个月),其中6-MP标准剂量、全疗程者72例(54%),剂量46 ms/(m~2·d),白细胞(WBC)(3～4)×10~9/L,中性粒细胞(ANC)(1.5～2.0)×10~9/L,肝脏毒性小于Ⅱ级,4例(3%)患儿ANC持续在3×10~9/L以上,6-MP剂量增加为标准剂量125%.余61例患儿均为严重不耐受6-MP者,其中骨髓抑制48例(同时伴肝毒性9例),单纯肝脏功能异常12例,反复皮疹1例.平均毒性反应出现时间为2.5周.19例患儿平均停用6-MP 7 d,42例患儿平均6-MP实际剂量25～30 ms/(m~2·d).结论 ALL患儿个体间6-MP的耐受性差异很大,46%ALL患儿对6-MP的标准治疗剂量表现为明显的骨髓抑制和肝功能异常等不耐受反应,临床需要根据血常规不断调整6-MP的剂量,以避免较大的毒性反应的发生,而3%患儿给予标准剂量6-MP,表现为无轻度骨髓抑制等化疗反应,临床需要增加6-MP剂量以减少复发危险性.但如何更准确地进行6-MP剂量调整是临床研究的难题之一.选择6-MP严重不耐受患儿进行6-MP代谢酶活性和基因多态性研究,以明确ALL儿童6-MP耐受性差异的原因,为进一步进行个体化药物剂量的调整提供理论依据.     

严重不耐受巯嘌呤的急性淋巴细胞白血病患儿的临床特征

目的 分析严重不耐受巯嘌呤(6-MP)的ALL患儿的临床特征,并根据随访结果进一步了解这些患儿停化疗后不良反应的恢复情况.方法 选取2004年10月至2007年9月规范应用北京儿童医院-2003-急性淋巴细胞白血病(BCH-2003-ALL)化疗方案的ALL儿童,且处于6-MP维持化疗期间.按NCI-CTC V2.0评价6-MP的不良反应,详细记录出现3～4度不良反应(严重不耐受6-MP)患儿的临床资料和治疗情况,随访至2011年3月31日.结果 61例ALL患儿于服用标准剂量6-MP的2～4周出现3～4度不良反应,其中3～4度骨髓不良反应48例(78.7％),包括单纯骨髓不良反应39例(63.9％),同时伴有肝脏不良反应9例.单纯3～4度肝脏不良反应12例(19.7％),1例(1.6％)皮肤3度不良反应.严重不耐受6-MP的不良反应类型与ALL患儿年龄、性别、初诊时白细胞数及中枢侵犯均无明显关系(P=0.605,0.053,0.342,0.983),而与免疫类型和临床危险度密切相关(P =0.039,0.006).61例ALL患儿随访时间18～77个月(中位随访53个月),5例于治疗18～41个月后复发,其中6-MP维持治疗中复发4例,1例为停化疗5个月后,其余56例患儿均已停化疗,中位停药时间20个月(4.5 ～47.0个月),存活至今.除1例停药后1年仍轻度贫血,骨髓红细胞系增生不良,其余患儿骨髓不良反应恢复时间12～48周(平均15周),肝功能恢复时间4～25周(平均8周).免疫功能恢复时间6～12个月,1例皮肤不良反应患儿,停化疗后皮疹4周消失.结论 严重不耐受6-MP的ALL患儿近期随访结果表明,骨髓毒性和肝脏毒性是可逆的.这些患儿停化疗后预后良好,均未发现严重的脏器功能不良.但临床需要继续随访这些患儿,进一步了解与6-MP可能相关的第二肿瘤等远期不良反应,以明确严重不耐受6-MP的ALL患儿的远期预后.     

6-巯嘌呤细胞药理学研究对急性淋巴细胞白血病治疗的指导作用

目的建立一种高效、快速、灵敏的方法，探讨6-巯嘌呤（6-MP）细胞药理学。方法应用反相高效液相色谱分析技术，定量测定急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿红细胞内6-MP三种代谢产物浓度6-巯嘌呤核苷酸（6-TGN）,6-次黄巯嘌呤单核苷酸(6-TIMP)和6-甲基巯嘌呤（6-MeMP）。选择31例ALL缓解期随访的患儿，口服6-MP50～75mg/（m     

NDUT15 基因多态性与巯基嘌呤诱导的白细胞减少症的相关性

目的探讨我国东部地区汉族人群中NDUT15基因SNP位点(rs116855232)的多态性与儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)化疗药物巯基嘌呤(6-MP)引起的白细胞减少症的相关性。方法选取133例确诊为ALL并接受正规治疗的患儿作为研究对象,根据化疗后白细胞减少程度分为白细胞减少组(WBC≤2.0×10~9/L)及对照组(WBC2.0×10~9/L)。利用限制性片段长度多态性分析(PCR-RFLP)检测该SNP位点的多态性分布;并收集治疗初期以及维持治疗阶段患儿的临床资料。结果 133例ALL患儿中TT基因型4例,CT型31例,CC型98例。在治疗初期及维持治疗阶段白细胞减少组及对照组基因型频率分布差异有统计学意义(P均0.05)。在维持及加强治疗阶段TT基因型患儿6-MP用量显著低于其他基因型(P0.05)。结论 NDUT15基因多态性与6-MP药物诱导的白细胞减少症相关,相对于其他基因型,TT基因型患儿的6-MP用量应减少,以避免并发症发生。     

儿童急性淋巴细胞白血病6-MP治疗相关低血糖病例分析并文献复习

目的分析急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童常用的化疗药6-巯嘌呤(6-MP)所致低血糖的机制及特点。方法报告2例ALL患儿,在用6-MP化疗期间出现严重低血糖的临床资料,并复习文献和分析可能的机制。结果 2例患儿均于CAM-Asp化疗期间、使用6-MP的后期阶段出现明显低血糖,症状包括精神疲倦淡漠、全身软弱无力、面色苍白、出冷汗、呕吐、手抖等,予10%葡萄糖溶液静脉注射或即时口服含碳水化合物的食物后缓解。2例均伴有轻度肝功能损害。低血糖的发生与6-MP的代谢产物6-甲基巯基嘌呤(6MMP)的肝毒性有关,晚上睡前空腹服药至次日早上空腹时间过长也是重要原因。结论 ALL儿童的6-MP治疗相关低血糖并不少见,临床医生应重视这一不良反应,注意用药期间血糖监测,采取防治措施,减少低血糖对儿童脑组织的损害。     

急性淋巴细胞性白血病患儿泼尼松试验敏感与不敏感者临床及形态学、免疫学、细胞遗传学特征研究

泼尼松试验对小儿急性淋巴细胞性白血病（ALL）的预后价值已得到广泛认同,我们根据泼尼松试验结果,将我院2000年3月-2006年1月收治的133例ALL患儿分为泼尼松不敏感（PPR）和泼尼松敏感（PGR）两组,比较了二者的临床及形态学、免疫学、细胞遗传学（MIC）特征,为今后临床按危险度进行分层的治疗方案以及ALL患者的个体化治疗提供依据。[第一段]     

Is there a gender difference in red blood cell thiopurine methyltransferase activity in healthy children?

We have examined red blood cell (RBC) thiopurine methyltransferase (TPMT) activity in a healthy population sample of Norwegian children, age 1–10 years. Boys had mean RBC TPMT activity of 11.1 ± 2.0 U (n = 87) vs. 10.6 ± 2.2 U (n = 71) in girls, the difference was not significant (P = 0.3). Age was negatively correlated to RBC TPMT activity (r_S = ?0.2, P = 0.01). As boys with acute lymphoblastic leukemia (ALL) tolerate more 6-mercaptopurine (6-MP) than girls and have a higher risk of relapse, we have searched for pharmacokinetic causes of these gender differences. The gender difference in 6-MP tolerance and clinical outcome in children with ALL cannot be explained by the minor and nonsignificant higher RBC TPMT activity in boys compared to girls. © 1995 Wiley-Liss, Inc.     

CCLG-ALL2008方案治疗不同分子生物学特征儿童急性淋巴细胞白血病的长期疗效分析

目的 探讨CCLG-ALL2008方案治疗具有不同分子生物学特征的初诊儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的长期疗效。方法 选取按照CCLG-ALL2008方案治疗的940例初诊ALL患儿为研究对象,针对不同分子生物学特征ALL的长期疗效进行回顾性分析。结果 940例ALL患儿中,男570例,女370例,中位年龄5（1~15）岁,中位随访时间65（3~123）个月。完全缓解（CR）率为96.7%,预期10年总体生存（OS）率为（76.5±1.5）%,无事件生存（EFS）率为（62.6±3.0）%。患儿经治疗达CR后,总复发率为21.9%,其中ETV6-RUNX1阳性患儿复发率最低,且易于晚期复发;MLL重排阳性患儿复发率最高,且易于早期复发。ETV6-RUNX1阳性患儿的预期10年OS率明显高于伴有TCF3-PBX1阳性、BCR-ABL阳性、MLL重排及无分子生物学特征患儿（P < 0.05）。ETV6-RUNX1阳性患儿的预期10年EFS率明显高于伴有BCR-ABL阳性和MLL重排患儿（P < 0.05）。结论 分子生物学特征是影响ALL患儿长期预后的指标,MLL重排、BCR-ABL融合基因阳性是预后的不良指标,ETV6-RUNX1融合基因阳性患儿长期生存率较高。     

6-Mercaptopurine Cumulative Dose: A Critical Factor of Maintenance Therapy in Average Risk Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia

A multivariate survival analysis including gender, age, log white blood cell (WBC) count, liver and spleen size at diagnosis, mean log WBC count during maintenance therapy, and the prescribed cumulative doses of 6-mercaptopurine (6-MP), methotrexate (MTX), vincristine (VCR), and prednisom (PDN) during maintenance therapy was performed on 53 children with average-risk acute lymphoblastic leukemia (ALL). The 6-MP cumulative dose prescribed during maintenance therapy resulted in the most important statistically significant independent prognostic factor. Patients who received less than the median cumulative dose of 6-MP (86% of planned protocol dose) fared significantly worse than the other patients, regardless of WBC count at diagnosis, gender, age, and other factors studied. Therefore, 6-MP cumulative dose during maintenance therapy may be the critical factor for effective maintenance therapy in childhood ALL.     

Severe 6-thioguanine-induced marrow aplasia in a child with acute lymphoblastic leukemia and inherited thiopurine methyltransferase deficiency

6-thioguanine (6TG) is undergoing investigation for use in the maintenance phase of acute lymphoblastic leukemia (ALL). Just as with 6-mercaptopurine (6MP), it is be expected that 6TG would cause pancytopenia in individuals with inherited thiopurine methyltransferase (TPMT) deficiency. We report the first case of severe and prolonged pancytopenia caused by 6-thioguanine in an 8-year-old boy with ALL and inherited TPMT deficiency. Neutropenia lasted 67 days, whereas anemia and thrombocytopenia did not recover for 96 days. To obviate this life-threatening complication, clinicians should consider assaying TPMT activity before initiating therapy with 6MP and, particularly, 6TG in children with ALL.     

Folic acid supplements in vitamin tablets: a determinant of hematological drug tolerance in maintenance therapy of childhood acute lymphoblastic leukemia

Methotrexate (MTX) is an antifolate that inhibits cell division by reducing intracellular amounts of reduced tetrahydrofolates. Of 53 children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) in maintenance treatment with MTX and 6-mercaptopurine (6-MP), 25 had received daily folic acid supplements in vitamin tablets containing 75-200 micrograms folic acid for at least the preceding 3-month period. Experimental data have shown that increased folate concentrations intracellularly inhibit MTX metabolism and toxicity. Therefore we found it relevant to investigate the extent to which folic acid supplements affect hematological tolerance to MTX and 6-MP in children during maintenance therapy for ALL. The erythrocyte folate (ery-folate) concentration was significantly higher in children who received extra folic acid than in those who did not (p less than 0.001). The ery-folate in MTX-treated children was only marginally reduced compared with the controls. The erythrocyte methotrexate (ery-MTX) concentration correlated with the weekly dose of MTX but not with any of the investigated hematological parameters. Children who received vitamin tablets containing folic acid had higher thrombocyte counts (p = 0.0056), higher leukocyte counts (p = 0.06), higher neutrophil counts (p = 0.05), and lower erythrocyte mean cell volumes (p = 0.05) than children who received no folic acid. We conclude that folic acid supplements of 75-200 micrograms/day affect the proliferative capacity of the bone marrow. Since none of the children was folate deficient as judged by the ery-folate, we recommend that vitamins given to children in maintenance treatment with MTX and 6-MP for ALL should not contain folic acid.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)