伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病患者ABL激酶区点突变的检测

目的 探讨伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病(CML)患者ABL酪氨酸激酶区点突变的发生情况及临床意义.方法 采用巢式PCR扩增23例CML患者不同时期的40份骨髓标本的ABL激酶区,对扩增产物纯化、双向测序并进行序列同源性比对.结果 7人(30.43％)检测出点突变,共导致5种类型的氨基酸替换:T315I 3例,Y253H、E255K、F317L及G321W各1例.慢性期、加速期和急变期患者点突变的例数分别为2例、2例和3例.其中6例患者测序前经400 mg/d伊马替尼治疗无效,加大伊马替尼刺量至(600～800)mg/d,随访3～6个月,仅F317L患者获得部分细胞遗传学缓解,另外5例患者均无遗传学反应,且Y253H和1例T315I疾病进展至急变期.0321W为初治慢性期患者,经400 mg/d伊马替尼治疗达到完全血液学缓解,BCR-ABL 细胞比例显著下降.结论 ABL激酶区点突变是CML患者对伊马替尼耐药的重要原因.不同类型的突变导致的耐药程度不完全相同,且并非所有点突变都会导致耐药的发生.监测ABL激酶区点突变有助于预测疗效并及早调整治疗.     

慢性髓性白血病患者伊马替尼治疗后ABL激酶区点突变分析

目的研究伊马替尼治疗慢性髓性白血病（CML）患者ABL酪氨酸激酶区点突变发生情况.方法采用巢式PCR扩增30例伊马替尼治疗时处于加速/急变或慢性期后期,伊马替尼临床治疗效果不佳,在治疗不同时间的45例CML患者的骨髓标本,检测bcr/abl融合mRNA的abl激酶区,纯化、测序并进行序列同源性分析.结果 13例患者检出点突变（43.3%）,类型分别为E255K 4例,G250E 4例,F359C＋G250E、E355G、M244V、Y253H及D276G1各1例.其中12例发生疾病进展,转入加速/急变期,8例疾病进展时表现为纯合型点突变,3例为野生与突变型ABL同时存在（1例无进展时标本）.加速/急变期患者（1.5～30个月,中位5个月）明显早于慢性期后期患者（11～45个月,中位25.5个月）检出点突变（P〈0.05 ）.4/7例随访患者在急变前的7～15个月分别检测到不同程度的点突变.结论 ABL激酶区点突变是伊马替尼治疗CML失效的主要原因之一.定期监测ABL激酶区点突变有助于及早采取干预治疗,提高疗效.     

双色双融合间期荧光原位杂交探针检测慢性髓系白血病伊马替尼治疗患者的肿瘤负荷

目的研究双色双融合探针间期荧光原位杂交技术(D-FISH)检测慢性髓系白血病(CML)伊马替尼治疗过程中肿瘤负荷的灵敏度、特异性。方法应用D-FISH探针对24例伊马替尼治疗获完全细胞遗传学缓解的CML患者骨髓内残留肿瘤细胞负荷进行检测,并与应用单融合探针FISH(S-FISH)和逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测结果的进行比较。结果与S-FISH相比,D-FISH较具有更高的灵敏度及特异性。正常对照组中D-FISH的正常分界值为0.73%,而S-FISH为6.24%,差异具有显著性;在24例伊马替尼治疗后患者中,S-FISH检测到7例(29.2%)阳性,而D-FISH检测到13例(54.2%)阳性,且结果与RT-PCR结果高度相关。结论D-FISH由于具有较低的假阳性率与假阴性率,可较灵敏、特异地监测CML伊马替尼治疗过程中肿瘤细胞负荷的变化。     

慢性粒细胞白血病BCR-ABL融合类型的研究及其临床意义

目的研究不同类型的BCR-ABL融合基因在慢性粒细胞白血病（CML）患者中所占比例及其与治疗效果和预后的关系。方法采用RT-PCR方法检测46例CML患者BCR-ABL融合基因的类型,并用巢式PCR方法扩增伊马替尼耐药患者的Abl激酶区约864bp碱基片段,对扩增产物进行纯化、双向测序并分析。结果 46例CML患者中,M-BCR占33例,其中b3a2型19例,b2a2型6例,而b3a2/b2a2共表达者8例。一些少见类型如e20a2、b2a2/e20a2及b3a2/e20a2占的比例较低。随访6例伴Abl激酶区突变的伊马替尼耐药CML患者中,b3a2/b2a2型4例。结论典型CML患者的BCR/ABL融合基因类型以M-BCR占绝大多数,另外也可见一些其他类型;而伊马替尼耐药并检测出Abl激酶区点突变的患者中BCR/ABL融合基因类型以b3a2/b2a2居多。     

伊马替尼治疗后慢性髓系白血病患者ABL激酶区域点突变的检测

目的探究伊马替尼运用到对慢性髓系白血病患者施以治疗过后的ABL激酶区域点出现突变的状况。方法对2015年2月到2017年8月来本院医治的42例慢性髓系白血病患者施以伊马替尼加以治疗,并对其ABL激酶区开展相应的扩增。结果 42名患者内有14例患者监测出现了点突变,而有8例患者即纯合式,有6例患者即突变、野生式ABL一同潜存;CP的患者有3例,BP的患者有4例,AP的患者有7例;总共监测到五类点突变种类:有6例Q252H的患者、有3例M351T的患者、有2例E255V的患者、有2例E279K的患者、有1例E355G的患者。结论 ABL激酶区点出现突变即伊马替尼产生耐药引起CML治疗失效的关键要素,检测点出现突变与其种类能够辅助尽早对病症顸后实施评测并调整治疗计划。     

达沙替尼治疗耐伊马替尼慢性粒细胞白血病2例报告

慢性粒细胞白血病(CML)是一种骨髓增殖性疾病,其特征是9号和22号染色体的转位t(9;22)(q34;q11),从而导致BCR-ABL融合酪氨酸激酶的过度表达.小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是目前治疗CML的一线药,可使大多数Ph+的CML慢性期患者获得细胞遗传学的完全缓解,但是约有25％的患者仍然达不到缓解,或在缓解后由于激酶位点的突变或者其他机制而引起耐药性的产生.伊马替尼的耐药在CML加速期和急变期以及Ph+ALL患者中更为突出.     

甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的循征评价

4背景 甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate）是一种酪氨酸激酶的选择性抑制剂，Ⅰ和Ⅱ期临床研究表明甲磺酸伊马替尼对各期慢性粒细胞白血病（chronicmyeloid leukemia．CML）患者均具有较好的抗白血病效应，尤其是干扰素治疗失败的CML慢性期（chronic phase。CP）患者其疗效更是令人振奋，但是，标准剂量甲磺酸伊马替尼取代干扰素＋低剂量阿糖胞苷作为新诊断CML患者的一线治疗药物是否可获得满意的临床疗效尚无定论。     

伊马替尼治疗后慢性粒细胞白血病患者BCR-ABL酪氨酸激酶区突变特征分析

目的研究伊马替尼治疗的慢性粒细胞白血病(CML)患者BCR-ABL酪氨酸激酶区点突变发生情况。方法对伊马替尼治疗的30例CML患者的37份骨髓标本采用巢式反转录-聚合酶链式反应进行反转录、扩增、测序;应用Gene Bank进行序列同源性比较,分析BCR-ABL酪氨酸激酶区点突变发生情况,并分析其与伊马替尼耐药的关系。结果 30例患者检出突变10例,阳性率33.3%。10例突变患者共检出9种点突变,分别为T315I 2例、E255K1例、D276G+F317L 1例、F317L 2例、Y253H+M244V 1例、F359V 1例、H396R 1例、E279K 1例。CML-加速/急变期(AP/BP)、CML-慢性期(CP)患者的突变检出率分别为38.5%(5/13)和29.4%(5/17),CML-AP/BP患者突变检出率与CML-CP患者比较差异无统计学意义(χ~2=1.258,P>0.05);10例点突变患者中7例检出点突变时疾病进展至AP/BP,3例患者检出点突变时仍处于CP;AP/BP患者检出点突变的中位时间为6个月,明显早于CP患者的20个月(χ~2=9.103,P<0.05)。结论 BCR-ABL酪氨酸激酶区点突变是伊马替尼治疗CML失败的主要原因之一,定期监测BCR-ABL酪氨酸激酶区突变有助于酪氨酸激酶抑制剂疗效的评估和治疗方案的调整。     

慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展

慢性粒细胞白血病(CML)存在特征性的遗传学异常,靶向作用于Bcr-Abl融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂,使得CML的治疗发生了革命性进展。作为第一代酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后,然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。随着对耐药机制的深入研究,认为Bcr-Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因,对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性,能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解,并能使大部分患者获得长期的生存,但对T315I突变无效。处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂,如Bosu-tinib、Ponatinib等,能够逆转T315I所致的耐药,且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点,有望解决更多的耐药难题。     

北欧黑色素瘤发病率和病死率下降

慢性髓性白血病以9：22染色体易位为特征，易位产生的BCR-ABL融合蛋白具有组成性酪氨酸激酶活性并导致白血病转化。甲磺酸伊马替尼是BCR—ABL的选择性抑制剂，已经用于临床试验，对所有疾病的阶段疗效均好且毒性低。在对CML慢性期的Ⅲ期临床研究中，甲磺酸伊马替尼的细胞遗传学反应、疾病进展和耐受性方面优于干扰素加阿糖胞苷。     

甲磺酸伊马替尼治疗进展期慢性粒细胞白血病临床疗效观察

目的:观察甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病进展期患者的临床疗效。方法:选择31例慢性粒细胞白血病进展期患者,分为伊马替尼治疗组(治疗组12例)和对照组(19例),分别给予甲磺酸伊马替尼和联合化疗治疗,观察并比较2组间血液学有效率及不良反应耐受性等指标的变化。结果:治疗组总的血液学有效率为41.7%,对照组总的血液学有效率为5.3%,2组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组患者药物不良反应发生率较对照组轻且容易耐受。结论:甲磺酸伊马替尼对进展期慢性粒细胞白血病患者有较好的疗效,且毒副反应轻,病人耐受性好。     

国产甲磺酸伊马替尼治疗儿童慢性髓系白血病慢性期的早期疗效和安全性分析

目的 评价国产甲磺酸伊马替尼（商品名昕维）治疗新诊断儿童慢性髓系白血病慢性期（chronic phase of chronic myeloid leukemia,CP-CML）的早期血液学、细胞遗传学、分子学反应和安全性。方法 收集35例从2014年1月至2018年1月在首都医科大学附属北京儿童医院初次确诊CP-CML的患儿,给予甲磺酸伊马替尼260~340 mg/m²,1次/d治疗,根据药物种类分为国产仿制药（昕维）组和进口原研药（格列卫）两组,国产仿制药（昕维）治疗组20例,原研药（格列卫）治疗组15例,随访至2018年5月。对比进口原研药,评价国产仿制药治疗CML患者3、6、12个月时的血液学、细胞遗传学和分子学反应及安全性。结果 35例初诊CP-CML患儿中位年龄10岁（1~16岁）,其中男性18名,女性17名。治疗3个月时,国产仿制药组患儿完全血液学反应（complete hematologic responses,CHR）率为75%（15/20）;80%（16/20）获得主要细胞遗传学反应（minor cytogenetic response,MCyR）,45%（9/20）BCR-ABL转录本水平≤ 10%。治疗6个月时,CHR率为94%（15/16）;完全细胞遗传学反应（complete cytogenetic response,CCyR）为62.5%（10/16）;43.8%（7/16）BCR-ABL ≤ 1%。治疗12个月时,CCyR为92.3%（12/13）;77%（10/13）BCR-ABL ≤ 0.1%,对比进口原研药,差异无统计学意义（P>0.05）。15%（3/20）不良反应为血液学不良反应,无严重Ⅳ级不良反应;非血液学不良反应依次为疼痛35%（7/20）,消化道症状25%（5/20）,水肿15%（3/20）,不明原因发热10%（2/20）,乏力5%（1/20）,皮疹5%（1/20）。治疗3个月,国产仿制药CCyR略低于原研药（P=0.021）,差异无统计学意义（P>0.05）。不良反应易控制,无药物毒性相关性死亡。结论 国产甲磺酸伊马替尼初始治疗新诊断儿童CP-CML的早期血液学、细胞遗传学和分子学反应良好,安全可靠,本研究尚未发现国产仿制药与原研药在疗效和安全性上有明显差别。     

甲磺酸伊马替尼治疗3例Ph阳性慢性髓性白血病达细胞遗传学缓解后的疾病转化

目的:观察Ph阳性慢性髓性白血病(Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia, Ph CML)患者在甲磺酸伊马替尼治疗达细胞遗传学缓解后的疾病进展. 方法:对3例伊马替尼单药治疗有效的Ph CML患者,包括第1次慢性期(例1)、第2次慢性期(例2)和加速期(例3)各1例,在治疗前及持续治疗后定期监测其血液学和细胞遗传学(G显带方法)变化. 结果:例1、例2和例3分别在伊马替尼治疗4个月、3个月和6个月时获得完全细胞遗传学缓解(complete cytogenetic remission, CCyR),但在随后的12个月、6个月和0个月(即服药的第16个月、9个月和6个月)时,分别发生了急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病和皮肤软组织髓外急变,同期骨髓染色体检查显示:例1和例3未检出Ph 细胞,呈完全正常核型,例2 Ph 细胞仅占20%. 结论:伊马替尼治疗Ph CML获得CCyR后,患者仍可发生Ph阴性(Philadelphia chromosome-negative, Ph-)或Ph-为主的急性白血病或髓外急变.     

Imatinib mesylate in the treatment of chronic myeloid leukemia: a local experience

This study was done to assess the overall response rate of imatinib mesylate in local patients with chronic myeloid leukaemia. A total of 69 patients were recruited with male/female ratio of 7:3. Of the 69 patients; 35% were in the chronic phase, 41% were in the accelerated phase, 17% were in blast crisis and the remaining 7% were after stem cell transplantation. Complete haematological response rates of patients in chronic phase, accelerated phase and blast crisis were 95.8%, 96.4% and 41.7% respectively. Thirty-eight percent of patients achieved complete cytogenetic response and 10% achieved partial cytogenetic response. The cytogenetic response rates were 80%, 41.7% and 18.2% in chronic, accelerated and blast crisis phase respectively (p < 0.005). Twenty-six percent of patients developed anaemia, 13% had neutropenia and 12% had thrombocytopenia after starting on treatment. In addition, 14% of patients developed peripheral oedema, 13% complained of musculoskeletal pain, 12% had gastrointestinal side effects which include nausea, vomiting and diarrhoea, 9% had grade 1 hepatotoxicity, 7% developed skin rashes and one patient had an abnormal renal function test. Patients taking 600mg or higher dosage of imatinib had more gastrointestinal side effects. Patients who weighed less than 60kg had a much higher risk of developing anaemia. Anaemia was a negative predictor of cytogenetic response. Presenting high white blood cell counts and absence of cytogenetic response were also negative predictors of survival. Overall survival was 87%. This was affected by the different phases of disease (chronic phase was better than accelerated and blast crisis) (p < 0.001). In conclusion, our local CML patients did well on treatment with imatinib.     

非清髓异基因造血干细胞移植联合伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床研究

目的　探讨非清髓造血干细胞移植联合伊马替尼(格列卫、STI571)在治疗慢性粒细胞白血病(CML)中的作用。方法　10例CML患者中3例为慢性期,4例为加速期,3例为急变期。移植前、后口服格列卫(400～1500mg/d)治疗,预处理方案为福达拉宾,环磷酰胺和阿糖胞苷联合抗胸腺细胞球蛋白或CD3单抗。供者HLA配型4例完全相合,2例1个位点不相合,1例2个位点不相合的同胞,1例3个位点不相合的同胞及2例半匹配的母亲供者。干细胞来源为重组人类粒细胞集落刺激因子(rhG- CSF,格拉诺赛特)动员的外周血造血干细胞(PBSC),移植物抗宿主病(GVHD)的预防以环孢菌素A和霉酚酸酯(骁悉)为主,部分病例加用甲氨蝶呤、CD3单抗及CD25单抗(塞尼派)。结果　10例患者均获得不同程度的嵌合状态,3例获得完全嵌合(>95%),7例获得44%～95%的混合嵌合。7例混合嵌合状态的患者经调整免疫抑制剂、供者淋巴细胞/PBSC输注,格列卫治疗,6例患者在移植后1 5～10个月转变为完全嵌合。移植后中性粒细胞>0. 5×109/L所需天数为16d(10～21d);血小板大于20×109/L所需天数为10d(4～15d)。移植期间1例患者移植后45d因肠道感染,颅内出血死亡。另1例患者移植后27d因多脏器衰竭死亡。8例患者随访7～23个月,6例发生Ⅰ～Ⅱ度GVHD,2例发生Ⅲ～Ⅳ度GVHD,除1例因慢性GVHD死     

间期荧光原位杂交检测核心结合因子相关急性白血病的初步研究

目的 应用间期荧光原位杂交技术(I-FISH)检测初诊急性白血病患者中核心结合因子(CBF)受累的染色体异常情况并对治疗后患者的微小残留病(MRD)进行监测，同时对I-FISH与常规染色体G显带的灵敏度进行比较。方法在骨髓形态学初筛的基础上，应用常规染色体G显带技术对15例急性髓系白血病(AML)进行核型分析，应用I-FISH对患者可能受累的CBF相关靶基因进行检测，其中7例患者治疗后进行了MRD监测。结果(1)正常对照组中，CYTOCELL公司提供的3种探针(AML1／ETO易位探针、MYH11基因断裂点双色探针和ETV6／AML1易位探针)的正常分界值分别为4．13％、1．95％和2．12％。(2)常规染色体G显带分析，15例患者中有6例伴有潜在累及CBF基因的染色体异常，其中8例AML-M2中5例伴t(18；21)，2例AML-M4EO中1例伴inv(16)，5例儿童B系急性淋巴细胞白血病(B—ALL)未检出相应的异常。I-FISH检测15例患者发现有12例累及CBF基因，其中8例AML-M2患者均为AML1/ETO融合基因( )，2例．AML-M4EO病人CBFμ／MYH11融合基因均为( )，5例儿童B-ALL，中2例ETV6／AML融合基因( )。(3)3例AML-M2患者中2例MRD阳性；2例M4EO患者治疗后MRD监测结果均阴性；2例B-ALL患者l例阴性m1例阳性。结论 I-FISH较常规染色体G显带技术能够更灵敏地检测出累及CBF的急性白血病。在初诊时联合应用这两种方法能使结果更趋全面和准确。     

Imatinib mesylate-related fatal acute hepatic failure in a patient with chronic myeloid leukaemia and chronic hepatitis B infection

Imatinib mesylate (Gleevec) is widely-used in the treatment of chronic myeloid leukaemia (CML) and gastrointestinal stromal tumour. Up to four percent of patients treated with imatinib may develop hepatotoxicity, which usually resolves with discontinuation of the drug. We report a 45-year-old Chinese man with CML and chronic hepatitis B virus infection, on imatinib treatment, presenting with herpetic rash and acute liver failure. This case illustrates the diagnostic challenges in the management of such a patient, as well as the need for greater vigilance in the monitoring of liver function tests for patients treated with imatinib. A short review on imatinib-related hepatotoxicity is also presented.     

伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病患者的疗效分析

目的：评估伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病（CML）临床疗效及不良反应,为选择CML的最佳治疗方案提供依据。方法：选取明确诊断为CML的患者239例,根据患者接受治疗情况分为CML慢性期（CP）患者伊马替尼治疗组(55例)、CML加速期（AP）和急变期（BP）患者伊马替尼治疗组（30例）及CML慢性期患者化疗和/或干扰素治疗组（154例）。监测各组患者接受治疗后、完全血液学缓解(CHR)、完全细胞遗传学缓解(CCR)、主要分子学缓解情况(MMR)及不良反应的发生情况。监测伊马替尼耐药患者的血药浓度水平、染色体及基因突变情况。结果：CML CP伊马替尼治疗组中,CP早期（诊断1年内开始治疗,CP＜1年）患者46例,接受治疗3个月CHR达100%;12个月CCR达83%;18个月MMR达30%;CP晚期（诊断超过1年开始治疗,CP>1年）　患者9例,其CHR、CCR和MMR分别为88%、30%和22%。CML AP和BP伊马替尼治疗组中,AP患者12例,CHR、CCR及MMR分别50%、25%和17%。BP患者18例,22.0%的患者达CHR,16.7%的患者达CCR,无MMR病例。CML CP化疗和/或干扰素治疗组患者154例,CHR达47.4%,CCR及MMR均为0%。CP患者CHR、CCR和MMR与CP化疗和/或干扰素治疗组比较差异有统计学意义(P<0.05)。伊马替尼治疗组中共有14例患者出现伊马替尼耐药,其中CP患者4例（4/55）,AP患者3例（3/12）,BP患者7例(7/18)。2例　CP患者在监测中发现血药浓度下降。5例耐药患者检出复杂染色体核型,其中CP患者2例,AP患者2例,BP患者1例。4例耐药患者监测到基因突变。结论：伊马替尼治疗CML CP患者在血液学、细胞遗传学和分子学缓解等方面明显优于化疗和/或干扰素治疗。伊马替尼治疗CP患者疗效优于AP及BP患者,CP早期患者接受伊马替尼治疗,缓解情况优于CP晚期患者。
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