不同剂量猪肺表面活性物质对大鼠油酸型急性肺损伤疗效的影响

目的 探讨不同剂量猪肺表面活性物质（PPS）混悬液对油酸致大鼠急性肺损伤（ALI）的治疗作用及量-效关系。方法56只SD大鼠按随机数字表法分为假手术组、油酸模型组和5个不同剂量PPS治疗组。静脉注入油酸诱发大鼠ALI，30min后治疗组和模型组经气管分别滴入50、80、100、150和200mg／kg PPS和等量生理盐水。实验过程中计数大鼠呼吸频率，测定动脉血气。4h后处死，计算大鼠存活率，观察肺组织形态学改变，并检测肺系数、支气管肺泡灌洗液（BALF）中总蛋白含量和血浆肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的浓度。结果与模型组比较，PPS50mg／kg组有减慢呼吸频率、短时间内提高动脉血氧分压（PaO2）的作用，但是并不能明显改善肺损伤；PPS80～200mg／kg组除改善呼吸功能外，大鼠肺毛细血管通透性、肺出血、肺水肿、血浆TNF-α浓度以及大鼠死亡率也均明显降低（P均〈0．05）。显示高剂量PPS（150～200mg／kg）在减轻炎症反应和肺损伤方面具有更好的效果。结论单独应用PPS能明显改善早期油酸型ALI大鼠的呼吸功能，≥80mg／kg的PPS有明显减轻肺损伤的作用，而各剂量之间无量-效关系。     

硫辛酸对大鼠急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征模型的保护机制

目的:探讨代谢性抗氧化剂硫辛酸(LA)对内毒素(LPS)诱发大鼠急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)模型的保护机制,为ALI/ARDS药物治疗提供新的途径.方法:选择Wister雄性大鼠40只,随机分为正常对照组(NS组)、ALI/ARDS模型组(LPS组)、LA干预组(LA组)和谷胱甘肽(GSH)干预组(GSH组),每组各10只.除NS组外,余3组均给予LPS 6 mg/kg尾静脉注射诱发大鼠造成ALI/ABDS模型,LA组和GSH组分别于注射LPS后0.5 h注射LA和GSH各100 mg/kg.注射后1、2、4和6 h观察血清肿瘤坏死因子(TNF-α)水平,6 h后处死大鼠,测定动脉血氧分压(PaO2)、血清脂过氧化物水平(LPO)、肺湿干比(wet/dry weight ratio,W/D)、肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中蛋白浓度和TNF-α水平.结果:LA组和GSH组PaO2水平较LPS组明显增高(P<0.01);血清LPO水平、W/D、BALF中蛋白浓度明显下降(P<0.01);LA组TNF-α水平呈进行性下降.在注射后各时点与LPS组比较均明显降低(P<0.01).结论:LA对LPS诱发的大鼠ALI/ARDS模型的损伤有一定保护作用.     

重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白对油酸致大鼠急性肺损伤的保护作用

目的:探讨重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rh TNFR:Fc)对油酸致大鼠急性肺损伤的保护作用。方法:72只SD大鼠随机分为生理盐水组(对照组)、油酸组(OA组)和rh TNFR:Fc干预组,分为0.5、2、4、6 h亚组;OA组:尾静脉注射油酸0.04 m L/kg造成急性肺损伤,采集外周血、支气管肺泡灌洗液(BALF)及肺组织标本。rh TNFR:Fc干预组:第1、4天皮下注射rh TNFR:FC 0.6 mg/只,第7天注射油酸0.04 m L/kg,采集标本。对照组:尾静脉注射等量生理盐水并收集标本。肺组织HE染色,测定血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量、BALF多形核白细胞(PMN)计数;计算肺组织湿/干质量比、肺泡通透指数(LPI)。结果:OA组显微镜下肺间质充血、水肿,大量炎性细胞浸润,rh TNFR:Fc组肺损伤介于OA组和对照组之间;OA组大鼠血清TNF-α含量、BALF中PMN百分比、肺湿/干质量比、LPI均显著高于rh TNFR:Fc干预组和对照组(P<0.05)。结论:rh TNFR:Fc通过中和TNF-α,降低TNF-α生物活性,减少肺组织液渗出,对油酸引起的大鼠急性肺损伤有一定的保护作用。     

丹参多酚酸盐对急性肺损伤防治作用的实验研究

目的:探讨丹参多酚酸盐对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALL/ARDS)的防治作用.方法:大耳白兔24只,随机分为正常对照组、内毒素组、丹参多酚酸盐干预组,每组8只.内毒素组于0及12 h由气管内滴入内毒素(1 mL/kg),复制ALI/ARDS动物模型;正常对照组气管内滴入等量生理盐水;丹参多酚酸盐干预组第一次滴入内毒素后6、12、18 h静推丹参多酚酸盐(50mg/kg).其后分别测定各组TNF-α、IL-1、动脉血氧分压、外周血白细胞计数、肺系数(肺湿重/体重)、肺湿/干比,并取肺活组织行HE染色.结果:丹参多酚酸盐干预组氧分压、肺系数和肺湿/干比、外周血白细胞、TNF-α、IL-1与对照组及内毒素组比较差异均有显著性(P<0.05).病理学显示,丹参多酚酸盐干预组肺损伤程度减轻.结论:丹参多酚酸盐对ALI/ARDS有防治作用.     

雌孕激素在急性肺损伤中对钠离子通道α亚基的影响

目的 观察17-雌二醇、孕酮联合应用对急性肺损伤大鼠的肺上皮钠离子通道(rENaC)α亚基表达的影响,探讨雌孕激素联合应用在急性肺损伤(ALI)的肺水肿清除机制中的作用.方法 40只雌性未成年sD大鼠随机分为正常对照组(注射生理盐水8 mL/kg),急性肺损伤(ALl)模型组(经静脉注射油酸0.1 mL/kg),雌孕激素联合治疗组(在油酸注射前12、48 h皮下注射由雌孕激素按750:1比例混合的混合液).将每组大鼠分别在油酸注射后6 h处死取出肺组织进行干湿质量比、肺系数的测定,观察肺病理切片肺水肿程度,RT-PCR检测肺组织钠通道α-ENaC mRNA表达.结果 急性肺损伤模型组肺湿干质量比、肺系数较正常对照组显著升高(P<0.01).雌孕激素联合治疗组(12 h前给药)与ALI模型组比较上述指标均显著下降(P<0.05).肺组织病理学观察联合治疗组(12 h前给药)肺水肿程度较Au模型组明显减轻.α-ENaC基因在雌孕激素联合治疗组(12 h前给药)的表达与ALI模型组相比显著升高(P<0.05).结论 联合应用雌孕激素可以上调钠离子通道α亚基的基因表达,从而可能在肺水肿清除中起到一定作用.     

乌司他丁与地塞米松对大鼠光气吸入性肺损伤的保护作用比较

目的 比较乌司他丁和地塞米松对大鼠光气吸入性急性肺损伤(ALI)的保护作用,并探讨其可能机制.方法 光气吸入性肺损伤大鼠随机分为四组:正常对照组、损伤组、地塞米松预处理组(2.5 mg/kg)、乌司他丁预处理组(50 000 U/kg).实验期间记录动物呼吸频率,并与光气吸入后2 h收集支气管肺泡灌洗液(BALF)测定中性粒细胞数、蛋白含量和肺湿/干质量比(W/D),比较各组血清和BALF中致炎因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的水平,并行肺组织的病理学检查.结果 乌司他丁可明显减轻光气吸入性肺损伤动物损伤组大鼠肺组织病理学改变,降低肺湿/干质量比,降低血清和BALF中TNF-α和MMP-9的含量,与地塞米松比较差异无统计学意义.结论 乌司他丁能有效地改善大鼠光气吸入性急性肺损伤的肺功能, 与地塞米松有相似的肺保护作用.两者可能通过抑制细胞因子的过度生成和抑制MMP-9表达从而达到肺保护作用.     

小潮气量通气对肺损伤兔外周血中TNF-α、IL-6、IL-8、MMP-9表达的影响

目的小潮气量机械通气对内毒素性急性肺损伤(ALI)动物模型外周血中TNF-α、IL-6、IL-8、MMP-9表达的影响。方法健康新西兰白兔24只,平均体重(2.48±0.30)kg,随机分为3组:(1)急性肺损伤小潮气量机械通气组(ALI+LV组):通过气道内滴入脂多糖(LPS)(2.5 mg/kg)制作急性肺损伤动物模型,然后在小潮气量机械通气持续24 h(容量控制VT:6 ml/kg;f:40/min;Fi O2:0.6;I∶E 1∶1.5;PEEP 5 cm H2O)。(2)急性肺损伤组(LPS组):气道内滴入LPS。(3)正常对照组(C组):气道内注入与LPS相同剂量的生理盐水。实验期间于0 min,30 min,1 h,2 h,4 h,6 h,8 h,12 h,24 h各抽取动脉血1 ml,测动脉血氧分压(Pa O2),静脉血2 ml,用ELISA技术检测血浆TNF-α、IL-6、IL-8、MMP-9表达情况。实验开始24 h后处死动物,取左肺测湿/干(W/D)重比。结果 (1)ALI组较对照组外周血中TNF-α、IL-6、IL-8、MMP-9表达明显升高,并且随时间延长逐渐增加。(2)LV+ALI组与ALI组比较,外周血中TNF-α、IL-6、IL-8、MMP-9在6 h之前差异无显著性,在6 h后显著减低,且随时间延长,降低的幅度越大,效果越明显。(3)气道滴入LPS后,ALI组较对照组Pa O2显著减低(P<0.05),低氧血症逐渐加重。经小潮气量通气后,LV+ALI组较ALI组6 h后低氧血症明显改善,W/D值明显下降(P<0.05)。结论小潮气量机械通气不能改善炎症性肺损伤早期外周血中炎症因子水平,但可以明显减低晚期炎症性肺损伤外周血中炎症因子,可能和小潮气量改善晚期肺泡通气有关。     

急性肺损伤大鼠肺组织肝脏X受体α表达的研究

目的 观察内毒素性急性肺损伤(ALI)大鼠肝脏X受体α(LXRα)的改变,探讨LXRα在ALI发病中的作用机制.方法 将48只Wistar大鼠随机均分为两组.采用尾静脉注射脂多糖(LPS)5 mg/kg复制大鼠ALI模型,对照组静脉注射生理盐水2.5 ml/kg.于致伤后1、2、4和8 h取大鼠动脉血进行血气分析及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平检测;取肺测定肺湿/干重(W/D)比值、髓过氧化物酶(MPO)活性及肺组织病理学改变;用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测肺组织LXRα mRNA、TNF-α mRNA表达;用酶联免疫吸附法(ELISA)检测TNF-α含量变化;用免疫组化法观察肺组织LXRα蛋白表达情况.结果 与对照组比较,ALI组致伤后各时间点动脉血氧分压(PaO2)均显著降低,肺W/D比值、MPO活性均显著升高(P均<0.05);病理观察显示肺组织受损;肺组织LXRα mRNA表达下降,TNF-α mRNA表达升高(p均<0.05),肺组织匀浆和动脉血清中TNF-α亦显著升高,4 h达高峰.免疫组化显示对照组肺组织表达较高水平LXRα蛋白,ALI组在LPS致伤后可见LXRα蛋白表达较对照组显著下降(P均<0.05).结论 正常大鼠肺组织可表达LXRα,LPS可引起ALI大鼠肺组织LXRα的基因和蛋白表达下降,这可能与ALI发病有关.     

辛伐他汀对脂多糖诱导肺损伤大鼠的肺血管通透性的影响

目的探讨辛伐他汀能否降低脂多糖(LPS)诱导急性肺损伤大鼠的肺血管通透性。方法 30只SD大鼠随机分为对照组、LPS组和辛伐他汀治疗组,治疗组又分1h、3d和7d三组,每组6只;治疗组大鼠在实验前经胃管分别给予辛伐他汀20mg/kg(4ml/kg)治疗1d、3d和7d,每天1次;对照组和LPS组则给予蒸馏水(4ml/kg)管饲7d。在最后一次给药1h后,LPS组和治疗组大鼠从尾静脉注射LPS5mg/kg(2.5ml/kg),对照组则予注射无菌生理盐水(2.5ml/kg)。观察6h后,处死大鼠,取样。计算肺湿/干重比值、肺水含量,比色法测定肺泡灌洗液(BALF)蛋白含量、肺匀浆伊文思蓝(EB)含量和髓过氧化物酶(MPO)活性,ELISA法测定血清IL-6和TNF-α水平,以及行肺组织病理学检测。结果治疗组的肺湿/干重比值、肺水含量显著降低(P<0.001),BALF蛋白、肺匀浆EB亦低于LPS组(1h组P>0.05,3d组P<0.05,7d组P<0.001),具有时间-效应依赖性;治疗组肺匀浆MPO活力和血清IL-6和TNF-α水平均显著下降(P<0.001);肺组织病理学亦显示治疗组的肺损伤程度轻于LPS组。...     

血必净注射液对急性肺损伤兔炎性介质及内皮功能影响的实验研究

目的:探讨血必净注射液对急性肺损伤(ALI)兔炎性介质的影响及其内皮功能的保护作用.方法:采用随机分组对照试验方法.取24只新西兰兔随机分为3组,每组8只.空白对照组予静脉注射生理盐水2mL/kg,ALI组予静脉注射内毒素0.5 mg/kg,血必净治疗组在静脉注射内毒素0.5 mg/kg后给予静脉注射血必净5 mL/kg.分别测定3组0 h、8 h时点的血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平,并在光镜下观察实验兔的组织形态改变和测定肺组织W/D比值.结果:8 h后ALI组肺脏体积增大.光镜下见肺组织内大量白细胞浸润,肺间质水肿明显,肺泡腔及间质可见血性渗出液.ALI组肺组织W/D比值、血清TNF-α、IL-6明显升高.血必净治疗组肺组织W/D比值、血清TNF-α、IL-6亦有升高,但明显低于ALI组(P<0.001).与ALI组比较,血必净治疗组肺间质、肺泡水肿及肺出血情况明显减轻.结论:血必净注射液具有拮抗炎性介质和保护内皮功能的作用.     

神经降压素对内毒素诱导的急性肺损伤的保护作用及机制

目的探讨神经降压素在内毒素（LPS）所诱导的小鼠急性肺损伤（ALI）中的保护作用,并明确其在炎症反应中的作用。 方法100只健康无特异病原级性C57BL/6小鼠（雄性50只,雌性50只）,体质量（20~25 g）,由上海南方模式实验动物中心提供。所有小鼠随机分为以下5组：①正常对照组：60 μl无菌磷酸缓冲盐溶液（PBS）滴鼻处理小鼠;②急性肺损伤模型组：60 μg/只LPS滴鼻处理;③20 mg/kg神经降压素组：先使用LPS诱导肺损伤,诱导后1 h通过尾静脉注射的方式给予20 mg/kg神经降压素处理;④40 mg/kg神经降压素给药组：先使用LPS诱导肺损伤,诱导后1 h通过尾静脉注射的方式给予40 mg/kg神经降压素处理;⑤80 mg/kg神经降压素给药组：先使用LPS诱导肺损伤,诱导后1 h通过尾静脉注射的方式给予80 mg/kg神经降压素处理。每组20只。肺损伤诱导后24 h,检测不同处理组小鼠肺损伤程度、髓过氧化物酶（MPO）活性、炎症细胞的浸润、肺水肿程度以及肺泡灌洗液中促炎症细胞的分泌水平。 结果与正常对照组相比,LPS的滴鼻处理显著提高了小鼠肺组织的损伤程度,包括MPO活性、炎症细胞的浸润、肺泡灌洗液内促炎症细胞因子［肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素（IL）-6、IL-1b以及单核细胞趋化因子（MCP）-1］的分泌等（P<0.05）;与内毒素诱导的急性肺损伤模型组相比,神经降压素的给药处理明显减轻了小鼠肺组织损伤的程度,包括MPO活性、炎症细胞的浸润、肺泡灌洗液内促炎症细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1b以及MCP-1）的分泌等（P<0.05）,且这种保护性作用呈现剂量依赖性。 结论神经降压素能够有效减轻由内毒素诱导的ALI,其机制可能是通过封闭由速激肽所介导的炎症反应信号通路,进而减轻内毒素引起的炎症反应对肺组织所造成的炎症损伤来实现。     

Recombinant human activated protein C ameliorates oleic acid-induced lung injury in awake sheep

Introduction

Acute lung injury (ALI) may arise both after sepsis and non-septic inflammatory conditions and is often associated with the release of fatty acids, including oleic acid (OA). Infusion of OA has been used extensively to mimic ALI. Recent research has revealed that intravenously administered recombinant human activated protein C (rhAPC) is able to counteract ALI. Our aim was to find out whether rhAPC dampens OA-induced ALI in sheep.

Methods

Twenty-two yearling sheep underwent instrumentation. After 2 days of recovery, animals were randomly assigned to one of three groups: (a) an OA+rhAPC group (n = 8) receiving OA 0.06 mL/kg infused over the course of 30 minutes in parallel with an intravenous infusion of rhAPC 24 mg/kg per hour over the course of 2 hours, (b) an OA group (n = 8) receiving OA as above, or (c) a sham-operated group (n = 6). After 2 hours, sheep were sacrificed. Hemodynamics was assessed by catheters in the pulmonary artery and the aorta, and extravascular lung water index (EVLWI) was determined with the single transpulmonary thermodilution technique. Gas exchange was evaluated at baseline and at cessation of the experiment. Data were analyzed by analysis of variance; a P value of less than 0.05 was regarded as statistically significant.

Results

OA induced profound hypoxemia, increased right atrial and pulmonary artery pressures and EVLWI markedly, and decreased cardiac index. rhAPC counteracted the OA-induced changes in EVLWI and arterial oxygenation and reduced the OA-induced increments in right atrial and pulmonary artery pressures.

Conclusions

In ovine OA-induced lung injury, rhAPC dampens the increase in pulmonary artery pressure and counteracts the development of lung edema and the derangement of arterial oxygenation.     

全氟化碳腹腔注射对内毒素致急性肺损伤大鼠预防作用的实验研究

目的 观察腹腔注射全氟化碳(PFC)对内毒素致急性肺损伤(ALI)的预防作用.方法 63只雄性健康Wistar大鼠随机分为空白对照组(NC组,9只)、内毒素脂多糖(LPS)致伤组(LPS组,27只)和8碳PFC(C8F18)预防组(预防组,27只).NC组腹腔注射质量分数为2%的戊巴比妥(40 mg/kg)麻醉后2 h处死;LPS组与预防组分别于实验前48 h腹腔注射生理盐水(15 ml/kg)或C8F18(15 ml/kg),实验当日腹腔注射2%戊巴比妥后静脉注射LPS 7 mg/kg,于2、4和6 h分批处死大鼠.比较3组各时间点动脉血氧分压(PaO2)、肺组织病理损伤评分、肺系数(右肺湿重/体重)、血液和支气管肺泡灌洗液(BALF)中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)浓度.结果 LPS组和预防组PaO2均明显低于NC组(P均＜0.05);LPS组致伤后2、4和6 h PaO2与预防组同期比较差异均无统计学意义(P均＞0.05).LPS组肺组织病理学改变主要为肺泡间隔增宽,大量白细胞渗出、聚集,部分肺泡萎陷不张,腔中可见渗出液、出血;与LPS组比较,预防组肺组织病理变化无明显改善;病理损伤评分也无明显降低.LPS组与预防组血液和BALF中TNF-α的浓度均显著高于NC组(P均＜0.01);与LPS组比较,预防组血清TNF-α浓度在2、4和6 h无明显改变,BALF中TNF-α浓度在6 h时明显低于LPS组(P＜0.05).结论 腹腔注射C8F18原液15 ml/kg不能有效改善LPS所致ALI的PaO2下降及肺组织病理损伤,但对肺内TNF-α释放具有一定的抑制作用.     

高二氧化碳通气对急性肺损伤兔病理生理指标的影响

目的　探求急性肺损伤 (ALI)动物模型在高CO2 通气时病理生理指标的改变机制。方法　 2 2只新西兰大白兔随机分为对照组 (C组 )、非高CO2 通气组 (N组 )、高CO2 (8% )通气组 (H组 )。N组和H组通过静脉注射油酸 (0 1ml/kg)复制ALI模型。 3组均机械通气至 3h ,观察生理及病理指标的变化。结果　H组气道峰压显著低于N组 ,动态胸肺顺应性显著高于N组。动脉血氧分压H组明显高于N组 ;H组与N组BALF细胞数、BALF中蛋白含量、肺组织湿重 /干重比差异均有显著性 (P <0 0 5 ) ;肺组织中髓过氧化物酶的含量H组明显低于N组 (P <0 0 5 ) ;H组病理组织学改变较N组明显减轻 (P <0 0 5 ) ;PaCO2 与pH密切相关 ,与PaO2 、动态顺应性均呈正相关 ,与气道峰压呈负相关。结论　机械通气时吸入8%的CO2 所致高碳酸血症对ALI动物模型有保护作用 ,其机制可能与改善了肺力学、减少肺泡中蛋白质渗出 ,减轻多形核白细胞在肺内的扣押及抑制其活性有关。     

肺表面活性物质稀释剂延迟肺灌洗治疗烟雾吸入性损伤

目的 探讨外源性肺表面活性物质(PS)稀释剂延迟肺灌洗对大鼠严重烟雾吸入伤后内源性PS功能障碍和急性呼吸衰竭的治疗效果.方法 90只Wistar大鼠随机分为5组:Ⅰ组,正常对照(n=14);Ⅱ组,烟雾吸入(n=27);Ⅲ组,烟雾+PS灌洗+机械通气(MV),n=21;Ⅳ组,烟雾+盐水灌洗+MV,n=10;V组,烟雾+MV,n=18.伤后2 h经气管插管注入含PS(100ms/ks)的等渗盐水30 ml/kg或等量盐水行肺灌洗,MV 4 h,观察24 h;检测动脉血气、肺水量、静态肺顺应性(Cst)、支气管肺泡灌洗液(BAIF)蛋白含量、BALF表面张力特性和24 h病死率等.结果 致伤动物伤后立即出现严重缺氧和一氧化碳中毒;Ⅱ组发生急性呼吸衰竭、高通透性肺水肿和PS功能障碍;Ⅲ组Cst和BALF表面张力特性显著改善(P<0.05),但氧合能力、肺水量和BALF蛋白含量无明显好转(P>0.05).Ⅳ、V组疗效不佳.结论 外源性PS稀释剂延迟肺灌洗可一定程度恢复烟雾吸入所致内源性PS功能抑制,改善肺功能,但不能显著减轻高通透性肺水肿和呼吸衰竭,不能降低早期病死率.     

急性肺损伤炎性细胞凋亡异常及粒细胞集落刺激因子调控的研究

目的 探讨急性肺损伤时支气管肺泡灌洗液(BALF)中的中性粒细胞(PMN)凋亡发生规律及其与粒细胞集落刺激因子调控关系.方法 豚鼠30只,分为3组:组1为生理盐水正常对照组,组2为油酸致病组,组3为油酸+粒细胞集落刺激因子组.组2、组3分别由尾静脉注射油酸(0.12 ml/kg)造成豚鼠急性肺损伤模型.组1则注入生理盐水.组3在实验造模前2 d由皮下注射粒细胞集落刺激因子1.0μg/kg,1次/d.组1、组2、组3分别于注射后2 h用生理盐水进行全肺支气管肺灌洗,收集BALF.用梯度密度法离心收集PMN.用原位末端标记法检测BALF中PMN凋亡.结果 组2、组3和组1BALF中PMN凋亡百分比分别为(2.500±1.080)%、(3.500±0.850)%、(6.400±1.505)%.组2、组3较组1 BALF中PMN凋亡均显著降低(均P＜0.01).结论 急性肺损伤炎性细胞PMN凋亡延迟,PMN持续激活和释放毒性内容物与肺损伤有密切关系.粒细胞集落刺激因子能调控干预急性肺损伤时PMN凋亡延迟.     

肺表面活性物质在急性油酸性肺损伤时的变化

目的：探讨肺表面活性物质（ＰＳ）系统在急性油酸（ＯＡ）性肺损伤时变化的作用机制。方法：３６只新西兰白兔经麻醉、气管切开插管后给予机械通气。动物随机分成２组（每组１８只）,即油酸致急性肺损伤组（ＯＡ组）和生理盐水对照组（ＮＳ组）。观察１、２和４小时（各时间点动物均为６只）,监测静态胸肺总顺应性（ＴＲＣ）、肺功能残气量（ＦＲＣ）、动脉血氧分压（ＰａＯ２）和血清肺表面活性物质蛋白Ａ（ＳＰ－Ａ）浓度,测定     

Protection of pirfenidone against an early phase of oleic acid-induced acute lung injury in rats

The potential role of PFD [5-methyl-L-phenyl-2-(1H)-pyridone], an antifibrotic compound with anti-inflammatory effects, in several models of acute lung injury (ALI) has gained increasing attention; however, the protective effect of PFD in oleic acid (OA)-induced ALI remains unknown. We hypothesized that PFD protects from OA-induced ALI in rats, and we hoped to obtain the optimum preclinical conditions with PFD in ALI. Sprague-Dawley rats were randomized into five groups (five rats per group): normal control group, OA-treated group (0.15 ml/kg), and three PFD-treated groups (20, 40, and 80 mg/kg p.o., respectively). Arterial blood gases, lung wet/dry weight ratio, and postmortem histological changes were determined 0.5, 1, 2, 6, and 24 h after OA challenge. Electron spin resonance spectroscopy was used for free radical detection and measurement. Experiments were examined based on the orthogonal test L4 (4(2)) setting two factors (PFD dose and PFD valid time) with four different levels. The results of the orthogonal test showed that the sequence of effect of PFD was 0.5 h (oxygen radicals), 1 h (histological changes), 2 h (lung edema), and 6 h (partial pressure of oxygen) after OA challenge, and 40 mg/kg PFD was the most effective dose in this study. We conclude that PFD protects against OA-induced ALI in rats. The mechanism of these protective effects partly involves decrease of oxygen radicals. The data of this study proves that the orthogonal test will be a powerful method to help obtain the optimum experimental conditions with PFD in ALI in the future.     

Therapeutic time-window of a group IIA phospholipase A2 inhibitor in rabbit acute lung injury: correlation with lung surfactant protection

OBJECTIVE: We attempted to determine whether group IIA secretory phospholipase A2 (sPLA2-IIA) blockade after the onset of lung injury exerted therapeutic efficacy in the treatment of oleic acid (OA)-induced acute lung injury by using S-5920/LY315920Na, a novel specific inhibitor of sPLA2-IIA, with special interest in the changes of lung surfactant. DESIGN: Prospective animal study. SETTING: University laboratory. SUBJECTS: Forty Japanese white rabbits. INTERVENTIONS: The rabbits, under anesthesia, were endotracheally intubated and mechanically ventilated and then were divided into the following groups: OA + vehicle groups, intravenous infusion of OA for the first 2 hrs (0.1 mL x kg(-1) x hr(-1)) with the addition of vehicle (1 or 2 hrs after OA administration, each n = 9, total 18 rabbits); OA + S-5920/LY315920Na groups, treated identically to the OA control with the addition of S-5920/LY315920Na (1 mg/kg bolus followed by infusion at 0.5 mg x kg(-1) x hr(-1)) after OA (1 or 2 hrs after OA administration, each n = 9, total 18 rabbits); saline control groups, treated with saline instead of OA with the addition of vehicle (1 hr after OA administration, 4 rabbits). Arterial blood gas, lung mechanics, lung inflammation, lung surfactant phospholipids, and production of inflammatory mediators in the lung were measured. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Treatment with S-5920/LY315920Na 1 hr after OA infusion, but not 2 hrs after infusion, significantly attenuated the lung injury, as estimated by hypoxemia, decreased lung compliance, pulmonary edema, and vascular permeability. The therapeutic efficacy was similar to that found in our previous pretreatment study. The treatment after 1 hr dramatically inhibited OA-induced surfactant degradation in the bronchoalveolar lavage fluid (BALF), without affecting the concentrations of thromboxane A2, leukotriene B4, and interleukin-8 in BALF. The degree of surfactant degradation in BALF paralleled well with the severity of the lung injury. Furthermore, recombinant human sPLA2-IIA reproduced the similar hydrolysis pattern of isolated surfactant in vitro, which was inhibited by S-5920/LY315920Na. CONCLUSIONS: Our results indicate that therapeutic blockade of sPLA2-IIA ameliorated lung dysfunction via protection of surfactant degradation in an animal model of acute lung injury, and they suggest a new strategy in treating clinical acute lung injury.