山豆根不同组分多次给药肝毒性损伤实验研究

目的研究山豆根不同组分多次给药对小鼠肝毒性损伤的作用程度。方法连续7天给小鼠灌胃不同剂量的山豆根水提、醇提组分,观察小鼠一般状况,于给药后第7天检测小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)的活性和总胆红素(TBI)、白蛋白(ALB)的含量,计算肝脏指数,并观察肝组织形态变化。结果山豆根水提、醇提组分高、中剂量组在药后第7天可致小鼠体重增长缓慢,血清中ALT、AST、AKP活性升高,TBI含量升高,ALB含量下降,肝脏指数增大,并出现肝细胞病理组织学变化,水提组分对上述指标的影响比醇提组分明显。结论多次给小鼠高、中剂量的山豆根水提组分和醇提组分均可造成明显的肝损伤,既可致肝功能指标的改变,又可致肝细胞器质性病变,且水提组分的肝毒性大于醇提组分。     

北豆根不同组分多次给药对小鼠肝毒性“量-时-毒”关系研究

目的研究北豆根不同组分多次给药对小鼠肝毒性"量-时-毒"关系的影响。方法小鼠按不同时间点或不同剂量分组,给小鼠灌胃北豆根水提和醇提组分,每天1次,连续灌胃7天,观察给药后小鼠死亡情况和毒性反应,分别于药后1、3、7天检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST),血浆清蛋白(ALB)、血清碱性磷酸酶(ALP)、胆红素(TBI)水平,并计算肝脏指数。结果北豆根水提组分和醇提组分可致血中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性增高,ALT、AST在给药后1天明显升高,以AST为更敏感,一直持续到7天。肝脏重量和肝体比值增大,血清碱性磷酸酶(ALP)、胆红素(TBI)水平增加,血浆清蛋白(ALB)降低;上述变化随给药次数和剂量的增加而逐渐加重,呈现一定的时间、剂量依赖性。结论小鼠多次灌胃给予一定剂量的北豆根水提组分或醇提组分可造成明显的肝毒性损伤,即肝功指标的改变,并呈现一定的"量-时-毒"关系。关于其肝脏损伤的机制有待进一步研究。     

山豆根不同组分多次给药对小鼠肝毒性"量-时-毒"关系研究

目的 研究山豆根不同组分多次给药致小鼠肝毒性的"量-时-毒"关系.方法 连续7天给小鼠灌胃不同剂量的山豆根水提、醇提组分,观察小鼠一般状况,分别于给药后第1、3、7天检测小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)的活性和总胆红素(TBI)、白蛋白(ALB)的含量,计算肝脏指数,并观察肝组织形态变化.结果 在给药后第1天山豆根水提、醇提组分低剂量组未对小鼠肝脏造成明显损伤,高、中剂量组会使小鼠血清中ALT、AST、AKP活性升高,TBI含量升高,ALB含量下降;给药后第3天山豆根水提、醇提各剂量组小鼠出现烦躁,体重增长缓慢等症状,血清中上述肝功能指标变化明显,肝体比值增大,并见部分肝细胞脂肪变性、气球样变,点状坏死等病理变化;给药后第7天观察上述症状依次加重.水提组分对上述指标的影响比醇提组分明显.结论 多次给小鼠高、中剂量的山豆根水提组分和醇提组分均可造成明显的肝损伤,且水提组分的肝毒性大于醇提组分,并呈现明显的肝毒性"量-时-毒"关系.     

香加皮不同组分多次给药对小鼠肝毒性“量-时-毒”关系研究

目的 研究香加皮水提组分和醇提组分多次给药致小鼠肝毒性的“量-时-毒”关系.方法 取小鼠按不同时间点或不同剂量分组,观察小鼠死亡情况和毒性反应,分别于药后相应时间点检查血清肝功指标和肝脏组织ALT、AST活性,计算肝、肾脏器指数.结果 香加皮水提组分和醇提组分对小鼠多次给药肝毒性“量-时-毒”关系研究为:ALT、AST在给药后1天明显升高,以AST为更敏感,一直持续到7天.药后7天之内,水提组分在(0.78～15.0)g·kg-1剂量范围之内、醇提组分在(0.78～ 6.0)g·kg-1剂量范围之内,与正常组比较,香加皮水提和醇提组分均可造成明显的肝毒性损伤,表现ALT、AST、ALP、TBI升高,ALB降低,肝体和肾体比值有不同程度的增高,呈现明显的量效和时效关系;且醇提组分的肝毒性作用程度＞水提组分.结论 多次给小鼠一定剂量的香加皮水提组分和醇提组分均可造成明显的肝损伤,并呈现明显的肝毒性“量-时-毒”关系.     

香加皮不同组分致小鼠肝毒性与氧化损伤相关性研究

目的 观察连续给予香加皮水提组分和醇提组分导致小鼠肝毒性损伤程度与氧化损伤的相关性.方法 给小鼠灌胃香加皮水提组分和醇提组分,按含生药量计算香加皮水提组分高、中、低剂量分别为9.0,4.68,1.17 g·kg-1,醇提组分高、中、低剂量组分别为1.25,0.50,0.13 ml·kg-1连续给药7天,观察小鼠一般状况,检测肝功相关指标,血和肝组织内MDA含量、SOD活性、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的含量和活性.结果 香加皮水提组分和醇提组分均可致血中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活性增高,血中和肝组织内MDA含量增加,同时SOD活性下降;血和肝组织中一氧化氮(NO)含量增加,一氧化氮合酶(NOS)活性升高;血和肝组织中谷胱甘肽(GSH)含量下降,谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性下降.上述变化趋势随剂量增加而加重,与空白对照组有明显差异.结论 香加皮水提组分和醇提组分多次给药后可导致小鼠肝毒性损伤,其损伤途径与引起机体氧化应激后诱导脂质过氧化有关,且醇提组分的肝毒性损伤程度高于水提组分.     

北豆根不同组分对小鼠抗炎作用下的伴随毒副作用研究

目的研究北豆根水提、醇提组分在抗炎作用下伴随出现的毒副作用,为其"功效-毒性"相关性研究提供实验依据。方法建立复方巴豆油致小鼠耳肿胀和琼脂皮下注射致小鼠肉芽肿模型,分别给不同剂量的北豆根水提、醇提组分连续3天和7天灌胃,观察药物对急、慢性炎症的作用,末次给药后检测血中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性和肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)含量,计算肝、肾脏体比值。结果连续多次给小鼠灌胃北豆根水提、醇提组分可明显抑制巴豆油致小鼠耳肿胀和琼脂致小鼠肉芽肿,随剂量增加,抑制作用增强,呈现一定的剂量依赖关系,且醇提组分肿胀抑制率高于水提组分;水提、醇提组分大鼠血中AST、ALT活性升高,Cr、BUN含量增加,肝、肾脏体比值增大,随剂量增加以上指标变化幅度增大,且肉芽肿模型小鼠的以上指标增加幅度大于耳肿胀模型小鼠,醇提组分对以上指标的增加幅度大于水提组分。结论北豆根水提、醇提组分在1.2～4.7mg.kg-1剂量范围内有明显的抗炎作用,呈现"量-效"关系,随给药时间延长,抗炎作用增强,醇提组分抗炎效果大于水提组分;北豆根水提、醇提组分在1.2～4.7mg.kg-1剂量范围内给药3天、7天可对小鼠肝脏产生不同程度的毒副作用,同时北豆根水提、醇提组分在4.2mg.kg-1剂量下给药3天、7天亦可对小鼠肾脏产生不同程度的毒副作用,以上指标具有"量-时-毒"关系变化,且醇提组分对小鼠的肝、肾毒副作用大于水提组分。因此,北豆根的"功效-毒性"具有一定的依赖于剂量和时间的"相关性",究竟这个"毒性"的作用机制如何?在机制上两者是否也相关?这个"毒性"究竟是严格的"毒性"还是"副作用"均有待于进一步研究证实。     

北豆根不同组分大鼠长期毒性实验研究

目的观察连续给予北豆根不同组分导致大鼠慢性毒性的损伤表现、程度及可逆性。方法分别给140只大鼠灌胃高、中、低剂量的北豆根水提、醇提组分样品,除观察一般状况外,检测血常规、血生化指标,剖杀大鼠,精密称取心、肝、脾、肺、肾脏,计算脏、体比值,进行常规病理检查。停药后,进行恢复期观察。结果北豆根水提、醇提组分分别给药27天、33天可导致大鼠体重下降,饮食、饮水不佳,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)活性升高。水提组分的肝体比值增大,醇提组分肝、肾体比值均增大;肝、肾毒性损伤程度与给药剂量呈现一定的剂量依赖相关性,经过恢复期观察,部分病变不可逆。结论北豆根不同组分对大鼠长期毒性表现主要是肝、肾损伤,尤其以醇提的损伤最大,且部分病变为不可逆性损伤。     

山豆根不同组分对小鼠急性肝毒性“量-时-毒”关系研究

目的研究山豆根水提组分及醇提组分单次给药致小鼠急性肝毒性的＂量-时-毒＂关系。方法 ＂时-毒＂关系研究：小鼠灌胃一定剂量的山豆根水提、醇提组分,分别于给药后不同时间检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平及肝、脾、胸腺等脏器指数的变化,光学显微镜下进行肝脏病理学检查。＂量-毒＂关系研究：给小鼠灌胃不同剂量的山豆根水提、醇提组分,分别于药后6h、4h按＂时-毒＂研究方法对小鼠进行相应处理。结果小鼠血清ALT、AST水平分别在灌胃较高剂量的山豆根水提、醇提组分后6h、4h达到高峰,给药后12h肝脏指数均升至最高,给药后48h均可恢复至正常值;山豆根水提组分剂量在（1.789～3.494）g·kg^-1之间、醇提组分在（2.779～5.427）g·kg^-1之间,肝脏可产生明显病理损伤,且随着剂量增大ALT、AST水平升高显著。光学显微镜下观察小鼠肝细胞出现不同程度的核固缩、变性等病理改变。结论小鼠单次灌胃一定剂量的山豆根水提组分或醇提组分可造成急性肝毒性损伤,并呈现明显的＂量-时-毒＂关系。     

北豆根不同组分致小鼠肝毒性与氧化损伤相关性研究

目的观察连续、较高剂量给予北豆根水提组分和醇提组分导致小鼠肝毒性损伤程度与氧化损伤的相关性。方法小鼠按照北豆根水提组分高、中、低剂量分别为7.2,4.7,1.2 g.kg-1,醇提组分高、中、低剂量组分别为26.1,4.7,1.2g.kg-1连续给药7天,每天灌胃给药1次,7天后检测血和肝组织内MDA水平和SOD活性,谷胱甘肽(GSH)、一氧化氮(NO)含量和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、一氧化氮合酶(NOS)的活性。结果北豆根水提组分和醇提组分可致血中和肝组织内MDA含量增加,同时SOD活性下降;血和肝组织中一氧化氮(NO)含量增加,一氧化氮合酶(NOS)活性升高;血和肝组织中谷胱甘肽(GSH)含量下降,谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性下降。上述变化趋势随剂量增加而加重,与空白对照组有明显差异。结论北豆根水提组分和醇提组分多次给药后可导致小鼠肝毒性损伤,其损伤途径与引起机体氧化应激后诱导脂质过氧化有关。     

半夏水提组分对小鼠肝毒性"量-时-毒"关系研究

目的 考察半夏水提组分单次给药小鼠肝毒性"量-时-毒"关系.方法 单次给药"时-毒"关系研究:制备62.5 g·kg-1半夏水提组分,按25 mL·kg-1给小鼠灌胃给药1次,给药后按处理时间点依次为0(即空白对照组),0.5,1,2,4,8,12,24,48,72h,于相应时间点取血,测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST),取肝组织,常规染色,光学显微镜下观察其组织形态学变化;单次给药"量-毒"关系研究:设定半夏水提组分82.5 g·kg-1、70.1 g·kg-1、59.6g·kg-1、50.7 g·kg-1、43.1 g·kg-1、36.6g·kg-16个剂量组,小鼠灌胃给药1次,空白组给蒸馏水,于给药后4h按上述方法测定血清ALT、AST及肝组织镜检.结果 半夏肝毒性"时-毒"关系的研究显示小鼠单次灌胃62.5 g·kg-1的半夏水提组分血清ALT、AST值随时间的不同造成的肝损害的程度也不同,毒性高峰出现在给药后4h,持续约48h.肝组织病理形态学检查显示,半夏水提组分在给药后4h对肝组织产生明显损伤.半夏肝毒性"量-毒"关系的研究显示小鼠单次灌胃较高剂量半夏水提组分可使血清ALT、AST值显著升高.肝组织病理形态学检查显示给予较高剂量的半夏水提组分后,肝细胞可出现不同程度的水肿、脂肪变性以及部分点状坏死,而低剂量给小鼠灌胃,肝组织病理形态学未见异常改变.结论 单次给予半夏水提组分可造成小鼠肝毒性损伤,并呈现一定的"量-时-毒"关系.     

香加皮不同组分大鼠长期毒性研究

目的 观察连续给予香加皮不同组分导致大鼠慢性毒性的损伤表现、程度及可逆性.方法 分别给140只大鼠灌胃高、中、低剂量的香加皮水提组分和醇提组分样品,除观察一般状况外,检测血常规、血生化指标,剖杀大鼠,精密称取心、肝、脾、肺、肾脏等重要脏器,计算脏、体比值,进行常规病理检查.停药后,进行恢复期观察.结果 连续20天给予不同剂量的香加皮水提组分和连续9天给予不同剂量的醇提组分样品均可导致大鼠体重下降,饮食、饮水不佳,血ALT、AST、AKP、TPC增高,ALB、CR降低、A/G比值降低,肝脏重量和肝体比值、肾脏重量和肾体比值增大,病理检查可见不同程度的肝脏、肾脏病理组织损伤;对血常规影响不明显;肝、肾毒性损伤程度与给药剂量呈现一定的剂量依赖相关性;经过恢复期观察,上述部分病变不可逆.结论 香加皮水提组分给药20天、醇提组分给药9天造成的慢性毒性损伤部位以肝、肾损伤为主,且部分病变为不可逆性损伤.     

香加皮不同组分对小鼠急性毒性实验比较研究

目的比较进行香加皮全组分、水提组分、醇提组分的急性毒性观察与评价,为临床用药的安全性提供依据。方法分别制备香加皮上述不同组分,按照经典小鼠急毒试验方法,用bliss法计算半数致死量（LD50）,公斤体重法计算最大耐受量（MTD）,考察香加皮全组分（MTD）值、水提组分（LD50）值、醇提组分（LD50）值,连续给药观察14天,记录各组动物体重变化,毒性症状谱及死亡情况。结果香加皮药材全组分MTD可达16.0g.kg-1.d-1,相当于临床人用量的186.6倍;香加皮水提组分LD50值为93.578g.kg-1.d-1,95%的可信限为89.149～98.484g.kg-1.d-1,相当于临床人用量的1091.8倍,香加皮醇提组分LD50值为61.388g.kg-1.d-1,95%的可信限为57.466～65.521g.kg-1.d-1,相当于临床人用量的716.2倍。通过小鼠急毒实验观察：肢体麻痹、腹泻、抽搐、呼吸抑制是香加皮不同组分主要的急性毒性症状,香加皮水提、醇提组分小鼠死亡多发生于48小时之内。结论香加皮不同组分毒性大小顺序依次为醇提组分、水提组分、全组分。     

北豆根不同组分单次给药对小鼠肝毒性“量-时-毒”关系研究

目的观察北豆根不同组分单次给药对小鼠肝毒性"量-时-毒"关系的影响。方法取小鼠按不同时间点或不同剂量分组,观察给药后小鼠死亡情况和毒性反应,分别于药后不同时间检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST),计算肝脏指数,光镜下观察肝组织的病理变化。结果小鼠灌胃较高剂量的北豆根水提组分和醇提组分后,血清ALT、AST活力在4 h达到高峰,持续时间均约达48 h;水提组分给药6 h后即可出现肝脏明显肿大,肝脏指数升高,其中24 h肝脏指数升高最为明显;光镜下观察北豆根水提组分6h后,肝小叶结构尚还正常,个别细胞变性坏死;12h后大部分细胞核固缩,出现广泛的气球样变、玻璃样变、嗜酸性变性等,有假小叶形成;72h后肝细胞形态基本恢复正常,仍有个别细胞核固缩;醇提组分给药4 h后肝脏明显肿大,肝脏指数升高,其中24 h肝脏指数升高最为明显,光镜下观察北豆根醇组分6 h后,肝小叶结构尚还正常,部分肝细胞核固缩;12 h后,大部分细胞核固缩,间质细胞变性坏死;72h后部分肝细胞变性坏死。结论北豆根水提组分剂量在46.05~61.4g.kg-1之间、醇提组分在8.45~15.02g.kg-1之间对肝组织产生明显损伤,光镜下观察出现不同程度的肝细胞损伤;且随着剂量增大,ALT、AST升高显著,病理损伤更严重。小鼠单次灌胃给予一定剂量的北豆根水提组分或醇提组分可造成急性肝损伤,并呈现一定的"量-时-毒"关系。关于其肝脏损伤的机制有待进一步研究。     

香加皮不同组分发挥镇痛作用的安全范围研究

目的研究香加皮不同组分发挥镇痛作用的安全范围。方法用热板法观察香加皮不同组分镇痛作用,依据本实验室前文报道的香加皮不同组分急性毒性研究结果,用Bliss法分别计算各组分发挥镇痛药效的ED50、ED95、和急性毒性的LD50,LD5,求得香加皮不同组分发挥镇痛作用的治疗指数(TI),安全系数(SF),以此评价其发挥镇痛作用的安全范围。结果香加皮不同组分均有明显的镇痛作用,呈现明显的量效关系,不同组分发挥镇痛作用的安全范围有所不同,香加皮水提提组分ED50=1.5698 g.kg-1.d-1,TI=59.611,SF=17.4702,其ED95和LD5分别相当于药典规定的人日用量的48.0和839.0倍。香加皮醇提组分ED50=1.3687 g.kg-1.d-1,TI=44.853,SF=14.2405,其ED95和LD5分别相当于药典规定的人日用量的35.7和509.0倍。结论香加皮水提组分发挥镇痛作用的安全范围大于醇提组分,在应用香加皮醇提组分时更应密切注意不良反应的发生并加强用药监测。     

提取方式对香加皮“质量-毒性”综合评价模式的影响

目的 对香加皮不同组分中4-甲氧基水杨醛的含量及小鼠急性毒性大小进行比较研究,探讨不同提取方式对香加皮质量与毒性之间相关性的影响.方法 分别制备香加皮全组分、水提组分与全组分样品,运用HPLC法与经典的小鼠急毒实验方法,进行香加皮不同组分中主要成分4-甲氧基水杨醛的含量测定及急性毒性比较研究.结果 4-甲氧基水杨醛的含量大小依次为香加皮全组分＞醇提组分＞水提组分;香加皮不同组分对小鼠急性毒性强度为:醇提组分＞水提组分＞全组分,全组分MTD值为16.0 g·kg-1·d-1,水提组分与醇提组分LD50按含生药量计算分别为93.578 g·kg-1·d-1和61.388 g·kg-1·d-1.结论 不同组分中4-甲氧基水杨醛含量与小鼠急性毒性大小均存在显著性差异,全组分4-甲氧基水杨醛含量最高,醇提组分急性毒性最大,4-甲氧基水杨醛是否为香加皮的毒性物质基础之一尚需进一步研究确证.