细辛附子配伍的毒量药物动力学参数估测

目的估测细辛及其配伍的毒量药物动力学参数，进而分析配伍的减毒机制。方法采用动物急性死亡率法进行毒量动力学实验，测定细辛、细辛附子煎剂的半数致死量及毒量药动学参数。结果细辛的LD 50为33．70g／kg，细辛附子相配LD50为43．63g／kg，LD50辛附是细辛的1．29倍。辛附配伍，附子有效地抑制了细辛毒性成分从血液向机体各部分的分布，加快了细辛毒性成分的消除，降低了细辛的毒性。     

附子甘草配伍减毒增效/存效实验研究

目的观察附子配伍不同比例的甘草对附子毒性和药效的影响。方法 ICR小鼠,0.4 mL/10 g体质量灌胃给药,平行比较附子和附子配伍不同比例甘草的急性毒性,测定其半数致死剂量（LD50）;SD大鼠2 mL/100 g体质量十二指肠注射给药,平行比较附子和附子配伍甘草的心脏毒性,测定其半数中毒剂量（TD50）;采用高效液相色谱法测定附子和附子与甘草配伍后水煎液附子中毒性成分;通过抗炎和镇痛实验观察附子配伍甘草对附子药效的影响。结果随着甘草配伍比例的增高,附子急性毒性LD50和附子心脏毒性TD50增大,附子配伍甘草后合煎液毒性成分低于单煎液,但附子配伍甘草后对附子抗炎和镇痛药效没有明显影响。结论甘草配伍附子在减轻附子毒性的同时不影响附子的药效,甘草对于附子毒性具有剂量依赖性拮抗作用,附子配伍甘草减毒时应该考虑甘草的配伍比例。     

关木通的表观毒代动力学参数的测定

用两次给药的小鼠急性死亡率法测定了关木通水煎剂总成分的表观毒代动力学参数.结果:关木通水煎剂为一级动力学消除,一房室模型,t1/2为31.87h,LD50为38.31g/kg.结论:在临床用药时应注意其蓄积性毒性,注意用药时间间隔.     

附子乌头草乌及其炮制品的毒效比较

目的:从毒效角度出发,比较附子、乌头、草乌不同炮制品及提取物的毒性,为研究和应用这些生药提供相关实验依据。方法:以小鼠为主要研究对象,观察急性死亡率,心电影响阈剂量来观察毒性,以镇痛及其抗室颤来观察其药效。结果:从急性毒性看,白附片和黑顺片毒性较小,其最大给药剂量均为20.52 g.kg-1。盐附子毒性较大,LD50为11.301 g.kg-1。结合相关活性综合考察,临床安全指数由大到小依次为:黑顺片>白附片>盐附子。草乌毒性较大(LD50 292.38 mg.kg-1),经炮制后毒性明显减小,约降低70.32倍。结论:附子、乌头炮制后起到了减毒存效的作用,而草乌炮制后则表现为毒效同时降低。     

人参炙甘草附子配伍对小鼠急性毒性的影响

目的:探讨附子与人参和炙甘草配伍对小鼠急性毒性的影响,旨在从毒性角度考察人参附子配伍、炙甘草附子配伍、人参炙甘草附子配伍是否减毒,为临床安全合理用药提供依据。方法:分别制备附子水提、人参附子水提、炙甘草附子水提和人参炙甘草附子水提药物,采用经典的急性毒性实验方法测定其半数致死量LD_(50)。结果:附子水提组分LD_(50)为22.862 g/kg,人参附子水提组分LD_(50)为31.346 g/kg,炙甘草附子水提组分LD_(50)为29.804 g/kg,人参炙甘草附子水提组分LD_(50)为29.962 g/kg。通过观察小鼠自主活动,死亡情况、摄食量、体质量和心、肝、脾、肺、肾各脏器指数的变化,可知人参附子配伍、炙甘草附子配伍和人参炙甘草附子配伍具有一定的减毒作用。总结:人参、炙甘草对附子具有一定的减毒作用,其减毒强度为:人参附子配伍人参炙甘草附子配伍炙甘草附子配伍。     

四逆汤组方配伍减毒实验研究

目的针对四逆汤组方中所含的有毒中药附子,从毒理学角度研究四逆汤组方配伍的合理性。方法通过平行比较附子、附子配伍甘草、附子配伍干姜和四逆汤全方水煎液小鼠急性毒性、大鼠心脏毒性和毒性成分,测定小鼠急性毒性的半数致死剂量(LD50)、大鼠心脏毒性半数中毒剂量(TD50)和水煎液液中乌头碱类生物碱含量,从急性毒性、毒性靶器官和毒性成分3个方面研究四逆汤组方中不同配伍对附子毒性的影响。结果四逆汤组方中附子配伍甘草急性毒性的 LD50和心脏毒性的 TD50高于单用附子与四逆汤全方。而附子配伍干姜对附子的急性毒性的 LD50和心脏毒性的 TD50影响不明显。附子配伍甘草水煎液中主要毒性成分双酯型生物碱含量低于附子配伍干姜。结论四逆汤组方配伍药物中甘草对附子毒性具有减毒作用。     

北细辛、华细辛、汉城细辛的急性毒性评价

目的:考察2010版中国药典中三种细辛散剂、水煎剂、挥发油的小鼠急性毒性,为临床安全合理用药提供急性毒理学依据。方法:采用Bliss法、最大给药量测定法。结果:北细辛:散剂LD50为4.8g/kg、水煎剂最大给药量为240g/kg、挥发油LD50为2.53mL/kg;华细辛:散剂LD50为7.5g/kg、水煎剂LD50为100.8g/kg、挥发油LD50为3.13mL/kg;汉城细辛:散剂最大给药量为31.2g/kg、水煎剂LD50为48.7g/kg、挥发油LD50为1.92mL/kg。结论:药典规定的三种细辛的不同制备方法和药用部位的小鼠急性毒性不同。     

细辛不同提取部位镇痛作用及毒性的比较研究

目的 探讨细辛不同提取部位的镇痛和急性毒性作用.方法 采用系统溶剂法提取分离得到4个部位,通过冰醋酸化学致痛和热刺激复制小鼠疼痛模型,对细辛的石油醚提取物、醋酸乙酯提取物、正丁醇提取物及水提取物的镇痛作用进行了研究,且采用灌胃法观察其各提取部位急性毒性反应1周,并观察细辛醇提液不同极性部位的小鼠半数致死量(LD50),采用Bliss法测定LD50.结果 细辛醋酸乙酯提取物0.020 7 g/kg剂量能显著抑制冰醋酸所致小鼠扭体反应和热板刺激, 测得石油醚部位LD50为(1.021 5±0.148 5)g/kg, 醋酸乙酯部位LD50为(0.124 5±0.019 5)g/kg,正丁醇和水相部位未能测出LD50,按最大耐受量方法测定,测得0.56 g的正丁醇部位用药量是20 g体重小鼠的最大耐受量, 0.8 g的水相部位用药量是20 g小鼠的最大耐受量.结论 细辛醋酸乙酯提取物具有显著镇痛作用,同时也有较强的急性毒性作用;提示细辛的主要有效成分可能在醋酸乙酯提取物部分,其毒性成分和有效物质可能为同一类物质.     

乌苏里黎芦碱的药代动力学及其蓄积性毒性研究

目的研究乌苏里黎芦生物碱(Veratrum nigrum L. var. Ussurience Nakai alkaloids,VnA)在小鼠体内的药代动力学及其蓄积性毒性.方法用小鼠急性死亡率法估测iv VnA的LD50及药代动力学参数,判定VnA的蓄积毒性.结果测得VnA的LD50 (iv) 为702μg/kg,95%可信限为681.83μg/kg～724.18μg/kg.对数体存率―时间曲线呈一室模型,其消除过程遵循一级动力学.VnA的药代动力学参数为K 0.32min,t1/2 2.17min, Vd 2.02μg/kg, AUC∞ 960.20 μg/kg·min,CL 0.65μg/kg*min .小鼠每日140.2 μg/kg (1/5 LD50),连续一个月,仍未见小鼠死亡,求得VnA的Kc>6, 可见VnA无明显蓄积作用.结论VnA静脉注射后其毒性成分在小鼠体内的动力学行为可用一室开放模型加以描述,其消除遵循一级动力学.VnA的毒性成分在体内消除极快,其半衰期仅为2.17分钟.VnA虽急性毒性很强但无明显蓄积毒性.     

细辛及其配伍镇痛的效量药物动力学参数的研究

目的 观察细辛配伍对效应指标的药动学参数的影响.方法 以镇痛的药理效应为指标,采用药理效应法研究细辛、细辛白芍、细辛附子配伍的表观药动学参数,从效应药动学的角度阐释细辛及其配伍在体内代谢过程的差异.结果 附子、白芍与细辛相配后,显著加快细辛有效成分在体内的吸收分布消除速率,使其在血液和血流丰富的脏器如肝、脾等的分布比例增加.辛附组与辛芍组的曲线下面积明显大于细辛组.结论 表明在单位时间内配伍组药物浓度水平高于细辛组.     

通顶散及其拆方急性毒性实验研究

目的:研究通顶散及其拆方的急性毒性,探讨通顶散中人参、细辛与藜芦相反相用的配伍对其毒性的影响.方法:测定通顶散及其拆方的小鼠灌服给药的急性毒性.结果:通顶散(TDS)及其去人参样品(TDS-R)、去藜芦样品(TDS-L)和去细辛样品(TDS-X)的LD50分别为5.48 g/kg,2.62 g/kg,23.62 g/kg和44.86 g/kg.结论:毒性从大到小顺序为TDS-R、TDS、TDS-L和TDS-X.可见通顶散中2个相反药对“人参-藜芦”和“细辛-藜芦”的存在与否直接影响了通顶散及其拆方的急性毒性,其中“细辛-藜芦”起到增强毒性的作用,“人参-藜芦”起到了减弱毒性的作用.     

香加皮配方颗粒在小鼠体内的毒代动力学研究

目的:研究香加皮配方颗粒毒性成分在小鼠体内的代谢。方法:Bliss测定小鼠灌胃和腹腔注射给药的LD50。另取小鼠预先腹腔注射预负荷7.00g生药/kg,分别于药后1、2、4、6、8、12、16、24h补予7.00g生药/kg,用死亡率法计算体内残存量和表观代谢参数。结果:香加皮配方颗粒小鼠灌胃的LD50(95%可信限)为89.11(85.44~92.44)g生药/kg,小鼠腹腔注射的LD50(95%可信限)为10.35(9.66~11.10)g生药/kg,口服生物利用度F=11.61%。香加皮配方颗粒体内残存量并不是随着时间而一直降低,在6、12h出现了两个高峰点,其后呈一级动力学消除,12h以后消除相的消除半衰期t1/2=7.55h,消除速度常数K=0.0918/h。结论:香加皮配方颗粒的毒性成分代谢过程较复杂,可能存在肠肝循环或毒性代谢产物生成。     

关木通的表现毒代动力学参数的测定

用两次给药的小鼠急性死亡率法测定了关木通水煎剂总成分的表现毒代动力参数。结果：关木通水煎剂为一级动力学消除，一房室模型，t1/2为31．87h,LD50为38.31g/kg。结论：在临床用药时应注意其蓄积性毒性，注意用药时间间隔。     

参附配伍减毒作用的尿液代谢组学研究

目的:研究参附配伍对大鼠尿液代谢组学的影响,旨在从尿液中发现参附配伍作用的内源性标记物,从内源性代谢物角度解释参附配伍的作用规律。方法:连续7天给予雄性Wistar大鼠不同配伍的参附水煎液20g/kg,收集尿液,通过主成分分析和偏最小二乘判别法分析参附配伍对内源性代谢物的影响。结果:参附合并组与合煎组相比,泛醌、马尿酸的含量下降,甲硫氨酸含量上升。泛醌、泛酸、核黄素、甲硫氨酸等可能通过抗氧化的方式来减轻附子的毒性,并影响着线粒体的功能。结论:参附配伍可以减轻附子的毒性,并且代谢组学为参附配伍减毒的研究提供了科学参考。     

不同炮制工艺对附片毒性及功效的影响

目的:评价不同炮制工艺的附片在功效以及毒性方面的异同。方法:选用黑顺片、炒附片、蒸附片3个附子炮制品种,采用急性毒性评价其毒性作用的差异;采用二甲苯致小鼠耳廓肿胀法、小鼠冰醋酸扭体致痛法和角叉菜胶致小鼠尾部血栓试验,比较附子不同炮制品的抗炎、镇痛、抗血栓的作用。结果:测得小鼠口服,炒附片的最大耐受量为170g原生药/kg、蒸附片的最大耐受量为268g原生药/kg、黑顺片LD_(50)为138.13g原生药/kg;药效学研究结果显示炒附片40g原生药/kg、蒸附片10g原生药/kg和40g原生药/kg可显著抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀;炒附片10g原生药/kg和蒸附片40g原生药/kg可显著抑制角叉菜胶致小鼠尾部血栓形成数量以及尾部血栓黑尾长度,但三种附子炮制品均对醋酸致小鼠扭体反应无明显影响。结论:三种不同炮制工艺可显著影响附子的急性毒性作用和药效学作用,其中炒附片、蒸附片的减毒、存性作用最好,值得广泛推广。     

乌头药材不同部位的毒性比较研究

目的 比较乌头药材不同部位毒性及总生物碱的含量差异,探讨川乌、附子二者临床应用不同的科学依据,为指导其临床应用提供参考.方法 改良寇氏法测定LD50,总生物碱的含量测定按2010版药典附子项下总生物碱含量测定方法测定.结果 乌头子根小鼠灌服给药的LD50值为1.7787 g/kg、须根为1.1455 g/kg母根为1.6753 g/kg,表明须根毒性较母根、子根大,母根、子根毒性接近,总生物碱的测定结果表明须根总生物碱含量最大,母根、子根含量相近.结论 生品附子和川乌毒性相近,总生物碱含量相近,提示其药效、临床功用不同可能与炮制方法不同有关;也提示药典中规定去掉须根有一定的科学依据.     

附子大黄配伍减毒存效实验研究

目的 观察附子配伍不同比例大黄对附子毒性和药效的影响。方法 ICR小鼠,40 mL·kg-1体质量灌胃给药,平行比较附子和附子配伍大黄的急性毒性,测定其半数致死量（LD50）;SD大鼠10 mL·kg-1体质量灌胃给药,平行比较附子和附子配伍大黄的心脏毒性;采用高效液相色谱法测定附子与大黄配伍前后乌头类生物碱成分的含量;通过小鼠耳肿胀试验、醋酸扭体试验和回阳救逆试验考察附子配伍大黄对附子药效的影响。结果 随着大黄配伍比例的增高,附子急性毒性LD50有增加趋势,大黄对附子心脏心律失常抑制率逐渐增大,附子配伍大黄后主要乌头类生物碱成分含量降低,但附子配伍大黄后对附子抗炎、镇痛和回阳救逆药效无明显影响。结论 大黄对附子毒性具有剂量依赖性拮抗作用,大黄配伍附子在减轻附子毒性的同时不影响附子的药效,附子配伍大黄减毒时应该考虑大黄的配伍比例。     

附子、附片及煎煮液化学成分比较实验及毒性研究

目的:对附子、附片及制品化学成分比较研究,以评价其质量.方法:采用酸性染料比色法测定总生物碱,异羟基肟酸铁法测定双酯生物碱含量,并对附子煎煮液进行小鼠急性毒性实验.结果:附子总生物碱含量12.71mg/g,附片总生物碱含量2.649mg/g,同样煎煮条件附子煎煮液经醇沉后,测定其总生物碱含量5.537mg/g,附片煎煮液(未经醇沉)0.3962mg/g,附子煎煮液双酯生物碱含量0.2289mg/g,附片煎煮液双酯生物碱含量0.0153mg/g.附子煎煮液急性毒性实验未显示出急毒作用.未能测出LD50.结论:附子及附子煎煮液生物碱含量远大于附片及煎煮液.且具有临床安全.     

参附强心颗粒中附片减毒增效工艺研究

目的优选参附强心颗粒中附片提取工艺。方法以经典原方的水提取工艺为基础,为附片的提取工艺初步设计4种不同的水提取方法,其中,样品1、样品2、样品4分别是水提物、醇沉物以及醇沉后高温处理产物,样品3经水提且高温处理。测定4个样品生物碱含量、小鼠及豚鼠急性毒试验实验研究。结果4个样品6种生物碱总和分别为:0.213、0.163、0.123、0.141 mg/g,以样品3的生物碱含量最低。小鼠毒性试验结果显示,4个附片提取物样品的LD50(95%可信限)分别为152.3(140.9~164.8)、155.0(139.0~172.8)、181.4(172.3~190.9)、150.7(139.4~162.9)g生药/kg,其中样品3的LD50值最大。豚鼠毒性试验结果显示:4种附片提取物样品灌胃豚鼠的半数致心律失常量(AD50)(95%可信限)分别为75.2(65.3~86.4)、73.8(62.8~83.5)、119.8(109.2~130.4)、91.9(82.2~110.4)g生药/kg,LD50(95%可信限)分别为72.6(67.8~77.9)、85.1(78.8~102.6)、109.7(101.6~119.4)、96.0(90.5~101.7)g生药/kg,其中样品3的AD50、LD50值均最大。结论附片经水提且高温处理工艺得到的样品毒性最低,其安全性最高。     

中药配伍减毒研究的新思路

中药配伍减毒涉及的复杂反应过程制约了对配伍减毒机制的深层次解构。阐明配伍减毒机制是解决中药毒性问题的关键。"效毒二重性"决定了有毒中药"效-毒交集"特征,交集调控可反映配伍减毒复杂过程。网络药理学的出现,为开展有毒中药毒性成分筛查、致毒机制和减毒效应等研究提供了新的手段。在回顾中药毒性研究实践的基础上,系统阐述网络药理学在中药配伍减毒研究中的应用策略,并以附子为例探讨其可行性。