阿尔茨海默病的相关基因及其功能诠释

阿尔茨海默病(AD)是一种复杂的遗传性疾病,以家族性或散发性两种形式存在。目前已明确4个基因的多态性与家族性AD关联,即1号染色体的早老素-2基因(PS-2)、14号染色体的早老素-1基因(PS-1)、19号染色体的载脂蛋白E基因(ApoE)、     

阿尔茨海默病分子遗传学研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年性痴呆,是老年人常见的神经系统变性疾病。AD的病因很复杂,但年龄老化与遗传因素为众所共识的病因。目前作用明确的与AD发生相关的基因主要有淀粉样前体蛋白基因、早老素-1基因、早老素-2基因和载脂蛋白E基因,而这4种基因的遗传特性只能解释很少部分AD发病,这就提示还有其他遗传因素参与AD的发病。本文综述了近10年来一些主要的AD候选基因的研究进展。     

家族性阿尔茨海默病早老素—1基因突变的研究

[目的]探讨中国人家族性阿尔茨海默病（Fa-milial Alzheimer's disease,FAD）早老素－1基因的点突变特点。[方法]采用PCR方法,对FAD一家族系中的1例患者,4例散发性AD患者、9例多发性脑梗塞痴呆患者及10名正常人的早老素－1基因外显子2,3,4进行测序分析。[结果]在FAD患者早老素－1基因外显子46519nt发现→A杂合性点突变。散发性AD患者、9例多发性脑梗塞痴呆患者及正常人均未发现突变。[结论]中国人早发性、FAD可能与早老素－1基因突变有关。     

阿尔茨海默病天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是中枢神经系统常见的变性性疾病,主要病理学改变是老年斑(SP)、神经纤维缠结(NFT)及脑内神经元的大量丢失.关于AD的发病机制至今仍不清楚,已证实家族性AD(FAD)与三种致病基因和一种易感基因有关[1],包括APP基因,早老素-1(PS-1)基因以及早老素-2(PS-2)基因,APP基因突变可以产生大量的Aβ沉积,而PS-1、PS-2基因突变则与APP的异常加工有关,从而产生更多的Aβ沉积,神经元外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与AD发病密切相关,体内与体外实验均证明Aβ可导致多种细胞,尤其是神经细胞的凋亡.     

血管性危险因子与晚发性阿尔茨海默病研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病机制中对早发性AD广泛接受的解释是早老素1、早老素2和β淀粉样肽前体蛋白(AB)这3个基因的点突变,通过增加老年斑的核心成分Aβ的产生而致病.而大多数晚发性AD(LOAD),一般认为是由遗传性因素和环境因素等多因素相互作用引起的.尽管提出LOAD的血管性假说机制有很多年,但AD与脑血管病一直被神经科学界严格区分.Luchsinger等[1]的最新研究认为,脑微血管改变可能同样是AD的基本病理改变,且与认知功能下降有关,血管危险因素增多可能导致AD危险增加.     

家族性阿尔茨海默病早老素-1基因突变位点的检测

目的：探讨早老素－1基因突变在家族性阿尔茨海默病（FAD）发病中的作用。方法：应用聚合酶链反应－单链构象多态性（PCR－SSCP）、变性高效液相（DHPLC）及DNA直接测序技术检测技术,对130人的阿尔茨海默病（AD）家系和50例正常对照组的早老素－1（PS－1）基因第4、5外显子进行了检测。结果：在早老素基因的第5外显子上发现除5例AD患者外,还有4例家系内正常人（Ⅳ－30、37、41、43）PCR－SSCP出现泳动异常。DHPLC检测进一步验证以上9例均表现双峰,提示可能有突变存在。DNA序列分析表明,这9例的早老素－1基因第5外显子的136号密码子发生了GCT→GGT错义突变,使氨基酸由丙氨酸变为甘氨酸（Ala136Gly);第4外显子未发现突变。家系内其他人及正常对照组的PS1基因第4、5外显子经以上检测均未发现异常。结论：PS1基因第5外显子的突变点可能为中国FAD患者早老素基因突变位点之一。     

阿尔茨海默病早老素-1基因研究进展

早老素-1(PS-1)基因的发现是继APP基因之后在阿尔茨海默病(AD)分子生物学研究领域取得的巨大进展,本文就PS-1基因的分子结构、PS-1基因突变、多态分布及其对AD的致病机理予以综述。     

载脂蛋白E与Alzheimer's病关系的研究进展

载脂蛋白是参与神经系统脂质转动和代谢的功能蛋白质，近年来发展载脂蛋白E与Alzheimer's病（AD）密切相关，研究表明，AD至少与四种基因有关，即位于19号染色体上的载脂蛋白E（ApoE)基因。21号染色体上的淀粉样蛋白前体（APP）基因，14号染色体上的早老素1（PS－1）基因及1号染色体上的早老素2（PS－2）基因，AD可分为散发性AD和家族性AD（FAD），后者根据发病年龄以又分早发型（65岁以下）和迟发型（65岁以上）。遗传学研究表明，ApoE基因的ε4等位基因是迟发型FAD的高危因子，但该基因的作用机制目前还不清楚，现就ApoE的分子结构与AD发商关系的研究进展，综述如下。     

8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1、环氧合酶2基因多态性与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病是一种慢性进行性神经退行性疾病,为老年痴呆最普遍的一种。目前研究认为遗传因素、环境因素和免疫因素等均参与了AD的病理生理过程。家族性AD多呈常染色体显性遗传,与淀粉样前体蛋白(APP)、早老素1(PS1)、早老素2(PS2)基因突变有关。晚发性AD(LOAD)以及散发性AD(SAD)最主要的遗传危险因子是ApoEε4等位基因,但它只与50%的AD有相关,存在其他遗传危险因子。本文就8-羟基鸟嘌呤糖苷酶1基因、环氧合酶2基因多态性与AD的关系的研究现状及进展做一简要综述。     

阿尔茨海默病的分子生物学研究进展

阿尔茨海默病(AD)又称老年性痴呆，它是一种涉及多种发生因素，以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性性疾病。在对其发病机制的分子遗传学因素的研究中，位于2l号染色体上的β淀粉样前体蛋白(BAPP)基因、位于14号染色体上的早老素Ⅰ(PS-1)基因、位于1号染色体上的早老素Ⅱ(PS-2)基因、位于19号染色体上的载脂蛋白E(APOE)基因，以及位于12号染色体上的α巨球蛋白(A2M)基因成为近年来研究的热点。本文对这5个基因及其与AD的关系作简要综述。     

早老素基因的研究进展

Alzheimer病又称老年性痴呆病（AD），它是一种涉及多因素发生学、以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性性疾病。在对其发病遗传因素研究中，早老素（Presemilin,PS)基因突变是近年来研究的热点。PS基因与Alzheimer病的病理进程，如与老年斑的形成有关。最新的研究认为PS基因与家族性AD和散发性AD发生均有关。     

早老素与阿尔茨海默病：钙信号通路机制

早老素(presenilin,PS)基因是家族性阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的主要致病基因。PS基因突变可以促使淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein,APP)加工成有毒形式的β淀粉样蛋白(amyloid beta protein,Aβ),在AD发病机制中发...     

家族性阿尔茨海默病患者的PEN-2基因突变

遗传学证据显示,脑内β淀粉样物质(Aβ)积聚在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中起重要作用。除早老素1和早老素2外,另外3个新发现的蛋白(A ph1、PEN-2和nicastrin)也与γ-分泌酶的活性有关,后者为产生Aβ的酶复合体。编码以上蛋白基因的改变可能导致A D的发生。检测散发和家族性A     

早老素在日本血吸虫生殖发育中的作用

目的 探讨早老素在日本血吸虫生殖发育及产卵中的作用.方法 分别收集日本血吸虫尾蚴感染小鼠后16、18、24 d后虫体,首先通过荧光定量PCR分析早老素在上述3个阶段表达;从感染后28 d雌虫中分离卵巢,荧光定量PCR分析早老素在卵巢的表达量.体外培养28 d雌雄合抱的成虫,应用siRNA对早老素进行干扰,10 d后,观察早老素被敲降后对血吸虫产卵量,雌雄合抱及生殖系统的影响.结果 荧光定量PCR结果显示,早老素在24 d雌虫表达量明显上调,同时证实该基因在卵巢组织高表达.当早老素被敲降后,雌雄合抱率和雌虫的产卵量也有明显下降.激光共聚焦结果显示相对于对照组和Mock组,RNA干扰组的生殖细胞减少,生殖系统形态出现异常.结论 早老素在日本血吸虫生殖发育和产卵中起重要调控作用.     

酵母双杂交筛选锥虫早老素蛋白相互作用蛋白

目的 筛选寻找锥虫早老素蛋白相互作用蛋白,以了解锥虫早老素蛋白功能.方法 体外表达锥虫早老素蛋白片段,装入pGBKT7诱饵质粒,与随机肽库系统共转化酵母,筛选阳性克隆并测序,通过与基因库锥虫功能序列比较,推导可能的相互作用蛋白.结果 获得108个阳性克隆,对其中50个进行了序列测定和比较,获得最有可能的4个候选基因,分别为:丝/苏氨酸性磷酸酶2b催化亚基A2;钙激活蛋白,含锚蛋白重复序列蛋白以及一个具有与APP跨膜区结合位点特征序列的功能未知蛋白.结论 成功利用随机肽库酵母双杂交系统筛选锥虫早老素蛋白相互作用基因,其相互作用仍有待进一步确认.     

早老素1基因新突变(S170F)导致21～30岁发病伴lewy体的阿尔茨海默病

背景:尽管常染色体显性遗传性[家族性AD(FAD)]早发阿尔茨海默病(AD)患者很少见,但通过对FAD进行研究可深化对AD分子发病机制的理解。本文报道1个极早发性FAD家族(发病年龄<40岁),该家族具有特殊的病理特征和1个早老素1(PSEN1)基因新突变(S170F),同时对现有极早发性AD的文献进行     

散发性阿尔茨海默病早老素-2基因调节区的多态性：一项病例对照研究

目的：早老素-2是家族性阿尔茨海默病的致病基因之一，载脂蛋白E∈4等位基因是迟发和散发性早发阿尔茨海默病的主要遗传危险因素。最近在1个俄罗斯人群中进行的研究报道，早老素-2基因调节区的多态性与散发性阿尔茨海默病相关。本研究旨在通过1项扩展病例对照研究，探讨阿尔茨海默病是否与早老素-2基因调节区的多态性以及载脂蛋白E基因型有关。在日本人中检测230例阿尔茨海默病患者，同时纳入来自同一社区相同数量的年龄和性别相匹配的对照者，对其同质性进行X^2检验，并进行Logistic回归分析。结果：早发阿尔茨海默病患者（0．17）与年轻对照者（0．15）之间，迟发阿尔茨海默病患者（0．20）和老年对照者（0．20）之间早老素-2基因多态性的发生率相一致。本研究发现早老索-2基因多态性与载脂蛋白E∈4等位基因之间不相关。结论：本研究结果不支持早老素-2基因多态性与阿尔茨海默病有关的观点。本试验与俄罗斯研究结果之间的差异可能是由种族不同所致。     

IETM对拟阿尔茨海默病大鼠认知功能及APP、PS1基因表达的影响

目的探讨肠源性内毒素血症（IETM）对拟阿尔茨海默病（AD）大鼠认知功能和B淀粉样前体蛋白（APP）、早老素1（PSl）基因表达的影响。方法选用Wistar大鼠,连续注射D-半乳糖和A1C1,90d制备拟AD动物模型。运用Morris水迷宫实验检测大鼠学习记忆能力,鲎试剂法检测脂多糖（LPS）含量,ELISA法检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平,RT-PCR法检测APP、PSl基因的表达。结果拟AD大鼠逃避潜伏期延长（P〈0．05）,LPS、TNF-α水平增加（P〈0．05）,且APP、PSl基因表达水平增加（P〈0．05）。结论拟AD大鼠模型伴有IETM,其可能是AD发生的危险因素。     

痴呆与轻度认知障碍的流行病学、发病机制和诊治应用研究——2013年度国家科学技术进步二等奖

痴呆与轻度认知障碍是我国卫生领域重大疾病,给社会和家庭带来了沉重负担。本项目在国家和省部级40余项基金资助下,对痴呆与轻度认知障碍的流行病学、发病机制和临床诊治进行了系统的研究,建立了国内最系统完整的痴呆与轻度认知障碍的临床信息和生物标本库;明确了中国人群阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）相关的遗传致病/易感基因和重要蛋白功能并在国际首次报道了中国人家族性AD早老素1基因新突变;发现和明确了AD早期诊断的生物学和影像学标志物;主持制定了痴呆与认知障碍诊治指南;研发了抗AD新药,构建了药物研发技术平台。本项目提高了我国痴呆和轻度认知障碍诊治水平,取得了显著的社会效益。     

阿尔茨海默病患者早老素-1基因第3外显子突变分析

目的 探讨阿尔茨海默病（AD）早老素-1（PS-1）基因第3外显子的突变特点。方法 采用聚合酶链反应及基因测序技术，对12例血管性痴呆（VD）患者、13例散发性阿尔茨海默病（SAD）患者的PS-1基因第3外显子片段进行扩增与序列分析。结果 VD患者PS-1基因第3外显子未发现突变，SAD患者中有1例PS-1基因第3外显子扩增片段发现1处缺失突变。结论 在SAD中存在PS-1基因第3外显子突变。