选择性自噬受体对SLE患者Ⅰ型IFN过表达调节的研究进展

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)也被称为Ⅰ型IFN特征性疾病,是一种病因不明的慢性全身性自身免疫性疾病。体内过度免疫应答和Ⅰ型IFN的过量表达为该病的主要特征。在固有免疫应答过程中,核酸感受器对于病原体及体内核酸的过度反应是导致患者体内Ⅰ型IFN异常的主要原因之一。调节体内过度免疫反应及Ⅰ型IFN的过量表达对于缓解病情有重要作用。自噬作为调控机体稳态的重要过程可以抑制Ⅰ型IFN应答。该文就选择性自噬受体三方基序蛋白21(tripartite motif 21, TRIM21)、干扰素基因刺激物(stimulator of interferon gene, STING)、 p62通过介导多种信号通路中的关键调节因子的自噬来影响Ⅰ型IFN应答展开探讨。     

诱导TLR耐受对SLE的治疗潜能

SLE是一种累及全身各系统和器官的慢性自身免疫性疾病,主要特征为体内淋巴细胞异常活化及大量自身抗体异常累积,致使大量异常自身免疫复合物沉积,最终导致多系统器官受损。临床上仍以糖皮质激素联合环磷酰胺等非特异性免疫抑制剂治疗为主,但长期用药导致的毒副作用使SLE患者的平均寿命明显低于健康人。因此,急需探索安全可靠的治疗方法。TLR是一类重要的模式识别受体,研究表明,TLR在SLE的发生发展中起着重要的作用。TLR既可以激活成熟的DC诱导免疫反应,又可通过致DC耐受诱导免疫耐受。研究表明,诱导TLR免疫耐受是一种可控性的免疫治疗,可调节与平衡机体的免疫功能,由此其有望成为治疗SLE的一种新方法。文章主要就诱导TLR耐受对SLE的潜在治疗价值进行综述。     

Toll 样受体7及Ⅰ型干扰素通路在系统性红斑狼疮中的作用研究

探讨Toll样受体7(TLR7)及Ⅰ型干扰素(IFN-α)通路在系统性红斑狼疮(SLE)发病中的作用.采用实时荧光定量PCR方法检测42例SLE患者和34例正常人外周血TLR7mRNA以及4个干扰素调节基因mRNA的表达水平,同时观察TLR7mRNA的表达量与SLE疾病活动相关指标和干扰素积分(IFN score)的关系.结果,SLE患者外周血TLR7mRNA的表达水平显著增高;TLR7mRNA的表达水平与SLEDAI积分,肾脏损伤指数、抗双链DNA(dsDNA)抗体、抗RNA相关抗体水平及干扰素积分呈正相关;与补体C3、C4、白细胞数呈负相关.TLR7-IFN-α通路可能参与了SLE的病理过程.     

SLE T细胞功能的改变

探讨Ｔ细胞免疫功能改变与系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）的关系。方法 检测３８例ＳＬＥ患者淋巴细胞的Ｅ花环形成率（ＥＲＦ＿Ｒ）,ＰＨＡ刺激的ＰＢＭＣ活化反应（ＰＨＡ淋转反应）,治疗前后血清可溶性ＩＬ－２Ｒ（ＳＩＬ－２Ｒ）、ＩＬ－６及尿ＳＩＬ－２Ｒ、ＩＬ－６水平、抗ｄｓ－ＤＮＡ抗体,用疾病活动性评分（ＳＬＡＭ）判断疾病活动性,进行分析。结果 ＳＬＥ患者腺苷处理前ＥＲＦＲ显著低于正常,处理后ＥＲＦ－Ｒ则显著     

Toll样受体7及I型干扰素通路在系统性红斑狼疮中的作用研究

探讨Toll样受体7(TLR7)及I型干扰素(IFN-α)通路在系统性红斑狼疮(SLE)发病中的作用。采用实时荧光定量PCR方法检测42例SLE患者和34例正常人外周血TLR7mRNA以及4个干扰素调节基因mRNA的表达水平,同时观察TLR7mRNA的表达量与SLE疾病活动相关指标和干扰素积分(IFN score)的关系。结果,SLE患者外周血TLR7mRNA的表达水平显著增高;TLR7mRNA的表达水平与SLEDAI积分、肾脏损伤指数、抗双链DNA(dsDNA)抗体、抗RNA相关抗体水平及干扰素积分呈正相关;与补体C3、C4、白细胞数呈负相关。TLR7—IFN-α通路可能参与了SLE的病理过程。     

SLE患者外周血T细胞bcl-2蛋白的表达

<正>淋巴细胞bcl-2蛋白表达增强能使其对常见的凋亡激发因素如电离辐射,糖皮质激素和多种细胞毒药物产生较强的抵抗性.研究表明bcl-2蛋白在T细胞生长发育、免疫记忆等方面都具有重要作用,其表达异常与SLE疾病的发生发展密切相关.本文应用流式细胞仪定量检测了不同病期SLE患者外周血T细胞bcl-2基因表达情况,旨在从分子水平上探讨SLE免疫功能紊乱的基因调控机制,为今后SLE治疗提供新线索和途径.     

Ⅰ型干扰素受体研究进展

Ⅰ型干扰素受体是细胞因子受体超家族的一类复合亚基受体。通过受体的特异性单克隆抗体的制备和不同受体亚基的克隆,已清楚了Ⅰ型干扰素受体的结构和功能。本文分析了这些最新进展和不同受体亚基在Ⅰ型干扰素信号传递中的作用。     

CD137在SLE和RA病人外周血T细胞上的表达特点及意义

ＣＤ137是一种新的Ｔ细胞共刺激分子。最近研究显示 ,ＣＤ137和ＣＤ137配体 (ＣＤ137Ｌ)可能为ＣＤ2 8/Ｂ7之外的另一对关键的共刺激信号分子 ,开始引起人们的注意。目前国外有关ＣＤ137的研究主要来自鼠 ,在人方面的研究尚少 (至 1999年 9月仅有 14篇报道 ) ,许多问题尚不清楚。国外虽已研究了ＣＤ137在正常人Ｔ细胞表达 ,但有关ＣＤ137在自身免疫病病人的表达特点尚无报道。我们在研究了ＣＤ137在正常人外周血Ｔ细胞表达的基础上 ,进一步分析了ＣＤ137在系统性红斑狼疮 (ＳＬＥ)和类风湿性关节炎(ＲＡ)病人Ｔ细胞的表达特点。材料和方法材…     

系统性红斑狼疮患者miRNA异常在TLR7/9-IFN通路中的作用机制

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的以自身抗体大量产生为特点的慢性系统性自身免疫性疾病,发病机制尚未明确。近年来研究发现miRNA可通过多种方式参与SLE发病机制。本文重点阐述SLE患者miRNA异常对TLR7/9-IFN通路的影响,以利于进一步探讨SLE发病机制,为寻找新型靶向治疗药物提供思路。     

SLE患者外周血中T、B细胞表面Fas和bcl—2表达的研究

目的 探讨活动期SLE患者外周血中T、B细胞表面Fas和bcl-2的表达水平及其与T、B细胞凋亡的关系。方法 采用流式细胞术,测定活动期SLE患者外周血T、B细胞表面Fas和bcl-2的表达,并同时测定患者血中T、B细胞的凋亡。结果 ①活动期SLE患者外周血中B细胞及CD8T细胞表面bcl-2的表达明显高于正常人（分别为P＜0．05）和P＜0．01）;CD4^ 及CD8^ T细胞表面Fas的表达高于正常人（分别为P＜0．05和P＜0．01）;B细胞表面Fas的表达降低（P＜0．01）;CD4^ T细胞bcl-2的表达下降（P＜0．01）。②活动期SLE患者血中B细胞的凋亡率明显下降,CD8^ T细胞数校正常对照组增加,CD4^ T细胞低于正常人（分别为：P＜0．01、P＜0．05和P＜0．01）。结论 SLE患者体内淋巴细胞凋亡的异常与T、B细胞表面Fas和bcl-2基因的表达的异常有关。     

SLE患者外周血T细胞亚群凋亡特点及其相关机制的研究

目的:研究系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血CD3+、CD4+、CD8+T细胞亚群的凋亡特点及其相关的凋亡机制。方法:采用三色荧光流式细胞术检测高活动性SLE患者、低/非活动性SLE患者以及正常对照者外周血T细胞亚群的百分比例、T细胞亚群膜表面Fas/FasL的表达率、T细胞亚群早期凋亡(AV+PI-)的情况;采用ABC-ELISA法测定各组SLE患者和正常对照者血清IL-10水平;对10例血清IL-10水平异常升高的高活动性SLE患者进行体外PBMCs培养实验,其中分别加入抗FasL抗体和抗IL-10抗体,48小时常规培养后分别检测PBMCs中T细胞亚群百分比例、T细胞亚群膜表面Fas/FasL的表达率、T细胞亚群早期凋亡的变化。结果:SLE患者外周血T细胞凋亡异常增多,其中以高活动性SLE患者CD4+T细胞亚群的凋亡尤为显著(P0.05),CD4+T细胞的异常凋亡与CD4+和CD8+T细胞膜表面表达增高的Fas/FasL密切相关(P0.05);各组SLE患者外周血血清IL-10水平均明显升高(P0.01),高活动性SLE患者更为明显,血清IL-10水平升高不仅与SLE主要临床检验指标相关,而且与CD4+/CD8+比值减少、CD4+T细胞高表达FasL相关(P0.05);随访研究显示,随着SLE病情好转、稳定,血清IL-10水平下降明显、T细胞亚群Fas/FasL的表达率明显减少、T细胞亚群凋亡逐渐减少,以上变化均在CD4+T细胞亚群中体现得最为明显(P0.05)。结论:SLE患者T细胞活动性异常升高,尤其是CD4+T细胞亚群凋亡增加,是SLE疾病发展的重要病理机制,IL-10作为能诱导T细胞高表达Fas/FasL的重要调节因子,参与了SLE患者CD4+T细胞凋亡的免疫调节,SLE患者异常增高的IL-10很可能通过Fas/FasL途径促进了T细胞尤其是CD4+T细胞亚群的凋亡。     

TLR9介导B细胞活化及其意义

Toll样受体（TLR）是固有免疫系统介导免疫识别的重要受体。随着研究的深入,TLR被认为在适应性免疫中起着重要作用。新近研究显示,TLR尤其是TLR9可能直接介导B细胞活化,在抗体生成和类别转换过程中发挥重要作用,而不适当的TLR刺激则可能活化自身反应性B细胞,导致自身免疫性疾病。     

调节性T细胞免疫效应的调节机制

调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)在器官移植、过敏性疾病、肿瘤免疫、感染免疫等病理过程中具有重要作用。Treg通过复杂的作用机制维持外周免疫耐受,限制效应细胞的应答程度,从而防止过度免疫反应所致组织损伤。机体对Treg细胞免疫活性的调节作用及其机制主要包括细胞因子、树突状细胞及共刺激分子、Toll样受体调节机制。     

RhoA参与系统性红斑狼疮发病的相关性研究

本研究旨在探索RhoA在SLE患者中的表达及临床意义。通过RT-PCR方法,检测诊断明确的SLE患者(n=40)与健康对照者(n=58)外周血细胞中RhoA的表达水平,分析其与SLE临床特征及IFN积分的相关性。同健康对照组相比,RhoA在SLE患者的外周血细胞中的表达水平显著升高(P0.000 1),结合临床资料分析提示RhoA的表达水平与SLE疾病活动指数(SLEDAI)及肾脏损害活动指数(Renal-SLEDAI)呈正相关,通过干扰素积分相关性研究,发现RhoA的基因表达与干扰素积分显著正相关。课题组的研究结果表明RhoA与SLE疾病活动性相关,RhoA可能参与了SLE的发病。     

HIV/AIDS患者外周血B细胞数量以及TLR9 mRNA表达水平的研究

目的 探讨HIV-1感染后外周血B细胞数量的变化,以及B细胞TLR9 mRNA表达水平与HIV-1感染疾病进展的关系.方法 采集HIV/AIDS患者EDTA抗凝静脉血,荧光抗体染色后用流式细胞仪检测HIV/AIDS患者B细胞数量.密度梯度离心法分离外周血单个核细胞,应用MACS磁珠分选系统分选CD19+B细胞,并采用荧光定量实时PCR技术检测B细胞TLR9 mRNA水平.结果 HIV/AIDS患者B细胞数量显著低于健康对照组(P＜0.01),与CD4+T细胞数量呈正相关(r=0.534,P=0.006).HIV/AIDS患者外周血B细胞TIR9 mRNA的表达明显低于健康对照组(P=0.023),与CD4+T细胞数量呈正相关(r=0.390,P=0.040).结论 HIV感染可降低HIV/AIDS患者外周血B细胞数量以及B细胞TLR9 mRNA的表达量,B细胞数量和B细胞TLR9 mRNA的表达量均可能与疾病进展相关.     

系统性红斑狼疮患者CD4+T细胞上CD137的表达

目的:探讨系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)患者CD4 T细胞上共刺激分子CD137的表达及其作用机制。方法:应用流式细胞术检测30例系统性红斑狼疮患者和20例正常对照者外周血T细胞活化前后CD137的表达。结果:活动期SLE患者CD4 T细胞表达的CD137明显高于稳定期及正常对照组(表达百分率分别为21.56±4.08、3.01±0.09和1.24±0.12,P<0.01),稳定期SLE患者表达的CD137与正常对照组比较无统计学差异(P>0.05)。但是活动期和稳定期SLE患者的CD4 T细胞用抗CD3单抗体外刺激活化后表达的CD137均显著高于正常对照组(表达百分率分别为56.25±9.11、27.26±3.41和13.17±1.54,P<0.01)。另外,活动期SLE患者CD4 T细胞活化后表达的CD137与补体呈负相关关系(r=-0.447,P<0.05),与IgG和24小时尿蛋白定量呈正相关关系(r=0.451,P<0.05,r=0.245,P<0.05)。结论:活动期系统性红斑狼疮患者T细胞活化前后CD137的表达均显著增高,而且CD4 T细胞活化后CD137表达水平可能提示病情和肾脏受累程度。     

Ⅰ型干扰素在狼疮性肾炎中的致病作用及其靶向治疗的研究进展北大核心CSCD

狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)是系统性红斑狼疮常见的严重并发症之一,与预后及死亡率相关。许多证据表明,Ⅰ型干扰素(typeⅠinterferon,IFN-Ⅰ)作为抗病毒、抗肿瘤及调节先天性和适应性免疫功能的重要分子,在LN患者肾脏中表达增加,直接损伤肾组织或间接增强免疫应答,介导LN的发生、发展。在最近的研究中,IFN-Ⅰ受体抗体Anifrolumab在LN患者中初步获得了较佳的肾脏结局,表明这可能是一种延缓LN肾脏进展新的方向,将会推动未来相关靶向治疗的发展。     

CpG-ODN活化人NK细胞的初步研究

目的：研究D型CpG-ODN对人免疫细胞的活化效应。方法：CpG-ODN体外刺激人外周血单个核细胞(PBMC)，ELBA检测培养液IFN-α及IFN-γ的含量；RT-PCR检测PBMC中TLR9的表达水平；MTF法观察活化的NK对K562的杀伤作用。结果：CpG-ODN有效诱导PBMC分泌IFN-α和IFN-γ，增强活化的NK细胞对K562细胞的杀伤作用，且能显著上调TLR9 mRNA的表达。结论：在TLR9的介导下，CpG-ODN能有效激活NK细胞，参与机体免疫调节。     

SLE患者外周血中Foxp3+CD4+CD25+调节性T细胞的分析

目的分析SLE患者外周血中Foxp3 CD4 CD25 调节性T细胞和T细胞亚群上GITR的表达,以初步阐述其在SLE患者免疫稳态调节中的作用和意义。方法以流式细胞术检测SLE患者外周血中Foxp3 CD4 CD25 调节性T细胞和T细胞亚群上GITR的表达。结果稳定期及活动期SLE患者外周血中Foxp3 CD4 CD25 调节性T细胞比例显著低于健康对照(P<0.05),且活动期SLE患者Foxp3 CD4 CD25 调节性T细胞比例高于稳定期SLE患者(P>0.05)。SLE患者外周血CD3 CD4 T细胞和CD3 CD8 T细胞上GITR表达显著增加(P<0.05);随着疾病活动性增加,CD3 CD4 T细胞上GITR表达降低(P>0.05),CD3 CD8 T细胞上GITR表达增加(P>0.05)。结论SLE患者外周血中Foxp3 CD4 CD25 调节性T细胞表达降低,而患者T细胞亚群上GITR表达增加,其共同作用在诱导SLE患者外周耐受障碍中具有重要意义。     

SLE患者外周血Vγ9链T细胞受体CDR3特征

为探讨Vγ9链T细胞受体(Tcell receptor,TCR)互补决定区3(complementarity determining region3,CDR3)是否参与自身免疫性疾病中γδT细胞的抗原识别过程,利用基因扫描技术和随机序列测定法对系统性红斑狼疮(systemic lupus er-ythematosus,SLE)患者和健康人外周血Vγ9TCR CDR3区的结构特征进行分析。结果显示,Vγ9CDR3序列的变化主要集中在J区等位基因的取用不同:健康人以表达JγP为主(82.86%),而SLE患者Jγ1/Jγ2(40.82%)和JγP(59.18%)表达率相近。两组人群相比,Jγ1/Jγ2和JγP表达率的差异均具有显著性。结果表明,SLE患者外周血Vγ9链T细胞受体具有与健康人不同的CDR3组成特点,提示其可能参与SLE病理过程中γδT细胞的抗原识别。本研究为寻找SLE中γδT细胞识别的自身抗原以及阐明γδT细胞在SLE中的独特作用奠定了基础。