氯霉素之合成研究(五) DL-threo-1-对硝基苯-2-氨基-1,3-丙二醇的分拆

研究了应用酒石酸来分拆DL-threo-1-对-硝基苯-2-氨基-1,3-丙-二醇为旋光体的基本数据。首先制备了D-和L-threo-1-对硝基苯-2-氨基-1,3-丙二醇,它們底酸性酒石酸盐和正酒石酸鹽,测定了物理常數(表1)。D-和L-threo-1-对-硝基苯-2-氨基-1,3-丙二醇的混合熔点曲線提示了混旋化合物的存在(圖1)。事实上,DL-化合物和其各別旋光体在水中的溶解度也不同(圖2). 酸性酒石酸盐和正酒石酸鹽在甲醇中,以及前者在水中的溶解度曲線,均經分別测定(圖3—5)。据此,我們建議了通过酸性酒石酸鹽,以甲醇或水为溶剂来提取的,旋光体分拆方法。     

近年来国外合成药及其中间体工艺简讯

氯霉素的新合成法民德专利,83,161(C.A.,1973,78,71663) 本专利报道从反式对-硝基栓皮醇为原料,与溴素在水中反应,可得1-对-硝基苯-2-溴代-1,3-丙二醇。然后在0℃时与氢氧化钾的甲醇溶液反应而得反式1-对-硝基苯-1,2-环氧-3-丙醇。将上述环氧物以氨水处理,并在甲醇中以酒石酸分拆,可得D(-)1-对-硝基苯-2-氨基-1,3-丙二醇,再经二氯乙酰化即得氯霉素,反应可用下式表示:     

氯霉素的研究Lg-threo-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的消旋化

Lg-threo-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇是氯霉素生产中旋光体的分拆一步所得的异构体,将它转变为混旋体,用以制取合霉素或氯霉素,具有较大的经济意义。我们采用Alberti法,并做了一些改进,其化学过程如下:     

氯霉素之合成研究(四) 氯醇铝还原法的研究和改进

自三氯化鋁和異丙鋁溶液制得了氯異丙鋁.对于DL-α-乙酰氨基-β-羟基-对-硝基苯丙酮的还原速率测定表明,含有39%分子比氯異丙鋁的異丙鋁,氯異丙鋁混合物的还原能力最高。在这一改进的基础上,我們設計了反应物处理的新方法。以过量鹽酸加到經过濃縮的反应物中,使鋁成为極易溶解的三氯化鋁,而产品DL-threo-1-对-硝基苯-2-乙酰氨基-1,3-丙二醇則水解为相当的氨基化合物鹽酸鹽,冷后不溶析出,借以分离。由氨基化合物鹽酸鹽加碱,能得到对于DL-α-乙酰氨基-β-羟基-对-硝基苯丙酮来說,总收率达70%以上的游离氨基化合物。試用氯乙醇鋁还原的結果不能令人滿意.但發現氯乙醇鋁的存在大大改善了乙醇鋁的溶解度。     

氯霉素生产中间体-L-Threo-l-对硝基苯基-2-乙酰氨基-1,3-丙二醇的光氧化反应研究(Ⅱ)

在氯霉素生产中间体 L-threo-1-对硝基苯基-2-乙酰氨基-1,3-丙二醇(单醋醇)的光氧化反应中,以特制人工光源代替普通高压汞灯,产物收率及质量均获较好结果。若再加入溴负离子消除剂,可进一步提高单位光照时间的收率。如以日光为光源,效果相仿。最优条件下的实验室扩大实验表明,其氧化产物,1-对硝基苯基-2-乙酰氨基-3-羟基丙酮(单醋酮)制备一步,单位耗电量将大幅度降低。     

(S)-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸盐的合成

目的 研究(S)-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸盐的制备方法。方法 以4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸为原料,经乙基化、氧化得4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸(4),另由1-乙基-2-氨甲基吡咯烷经D-(-)-酒石酸拆分得S-(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷(6),4与6缩合制得S-(-)-氨磺必利(7),再与D-(-)-酒石酸成盐制得目标物S-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸盐(1)。总收率达25%(以4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸计算)。结果 所得产物经元素分析,红外光谱、核磁共振谱及质谱确证了结构。结论 本方法原料易得,反应条件温和,产品质量易控制。     

(S)-(-)-氨磺必利-D-(-)-酒石酸盐的合成

目的研究（S）-（-）-氨磺必利-D-（-）-酒石酸盐的制备方法。方法以4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸为原料,经乙基化、氧化得4-氨基-2-甲氧基-5-乙基磺酰基苯甲酸（4）,另由1-乙基-2-氨甲基吡咯烷经D-（-）-酒石酸拆分得S-（-）-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷（6）,4与6缩合制得S-（-）-氨磺必利（7）,再与D-（-）-酒石酸成盐制得目标物S-（-）-氨磺必利-D-（-）-酒石酸盐（1）。总收率达25%（以4-氨基-2-甲氧基-5-巯基苯甲酸计算）。结果所得产物经元素分析,红外光谱、核磁共振谱及质谱确证了结构。结论本方法原料易得,反应条件温和,产品质量易控制。     

2-氨基-1,3-丙二醇的合成

目的制备2-氨基-1,3-丙二醇。方法以丙二酸二乙酯为原料,经亚硝基化、金属钠乙醇还原得到2-氨基-1,3-丙二醇(1)。结果与结论经1H NMR分析确证目标产物结构,总收率53.5%。该路线原料廉价易得,成本较低,反应条件温和,适用于工业生产。     

1-氨基-2-丙醇的拆分

(2S,3S)-(-)-酒石酸于水中拆分消旋1-氨基-2-丙醇,然后用强酸性阳离子树脂分离,得到核苷类药物合成中间体(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇,收率66.6%,拆分剂可直接回收利用.     

(S)-(+)-2-甲基哌嗪的制备

（S）-（＋）-2-甲基哌嗪（1）是卡德沙星（caderofloxacin）等氟喹诺酮类药物的原料[1]。1可利用手性源合成,也可将外消旋体用扁桃酸、酒石酸或樟脑酸衍生物为拆分剂进行拆分得到。研究选择D-（-）-酒石酸为拆分剂在乙醇-水中进行拆分，得到1·D-（-）-酒石酸盐（2）后用碱游离出1（图1）.     

新型免疫抑制剂2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐(FTY720)的合成

目的 合成新型免疫抑制剂2-氨基- 2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐(FTY720)。方法 以氯化苄和溴代正庚烷为起始原料,经Wurtz偶联、氯乙酰化、缩合、羰基还原、酯基还原、去乙酰化和成盐反应得到目的化合物FTY720,总收率为22.5％。结果与结论 目标化合物的结构经 1H-NMR、13C-NMR和MS确证。中间体的1H-NMR谱和熔点与文献值相符。该合成路线成本低廉,步骤较短,操作简单。     

抗血吸虫病药物的研究 α,ω-双-(对氨基苯氧(硫)基)-烷类及其多羟基衍生物的合成

1.对乙酰氨基苯酚与1,7-二溴代庚烷,在乙醇钠液中缩合,得1,7-双(对乙酰氨基苯氧基)-庚烷,经稀盐酸水解制得1,7-双(对氨基苯氧基)-庚烷二盐酸盐.2.对乙酰氨基硫酚在硷醇中分别与1,3-二溴代丙烷,1,6-二溴代己烷和1,7-二溴代庚烷缩合,水解就可以分别得到相应的α,ω-双(对氨基苯硫基)-烷二盐酸盐.3.1-氯代甘油及1,3-二溴代甘油与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再行水解后,分别获得甘油的1-(对氨基苯基)及1,3-双(对氨基苯基)-醚或其硫代醚.4.1,6-二氯代-2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇与对乙酰氨基苯酚钠盐,在封闭管中长期加热,可获得2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇-1,6-双(对乙酰氨基苯)-醚.5.将 D-甘露醇做成1,2-3,4-5,6-三异丙基-D-甘露醇,经部分水解成3,4-异丙基化合物,再制成1,6-双(对甲苯磺酰基)-2,5-二乙酰基-3,4-异丙基-D-甘露醇,在乙醇钠溶液中,分别与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再经水解,即分别得到 D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)-醚或 D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)硫代醚的双盐酸盐.6.对硝基苯酚与1,4-二溴代-2-丁烯缩合,生成1,4-双(对硝基苯氧基)-2-丁烯,于双键上进行双羟基化,并将硝基还原,得1,4-双(对氨基苯氧基)-2,3-threo-双羟基丁烷二盐酸盐.7.本文报导中的11个化合物,其中除Ⅰ、Ⅴ外,均为未知化合物,用作动物试验,初步结果表明,这些多羟基的氨苯氧(或硫)烷类化合物,对日本住血吸虫病都无效.     

抗血吸虫病药物的研究 α,ω-双-(对氨基苯氧(硫)基)-烷类及其多羟基衍生物的合成

1.对乙酰氨基苯酚与1,7-二溴代庚烷,在乙醇钠液中缩合,得1,7-双(对乙酰氨基苯氧基)-庚烷,经稀盐酸水解制得1,7-双(对氨基苯氧基)-庚烷二盐酸盐.2.对乙酰氨基硫酚在硷醇中分别与1,3-二溴代丙烷,1,6-二溴代己烷和1,7-二溴代庚烷缩合,水解就可以分别得到相应的α,ω-双(对氨基苯硫基)-烷二盐酸盐.3.1-氯代甘油及1,3-二溴代甘油与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再行水解后,分别获得甘油的1-(对氨基苯基)及1,3-双(对氨基苯基)-醚或其硫代醚.4.1,6-二氯代-2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇与对乙酰氨基苯酚钠盐,在封闭管中长期加热,可获得2,3-4,5-二亚甲基-D-甘露醇-1,6-双(对乙酰氨基苯)-醚.5.将D-甘露醇做成1,2-3,4-5,6-三异丙基-D-甘露醇,经部分水解成3,4-异丙基化合物,再制成1,6-双(对甲苯磺酰基)-2,5-二乙酰基-3,4-异丙基-D-甘露醇,在乙醇钠溶液中,分别与对乙酰氨基苯酚或硫酚缩合,再经水解,即分别得到D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)-醚或D-甘露醇-1,6-双(对氨基苯基)硫代醚的双盐酸盐.6.对硝基苯酚与1,4-二溴代-2-丁烯缩合,生成1,4-双(对硝基苯氧基)-2-丁烯,于双键上进行双羟基化,并将硝基还原,得1,4-双(对氨基苯氧基)-2,3-threo-双羟基丁烷二盐酸盐.7.本文报导中的11个化合物,其中除Ⅰ、Ⅴ外,均为未知化合物,用作动物试验,初步结果表明,这些多羟基的氨苯氧(或硫)烷类化合物,对日本住血吸虫病都无效.     

替诺福韦艾拉酚胺半D-(-)-酒石酸盐的制备及其稳定性研究

目的 制备替诺福韦艾拉酚胺半D-( )-酒石酸盐,并开展稳定性研究。方法 以替诺福韦（PMPA）为原料,经亚磷酸三苯酯缩合、二氯亚砜氯代、L-丙氨酸异丙酯缩合制得替诺福韦艾拉酚胺,再与D-( )-酒石酸成盐。结果 制得的替诺福韦艾拉酚胺半D-( )-酒石酸盐,经1H-NMR、13P-NMR、MS确证结构,并与半富马酸盐进行稳定性比较。结论 替诺福韦艾拉酚胺半D-( )-酒石酸盐比半富马酸盐具有更好的稳定性,值得进一步开发。     

抗结核药乙胺丁醇的研究Ⅵ氨基丁醇和酒石酸的相互拆分

L-( )-2-氨基丁醇[( )1]为抗结核药乙胺丁醇的关键中间体。系由(±)1经拆分而得,所使用的光学拆分剂有多种,但只有L-( )酒石酸[( )2]具有实用意义。在诸多的拆分工艺中,以用甲醇为溶剂加等摩尔的(±)1和( )2,析出( )1的酸性盐的方     

氟苯尼考的合成

(1R,2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1,3-丙二醇依次经丙酮缩二甲醇环合和乙酐酰化保护1-羟基和2-氨基,再以全氟丁基磺酰氟(PBSF)和三乙胺·三(氟化氢)复合物进行氟化,水解后与二氯乙酸甲酯反应制得抗菌剂氟苯尼考,总收率约74%.     

半合成青霉素Ⅰ.旋光性α-磺苄青霉素合成的改进

由于α-磺苯乙酸具有旋光性,α-磺苄青霉素随之相应的有活性型左右旋光体和消旋体之分。左旋体的生物活性高于右旋体的4-8倍。左旋磺苄青霉素的合成已有报导:系自左旋磺苯乙酸成酰氯后,与6-氨基青霉烷酸(6APAVⅢ)缩合成左旋磺苄青霉素(Ⅰ)。所得成品要用XAD-Ⅱ树脂层析提纯分离,经冻干成粉后精制成成品,操作繁复,生产应用不甚方便。且磺苯乙酸的制法尚不完善。为此,对合成磺苄青霉素的各步作了改进研究。 自苯乙酸磺化成磺苯乙酸二钠的方法已见诸文献,但横苯乙酸二钠成磺苯乙酸的操作,却无报导,早年有成钡盐后再成酸是很复杂的。经试验了各种处理方法,阳树脂交换去钠成酸的操作最为满意,磺苯乙酸的质量较好。 磺苯乙酸的分拆系用L-赖氨酸为旋光分拆剂,甲醇为溶剂,使左右旋的磺苯乙酸赖氨酸盐分离,我们试验成功用水为溶剂进     

(3S,4S)-3-苄氧羰基氨基-4-羟甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸四丁基铵氨甲酰化的新方法

目的研究氨甲酰化(3S,4S)-3-苄氧羰基氨基-4-羟甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸四丁基铵(1)的新方法。方法以化合物1为原料,二氯甲烷为溶剂,经氯磺酰异氰酸酯酰化、亚硫酸钠水溶液脱氯磺酰基,再经阳离子交换树脂得目标化合物(3)。结果所得化合物经1HNMR、IR、旋光和元素分析确证。结论所选方法用于化合物1氨甲酰化较理想。     

苯甲酰胺类抗精神病药物的研究:6β-羟基,乙酰氧基和苯甲酰氧基-3α及β-托品烷衍生物的合成

合成了15个3α和β-取代苯申酰氨基-6β-羟基,乙酰氧基和苯甲酰氧基-托品烷类化合物。其中化合物5d,12c和12d对D-1和D-2受体都有一定的亲和作用。     

氯霉素前体分子印迹聚合物的制备及结合特性研究

目的:研究氯霉素前体D-(-)-苏式-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(D-(-)-NAD)分子印迹聚合物的制备及识别特性。方法:以D-(-)-NAD为模板分子,甲基丙烯酸(MAA)为功能单体制备分子印迹聚合物,采用1HNMR和紫外光谱研究其形成机制,用平衡结合实验考察其识别特性及印迹效率。结果:在乙醇溶剂中,模板可通过硝基、氨基与MAA发生氢键或离子作用,该条件下制备的分子印迹聚合物对模板分子具有明显的专一识别能力及立体选择性。结论:该印迹聚合物可进一步用作D-(-)-NAD的高效吸附剂或手性色谱分离固定相。