软组织肉瘤免疫治疗进展

软组织肉瘤（STS）是来源于间叶组织的一组高度异质性恶性肿瘤,晚期STS治疗手段及疗效有限。免疫治疗作为近年研究热点,在晚期STS中也开展了广泛探索,但不同组织学类型的STS免疫治疗疗效差异显著,可能与肿瘤突变负荷、肿瘤微环境或程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白1配体（PD-L1）的表达程度相关。免疫治疗在STS的主要研究方向是免疫检查点抑制剂（ICIs）,其他还包括过继细胞疗法、肿瘤疫苗等。本文分类总结了ICIs单药治疗、不同ICIs联合治疗、ICIs与不同化疗药物及靶向药物联合治疗STS的相关临床研究,也就T细胞受体工程化T细胞疗法、嵌合抗原受体T细胞疗法以及肿瘤疫苗等前沿的过继细胞疗法在STS中的应用进展作一综述,以期为临床免疫治疗STS提供参考。     

T细胞性急性淋巴细胞白血病的特异性免疫治疗及靶向基因治疗研究进展

T细胞性急性淋巴细胞白血病（T-ALL）预后差,易早期复发,寻找安全有效的治疗手段成为临床研究热点。特异性免疫治疗及靶向基因治疗克服了传统化疗药物的非靶向性,为解决化疗对正常细胞和机体损伤较大的问题提供了可能。本文对Campath-1H、Dachzumab、抗原特异性细胞毒性T细胞（CTL）等特异性免疫治疗及阻断Lmo2基因、FMS样酪氨酸激酶-3（FLT3）、Bcl-2相互作用的细胞凋亡调节因子（Bim）和Notch1等靶向基因治疗T-ALL进行综述,阐述其抗T-ALL细胞的作用机制和相关临床试验,为T-ALL的治疗提供参考和新的研究思路。     

基因工程技术在基因治疗中的应用进展

基因治疗最初用于治疗遗传性疾病,随着基因工程技术的发展,它在恶性肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病等获得性疾病的治疗中取得良好的临床效果,多种治疗方法获得监管部门的批准上市.基因治疗的优势在于特异性强、靶向性高、效果显著.基因治疗所涉及的基因工程技术包括病毒载体技术、基因编辑技术以及细胞改造的嵌合抗原受体修饰的T细胞技术...     

不同CD8+T细胞分化状态对CAR-T实体肿瘤疗效影响的研究进展

T淋巴细胞分化是一个表型和功能不断改变的渐进过程。T细胞不同分化亚群的抗病毒特征已被较为清晰地揭示,然而在抗肿瘤过程中,这些T细胞亚群的作用和功能研究远不够深入,人们对哪些T细胞亚群能在体内有效地杀伤实体肿瘤知之甚少。2017年美国FDA准入了两款抗CD19 嵌合型抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor modified T cells,CAR-T）产品上市,为难治性淋巴瘤患者带来了希望。而相较之下,CAR-T在实体肿瘤中的临床应用则相对滞后。近年来深入的T细胞分化研究显示,不同阶段的CD8+T细胞体内外抗肿瘤效应存在较大差异,幼稚CD8+T细胞在沿着干细胞样记忆型T细胞向终末效应型T细胞分化的系列进程中会逐渐丧失自我更新、增殖存活、再活化能力,但细胞毒作用却显著增强。这种CD8+T细胞分化中呈现的效应功能与细胞自我更新、增殖和存活能力的负相关关系,可能是导致CAR T在体外杀伤效能无法准确反映体内抗实体瘤疗效的重要原因。本文就CD8+T细胞各分化阶段的特征,以体外靶向杀伤能力评估临床CD8+CAR-T抗实体瘤疗效的局限性,以及针对这一临床问题可能的解决方案进行了综述。     

头颈癌的免疫基因治疗

在过去20年,晚期头颈肿瘤患者的预后并没有得到明显改善,尽管使用常规方法如手术、放疗和化疗共同努力优化治疗方法。根据对肿瘤发生的分子变化的越来越多的理解,新的治疗方法有可能改变这种情况,基因治疗涉及到为了治疗目的将基因序列递送到肿瘤细胞或正常细胞,这些治疗基因通过修正存在的遗传异常,恢复免疫系统间接或直接杀死细胞来发挥作用。免疫基因治疗为头颈癌的治疗带来了希望。有些治疗方案已进入临床试用阶段,包括细胞因子基因治疗、肿瘤抗原靶向的基因治疗、共刺激分子基因治疗、主要组织相容性复合体靶向的基因治疗及反义基因治疗等。在本综述讨论了头颈癌的免疫基因治疗进展。     

IL-2和IL-12的单/联合基因治疗对肝癌大鼠体内IL基因表达和T细胞亚群的影响

目的:探讨大鼠诱发性肝癌模型中脾内直接注射IL-2和(或)IL-12基因对血清IL-2和IL-12,以及T细胞活性的影响.方法:全部肝癌大鼠(以二乙基亚硝胺诱发制备)48只分为4组(空载对照组、IL-2单基因治疗组、IL-12单基因治疗组、IL-2/IL-12联合基因治疗组),构建携带IL-2和(或)IL-12基因的逆转录病毒载体及其包装细胞,含IL-2和(或)IL-12基因的包装细胞于不同时间对诱发性肝癌大鼠进行脾内注射转染细胞,比较大鼠血清IL-2和IL-12浓度、T细胞活性和毒性反应.结果: IL单基因治疗后血清IL-2或IL-12明显增高,IL-2/IL-12基因联合治疗组中血清IL较单基因组显著增高(P<0.01),病理示肝癌组织中淋巴细胞浸润明显增多.IL单基因治疗组T细胞活性较对照组显著增高,IL-2/IL-12基因联合组T细胞功能较IL单基因组增强,且持续时间长.结论: 脾内直接注射IL-2和(或)IL-12基因可增强T细胞活性,IL基因联合治疗优于IL单基因治疗.     

程序性细胞死亡蛋白1及其配体抑制剂抗肿瘤免疫治疗进展

程序性细胞死亡蛋白1（programmed death-1,PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是免疫哨点单抗药物,是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。已上市的尼伏单抗（nivolumab）和潘利珠单抗（pembrolizumab）属于PD-1抑制剂,主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗,对肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的疗效还在大规模临床试验中。PD-L1抑制剂阿替珠单抗（atezolizumab）、度伐单抗（durvalumab）和阿维单抗（avelumab）已被批准用于治疗尿道上皮癌,还有其他几种药物尚处于早期临床试验阶段。本文对上述PD-1/PD-L1抑制剂的研究进展做一综述。     

免疫相关性血细胞减少症27例临床分析

目的观察27例免疫相关性血细胞减少症（IRH）或全血细胞减少症（IRP）患者的临床特点,以提高对该病的认识。方法分析27例IRH/IRP患者临床表现、血常规、骨髓象、骨髓单个核细胞抗人球蛋白（BMMNC-Coombs）试验、溶血试验、抗核抗体ANA和ENA抗体谱、T淋巴细胞亚群、染色体核型等以及对肾上腺糖皮质激素、环孢霉素A等免疫抑制剂的治疗反应。结果该组病例临床主要表现为贫血、出血、感染;血象呈三系、两系或一系减少,网织红细胞百分比不低;骨髓增生以活跃或明显活跃为主（81.5%）,红系比例多增高;BMMNC-Coombs试验阳性率为70.4%;6例（22.2%）合并系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病;对肾上腺糖皮质激素、环孢霉素A等治疗有良好反应。结论 IRH/IRP是由于T淋巴细胞调控异常致B淋巴细胞产生针对骨髓未成熟造血细胞的自身抗体而使血细胞减少,BMMNC-Coombs试验对IRH/IRP的诊断具有较高的灵敏性和特异性,多数患者对肾上腺糖皮质激素等免疫抑制剂反应良好。     

肠道原发性非霍奇金淋巴瘤85例分析

摘要：目的了解不同细胞来源的肠道原发性非霍奇金淋巴瘤（PINHL）在临床特征、内镜表现、诊断及治疗、预后方面的差异。
方法回顾性分析我院2003年1月~2010年12月间明确诊断的PINHL病例,分别统计B细胞来源与T细胞来源的PINHL在临床
表现、内镜表现、诊断治疗,并随访预后。结果共纳入PINHL 85 例,中位年龄52 岁,男女比例为3.05∶1,B细胞来源58 例
（68.2%）,T细胞来源27例（31.8%）。T细胞淋巴瘤较B细胞淋巴瘤具有发病年龄小（32岁vs 56岁,P<0.01);发热、便血、腹泻、盗
汗多（P<0.05）;病变以多部位弥漫性分布和肠镜下以溃疡及溃疡浸润性表现为主;确诊时间长（4月vs 2月,P<0.01）;误诊率高
（16/27 vs 12/58,P<0.01）;预后差等特点;且T细胞淋巴瘤以结外NK/T淋巴瘤为主。结论我院PINHL中,T细胞来源淋巴瘤比
例高,发病年龄更早,诊断困难,容易误诊,总体预后差,病理分型以结外NK/T淋巴瘤为主。
     

靶向B细胞治疗系统性红斑狼疮研究进展

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)是一种慢性、全身多系统受累的自身免疫性疾病。其病因和发病机制尚未完全明确,有研究表明B细胞过度增殖、活化是SLE发病至关重要的环节,也是造成全身多脏器损害的病理基础。因此B细胞成为SLE治疗的新型靶点,本综述主要围绕B细胞相关靶向治疗进展进行讨论,包括靶向B细胞表面抗原、靶向B细胞因子、共刺激阻断、酪氨酸蛋白激酶抑制剂等方面,重点介绍其已经结束或正在进行的临床试验以及实际上市后的临床应用。     

α-干扰素对MX-1/T细胞多药耐药性逆转的研究

目的：探讨不同浓度的α-干扰素（alpha-interferon,IFN-α）对人乳腺癌细胞株MX-1及耐紫杉醇的人乳腺癌耐药细胞株MX-1/Taxol（MX-1/T）的影响。方法以四甲基偶氮唑盐比色法（methyl thiazolyl tetrazolium,MTT）测定梯度浓度的干扰素（IFN-α）及紫杉醇（taxol,TAX）的细胞毒性变化。以免疫印迹试验测定IFN-α作用后肿瘤细胞P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance protein,MRP）、谷胱甘肽S-转移酶（gultathione S-transferases,GST）的变化。结果 MX-1/T对TAX的耐药倍数为21.9倍。加入不同浓度IFN-a（700 U/mL、1400 U/mL）作用于MX-1/T细胞后,其逆转耐药倍数分别为10.2和12.7与MX-1/T和MX-1/T＋紫杉醇（400 ng/mL）组相比,加入不同浓度的IFN-α作用后的MX-1/T细胞中MRP、P-gp、GST的阳性带强度减弱,条带变细,但700 U/mL和1400 U/mL组无明显差别。结论 IFN-α对MX-1/T细胞的多药耐药性有明显的逆转作用,且在一定浓度范围内有剂量依赖性。     

嵌合抗原受体T细胞治疗血液系统恶性肿瘤研究进展

嵌合抗原受体（CAR）T细胞是血液系统恶性肿瘤的有效治疗方法,其发展经历了针对B细胞性白血病和淋巴瘤的CD19靶向的CAR-T细胞治疗、针对多发性骨髓瘤的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的CAR-T细胞治疗,近年已经开发出针对T细胞性血液系统恶性肿瘤的CD7靶向的CAR-T细胞治疗。另外,与其他血液系统恶性肿瘤相比,针对髓细胞性恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗具有更多阻碍,相关研究也更多样化。为获得在临床上更有效和低毒性的CAR-T细胞,国内外学者开发了多靶点CAR-T细胞、通用型CAR-T细胞,以及从多能干细胞经过基因工程方法获得CAR-T细胞、CAR-自然杀伤细胞、CAR-诱导多能干细胞来源的巨噬细胞。我国学者从新型CAR-T细胞的研发到CAR-T细胞治疗临床研究体系的建立均开展了一系列研究。本文介绍CAR-T细胞治疗在B细胞性、T细胞性、髓细胞性血液系统恶性肿瘤等最新临床研究进展,也展望了多靶点、通用型和诱导多能干细胞来源的新型CAR相关细胞治疗的未来发展方向。     

嵌合抗原受体T细胞治疗复发/难治多发性骨髓瘤的研究进展

尽管近年来多发性骨髓瘤（MM）的治疗技术有了一定的提高，但MM患者的远期预后仍不乐观，迫切需要新疗法。而嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在B细胞肿瘤中所取得的成功激励研究者拓展其应用场景，如复发/难治性MM。初期的研究主要以B细胞成熟抗原（BCMA）为靶抗原，在BCMACAR-T细胞治疗产品取得喜人成果并经美国FDA批准上市的同时，以其他抗原为靶点的CAR-T细胞疗法也正在接受临床试验的评估，如SLAMF7、CD44v6、CD56等。但CAR-T细胞治疗并未完全杜绝MM复发，故肿瘤细胞耐药及复发的机制还需更多研究，并针对相应的机制进一步改进现有的CAR-T产品。本文总结近年来已经进行的和正在进行中的CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性MM的临床试验，并提出未来可能的改进方向。     

广州地区鼻咽及鼻腔鼻窦淋巴瘤的免疫表型比较

目的 比较广州地区鼻咽及鼻腔鼻窦淋巴瘤的免疫表型。方法 复习及统计淋巴瘤临床病理资料,收集121例鼻咽及鼻腔鼻窦淋巴瘤标本,作一系列免疫组化及EB病毒（EBV）原位杂交检测进行研究。结果 鼻咽、鼻腔鼻窦非霍奇金淋巴瘤（NHL）分别占结外NHL的9.93％（67/675）和7.70％(52/675)。67例鼻咽NHL中B细胞性淋巴瘤占68.66％,而80.77%（42/52)的鼻腔鼻窦NHL属于T细胞和NK细胞肿瘤。B细胞性NHL以弥漫性大B细胞淋巴瘤多见。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤均有EBV感染,分别占鼻咽、鼻腔鼻窦T细胞和NK细胞肿瘤的61.90%（13/21）和95.24%（40/42）。82.50%（33/40)鼻腔鼻窦NK/T细胞淋巴瘤属于NK细胞肿瘤(EBV+CD56+),而61.54％ (8/13) 鼻咽部的则为细胞毒性T细胞表型（EBV+CD56-）。结论 广州地区鼻咽及鼻腔鼻窦NHL较西方多见。鼻咽以B细胞淋巴瘤多见, 而鼻腔鼻窦则以T细胞和NK细胞肿瘤占绝大多数。NK/T细胞淋巴瘤100％EBV阳性。鼻腔鼻窦NK/T细胞淋巴瘤以NK细胞肿瘤占绝大多数,而鼻咽者则以细胞毒性T细胞表型稍多见。目的 比较广州地区鼻咽及鼻腔鼻窦淋巴瘤的免疫表型。方法 复习及统计淋巴瘤临床病理资料,收集121例鼻咽及鼻腔鼻窦淋巴瘤标本,作一系列免疫组化及EB病毒（EBV）原位杂交检测进行研究。结果 鼻咽、鼻腔鼻窦非霍奇金淋巴瘤（NHL）分别占结外NHL的9.93％（67/675）和7.70％(52/675)。67例鼻咽NHL中B细胞性淋巴瘤占68.66％,而80.77%（42/52)的鼻腔鼻窦NHL属于T细胞和NK细胞肿瘤。B细胞性NHL以弥漫性大B细胞淋巴瘤多见。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤均有EBV感染,分别占鼻咽、鼻腔鼻窦T细胞和NK细胞肿瘤的61.90%（13/21）和95.24%（40/42）。82.50%（33/40)鼻腔鼻窦NK/T细胞淋巴瘤属于NK细胞肿瘤(EBV+CD56+),而61.54％ (8/13) 鼻咽部的则为细胞毒性T细胞表型（EBV+CD56-）。结论 广州地区鼻咽及鼻腔鼻窦NHL较西方多见。鼻咽以B细胞淋巴瘤多见, 而鼻腔鼻窦则以T细胞和NK细胞肿瘤占绝大多数。NK/T细胞淋巴瘤100％EBV阳性。鼻腔鼻窦NK/T细胞淋巴瘤以NK细胞肿瘤占绝大多数,而鼻咽者则以细胞毒性T细胞表型稍多见。     

记忆性干细胞样T细胞：从哪里来？

 记忆性干细胞样T细胞（stem cell-like memory T cells,T_SCM）是近期发现的一群具有自我更新、长期生存以及分化为其他类型T细胞的多能干细胞。这些特性使其正成为细胞免疫治疗的重要武器。但是,由于正常人体内的T_SCM极为稀少,这成为其临床转化应用的绊脚石。近年来,越来越多的研究发现通过调控WNT、mTORC、Notch等信号通路可以促进T_SCM的产生。通过小分子药物调控相关信号通路可以诱导、促进多能干细胞的转化。同时,细胞因子以及APC在T_SCM细胞的产生上也扮演着至关重要的角色。本文主要聚焦通过小分子药物、细胞因子等调控相关信号通路获取T_SCM机制的研究进展。     

慢性淋巴细胞白血病靶向治疗的研究进展

慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia,CLL）是小B细胞淋巴瘤和白血病的一种,也是B细胞克隆增殖性肿瘤。该病具有明显的异质性,大多数患者的病程趋于惰性,但目前仍不可治愈。异常的信号转导机制是CLL发病机制中不可或缺的。在CLL中,常见的异常信号通路包括B细胞受体信号、细胞凋亡、核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号以及Notch信号通路等。针对这些信号通路,研发了一系列的靶向药物,如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（伊布替尼、泽布替尼）、磷酸化磷脂酰肌醇3激酶抑制剂（杜韦利西布）、B细胞淋巴瘤2抑制剂（维奈克拉）等,在临床上显著改变了患者的预后。其他靶向药物如fenebrutinib、nemtabrutinib、厄布利塞等,还有免疫肿瘤学和T细胞工程领域发展的嵌合抗原受体T细胞疗法,目前尚在临床试验阶段。更加个体化的治疗方式正在探索,未来可能成为潜在的治疗选择。该文对CLL领域的相关文献进行梳理,就CLL分子机制及靶向治疗的最新研究进行综述。     

抗CD3单克隆抗体的作用机制及其在临床上的应用

CD3分子是T细胞表面的标记性分子,与T细胞受体（TCR）组成TCR-CD3复合体,在抗原识别和免疫信号传导过程中具有重要作用。利用抗CD3单克隆抗体激发或阻断T细胞活化信号转导,清除效应T细胞或诱导调节T细胞产生,为治疗器官移植排斥和自身免疫性疾病提供新的方法和手段。目前,抗CD3单克隆抗体已广泛应用于临床治疗器官移植后排斥反应,疗效显著,而将其用于治疗自身免疫性疾病的研究处于起步阶段,确切的疗效及其可能的机制有待深入的探讨。     

通用型CAR-T细胞药物的开发策略及临床研究进展

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）免疫疗法已在多种血液肿瘤的临床治疗中取得了突破性进展。然而,目前国内外获批上市的CAR-T细胞产品均属于自体CAR-T。相比于自体CAR-T治疗,通用型CAR-T优势显著,可满足更多患者的治疗需求,但同时也具有较高的技术壁垒。本文围绕通用型CAR-T进行综述,明确指出通用型CAR-T发展面临的两大挑战,并从引起两大难题的机制出发总结分析可行的解决策略,同时对国内外通用型CAR-T布局企业及其优势产品的最新临床进展进行综述,从另一方面探讨开发策略的可行性,以期为开发新一代通用型CAR-T细胞治疗产品提供思路。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗皮肤T-细胞淋巴瘤的临床研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACI)作为一类非细胞毒性新型抗肿瘤的靶向治疗药物备受关注,其抗肿瘤应用日益广泛.尤其对皮肤T-细胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma,CTCL)的临床疗效显著,目前已有多种药物进入临床试验阶段.被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市用于治疗CTCL的4种药物中有异羟肟酸类Vorinostat (SAHA)和环四肽类Romidepsin为HDACI.另有两种HDACI(新型异羟肟酸类帕比司他Panobinostat和异羟肟酸类Belinostat)也进入临床研究阶段用于治疗CTCL.本文从CTCL的现有治疗方案出发,综述HDACI在治疗CTCL方面的研究进展.     

急性心力衰竭血液生化标志物临床研究近况

目前有关心力衰竭血液生化标志物的临床试验正在全球广泛地开展。临床试验结果显示,B型利钠肽（BNP）、N-末端利钠肽前体（NT-proBNP）对于急性心力衰竭诊断、治疗及预后判断等有重要作用。肌钙蛋白I/T不仅用于急性梗死的诊断,近期研究认为其也可用于急性心力衰竭的诊断及预后判断。严重的急性心力衰竭患者可以出现ST2水平的升高。一些与急性心力衰竭相关的新的标志物也进入临床研究阶段。