肝靶向阿德福韦混膦酯衍生物的合成及生物活性

为获得具有肝靶向性的阿德福韦酯衍生物,以阿德福韦双L-氨基酸酯为先导化合物,利用胆汁酸的肠肝循环特性,采用骈合原理设计合成了10个阿德福韦单L-(硫代)氨基酸酯,单胆酸酯衍生物(6a~6j),其结构经过¹H NMR,¹³C NMR,ESI-MS,ESI-HRMS确证。采用HepG 2.2.15细胞株研究化合物的抗HBV活性,挑选其中抗病毒活性好且选择性指数较高的化合物6c(EC₅₀ 0.92 μmol/L,SI 512.63)进行小鼠体内组织分布研究。结果表明,从给药15 min到12 h的各个时间点上,化合物6c在肝中的含量均比其他脏器中高,在肾中含量均比其他脏器低,且肝中含量在各时间点上均高于阳性对照阿德福韦,肾中含量均低于阳性对照。以上结果提示化合物6c具有较高的抗病毒活性,且具有良好的肝靶向性并降低了在肾中的蓄积,具有进一步研究的价值。     

CDDO-Me羧酸酯前药的设计、合成及抗炎活性

以齐墩果酸(OA)为起始原料,合成了2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO-Me),继而经DMF/K₂CO₃作用,制备了该化合物A环上的1,4加成物(1),再用不同的脂肪羧酸和取代芳香羧酸分别与其C-3位羟基反应,合成了CDDO-Me羧酸酯前药(2~8),以期得到活性较强、毒性较小的抗炎药物。采用LPS诱导小鼠巨噬细胞(RAW 264.7)释放一氧化氮(NO)的模型来评价目标化合物抗炎活性。结果表明,化合物2~8对细胞中NO释放显示了不同程度的抑制,其中化合物2［IC₅₀=(2.34±0.67)nmol/L］和7［IC₅₀=(3.83±0.97)nmol/L］抑制活性最强。此外,用MTT法评价了目标化合物对巨噬细胞RAW 264.7增殖的影响,发现它们的抑制活性显著低于CDDO-Me,提示其毒性小于CDDO-Me。     

异甜菊醇衍生物的合成及抗肿瘤活性

对异甜菊醇C-环、D-环进行结构修饰与改造,同时将其C₁₉-COOH成酯,设计并合成了 9个未见文献报道的新化合物(5~13),所有目标化合物的结构均经ESI-MS,IR,¹H NMR确定。采用MTT法测试了目标化合物对HCT116,Huh7,SW620及HepG2等细胞的抗肿瘤活性。初步研究结果表明,化合物13表现出对人结肠癌HCT116细胞具有选择性抑制作用(IC₅₀=3.57 μmol/L),与阳性对照舒尼替尼(sunitininb)(IC₅₀=5.62 μmol/L)活性相当,化合物10对HCT116,Huh7,SW620均有较强抑制作用。     

(E)-1,2-二芳基取代乙烯类化合物的合成及抗血小板聚集活性

在2-溴苄基膦酸二乙酯结构基础上,合成两个系列(E)-1,2-二芳基取代乙烯类化合物Ⅴ₁～Ⅴ₉ ,Ⅵ₁～Ⅵ₄),并对所合成的化合物进行抗血小板聚集活性实验。合成了13个未见文献报道的目标化合物,结构经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、质谱确证。初步生物活性测试表明,多数化合物具有不同程度的抗血小板聚集活性,其中化合物Ⅴ₄、Ⅴ₉的活性较好。结果表明,(E)-1,2-二芳基取代乙烯类化合物是一类新型的具有潜在价值的抗血小板聚集活性的化合物。     

阿魏酸酯类衍生物的合成及抗血小板聚集活性

目的： 研究阿魏酸酯类衍生物的合成及其抗血小板聚集活性,为研制新型抗血栓药物奠定基础。方法： 采用前药设计原理,将阿魏酸与醇反应形成单酯,再通过拼合原理,将阿魏酸单酯与阿司匹林反应形成双酯;通过体外抗血小板聚集试验对目标化合物进行抗血小板聚集活性评价。结果： 合成了16个目标化合物和8个副产物,其中新化合物15个,其结构经IR、MS和¹H NMR确证。活性评价结果表明,部分化合物在体外显示出较好的抗血小板聚集活性。结论： 碳链碳数为4～5的阿魏酸单酯与阿司匹林合成的双酯抗血小板聚集活性较好,可作为先导物进一步研究。     

3-取代雌二醇-嘧啶类衍生物的合成与抗肿瘤活性

以雌二醇为原料,在K₂CO₃碱性条件下,与二溴烷烃反应生成醚类化合物,继而与尿嘧啶或胸腺嘧啶反应,共合成16个新型3-取代雌二醇-嘧啶类衍生物(化合物5~20),并采用MTT法对其进行抗肿瘤活性测试。结果表明,这些化合物对人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231、人卵巢癌SKOV-3、人肺癌NCI-H460和人胃癌MGC-803细胞株表现出不同程度的抑制活性。其中,连接链长为2的尿嘧啶单接产物5和双接产物6、连接链长为8的尿嘧啶单接产物17、连接链长为2和6的胸腺嘧啶双接产物8和16对MCF-7具有良好的增殖抑制活性;化合物5和6对MDA-MB-231细胞株具有较好的增殖抑制活性;化合物17同时对SKOV-3细胞株也呈现优良的增殖抑制活性。连接链长为6的尿嘧啶单接产物13对MGC-803细胞株的增殖抑制率最高。总之,3-取代的雌二醇-嘧啶类衍生物对MCF-7细胞株的增殖抑制活性要优于其他受试肿瘤细胞株。3-取代雌二醇-尿嘧啶衍生物比3-取代雌二醇-胸腺嘧啶衍生物具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性。     

4-(N-芳基)胺基-6-长链烷氧基取代蝶啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

采用具有喹唑啉为母核的抗肿瘤药物作为先导化合物,利用生物电子等排原理,设计并合成一系列4-(N-芳基)胺基-6-长链烷氧基取代蝶啶类化合物7a~7l,并利用MTT法测试其对A549、KG1a和HGC-27肿瘤细胞的增殖抑制作用。以3-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯为起始底物,通过6步反应合成12种目标化合物(7a~7l)并确证其结构(¹H NMR、¹³C NMR、MS)。生物活性试验表明,蝶啶4位为2-氯-5-硝基苯胺基取代时,其活性均高于其他苯胺基取代的产物。化合物7b对A549的活性(IC₅₀=11.55 μmol/L)与阳性对照物吉非替尼(IC₅₀=5.95 μmol/L)十分接近;化合物7k对3组细胞的IC₅₀均十分接近对照物吉非替尼。由于筛选出的化合物均有2-氯-5-硝基苯胺基片段,可以此结构为基础进行深入研究。     

杂环并五环三萜化合物的合成及糖原磷酸化酶抑制活性

目的： 对天然五环三萜进行结构修饰,寻找新型糖原代谢调控药物。方法： 以齐墩果酸和熊果酸为先导物,在其A环骈合吲哚环、喹喔啉环和吡嗪环,合成一系列含氮杂环衍生物,并采用兔肌肉糖原磷酸化酶筛选模型评价其活性。结果与结论： 合成了12个杂环衍生物,结构均经IR、¹H NMR、¹³C NMR和MS确证。除化合物12外,其余化合物均显现出糖原磷酸化酶抑制活性,IC₅₀在14～252 μmol/L范围内。其中,化合物15活性最好,其IC₅₀为14 μmol/L。     

含芳杂环取代的马蹄金素衍生物的设计、合成及抗乙肝病毒活性

以马蹄金素(MTS)为先导化合物,设计、合成了11个新的含芳杂环取代的马蹄金素衍生物,其结构经NMR、ESI-MS确认。采用HepG2 2.2.15细胞为乙肝病毒载体,评价目标化合物的抗HBV活性。结果表明,化合物7a［IC₅₀=2.94 μmol/L,选择指数(SI)=146.39］和9a(IC₅₀=2.21 μmol/L,SI>250)对HBV DNA复制的抑制活性高于先导化合物MTS(IC₅₀=11.16 μmol/L,SI=10.78),且具有更高的SI,提示该化合物在治疗HBV感染时具有更高的安全性,具有潜在的研究开发价值。     

3-(4′-苯甲酰基氨基-苯基)-香豆素衍生物的合成及体外降血糖活性

首先以对氨基苯乙酸和水杨醛类化合物为原料,通过Perkin缩合反应,再经盐酸酸化合成了3个3-芳基香豆素类化合物4a~4c;再与取代苯甲酰氯6a~6h通过酰胺化反应合成得到了10个3-(4′-苯甲酰基氨基-苯基)香豆素类化合物7a~7j。所有目标化合物的结构均经过¹H NMR,¹³C NMR,ESI-MS进行了确证。通过测定α-葡萄糖苷酶抑制活性和晚期糖基化终产物(AGEs)形成抑制活性评价了目标化合物的体外降血糖活性。结果表明化合物7f(IC₅₀=10.84±0.36 μmol/L)表现出较好的α-葡萄糖苷酶的抑制活性;化合物7g(IC₅₀=5.01±0.55 μmol/L)对AGEs形成抑制活性远高于阳性药氨基胍盐酸盐(AG,IC₅₀=290.31±7.32 μmol/L),这些结果为抗糖尿病药物的进一步研究提供了理论基础。     

麻疹的双相移位研究进展

近年新生儿、婴儿、成人麻疹患者逐年增加,临床表现一般仍较典型,成年人麻疹患者全身中毒症状较重。麻疹抗体检测结果阳性是主要的诊断依据。麻疹发病的双相移位的机理可能是,免疫保护力不足,婴儿出生时麻疹抗体力低。孕期母传胎的麻疹抗体减弱,母经乳汁传给婴儿的抗体减弱,成人麻疹抗体水平逐年下降。预防措施是怀孕前给予育龄妇女麻疹疫苗接种,鼓励母乳喂养,麻疹疫苗计划免疫适当提前,在成人追加麻疹疫苗的免疫,加强病毒变异的研究等。     

尿液pH值对红细胞检验影响的探讨

[目的 ]通过尿液 pH值对红细胞检验影响的观察 ,更加科学、准确地诊断血尿和血红蛋白尿。[方法 ]采用干化学分析仪检测和尿液显微镜红细胞计数 ,观察 180例正常人尿标本加入正常人血标本后 ,不同 pH值 ,不同时间内 ,观察红细胞溶解情况。 [结果 ]pH <5 .5以下时 ,随着时间的延长 ,红细胞溶解现象明显。 1h后观察有显著性差异 (P <0 .0 5 ) ;2h后有非常显著性差异 (P <0 .0 1)。[结论 ]pH <5 .5时对红细胞计数影响较大 ,易致红细胞发生溶解现象 ,出现假性血红蛋白尿 ,对血尿和血红蛋白尿很难区分 ,给临床诊断造成不便 ,更易引起漏诊和误诊。     

醋柳黄酮缓释片的药动学初步研究

目的:研究醋柳黄酮缓释片在家犬体内的药动学过程,测定其药动学参数,计算缓释片相对于普通片的生物利用度。方法:将实验动物分为两组,分别用醋柳黄酮缓释片和普通片进行口服给药,用高效液相色谱法测定血浆药物浓度,应用3P97软件求算药动学参数。结果:醋柳黄酮缓释片及普通片的tm ax分别为4.87 h和2.87 h,Cm ax分别为每小时0.46μg.L-1和每小时0.56μg.L-1,缓释片的相对生物利用度为111.7%。结论:醋柳黄酮缓释片与普通片均符合一室模型,缓释片与普通片具有生物等效性,且醋柳黄酮缓释片有明显的缓释效果。     

主动脉窦瘤破裂的外科治疗

报告２０例主动脉窦瘤破裂修复术的结果。１７例男性，３例女性。年龄７～５６岁。痊愈１９例，另一例因急性肾功能衰竭一周后死亡。作者就发病机理，诊断和合并畸形的处理进行了讨论。     

正常增殖期子宫内膜细胞增生状态的定量观察

以＾３氢－胸腺嘧啶核苷放射自显影法及ＨＥ染色，观察并分别测定了１８例正常子宫内膜增殖中期，１５例增殖晚期的腺上皮细胞或间质细胞的标记指数、分裂指数。结果显示：子宫内膜增殖晚期腺上皮细胞或间质细胞之ＬＩ均明显高于增殖中期。同时，增殖晚间质细胞之ＭＩ也明显高于增殖中期，即此两种细胞在增殖晚期中增生明显，其增生状态初步获得了定位定量测定的正常值。     

腰椎间盘突出症再次手术的原因分析

目的解决腰椎间盘突出症手术中神经压迫。方法对1980～1998年再手术资料进行统计分析,讨论分析再手术原因,再次手术前影像学检查,观察病理变化以确定再手术方法。结果对11例随访6个月～1年,优7例(68．4％),良3例(36．8％),差1例(2．8％)。结论初次手术前详细查体和分析X线片,术中用导尿管和神经剥离探查,尽量避免髓核遗留,手术范围不宜太大,尽量减少对软组织和脊柱结构的破坏,避免形成硬膜囊与神经根粘连而致单纯形疤痕。     

扩张兔皮肤超微结构的变化

目的：动态观察扩张兔皮肤超微结构的变化。方法：选用2--3kg新西兰大白兔64只，分为2大组，快速扩张组和常规扩张组，每组32只，每大组再分为4组，为扩张完成后即时、1周、12周、24周组。每组8只，其中4只为实验组，另4只植入扩张器不扩张作为对照组。透射电子显微镜观察各组皮肤超微结构的变化。结果：表皮扩张后经历--由扩张刺激引起的创伤至完全修复的过程。扩张后即时真皮中成纤维细胞大量增生，功能由静止转向活跃，胶原纤维碎裂成片，弹力纤维部分断裂，炎症细胞浸润；扩张后1周常规扩张组基底膜连续性基本恢复。显示成纤维细胞合成功能活跃。扩张后12周、24周，成纤维细胞趋于稳定、形态狭长，部分胶原排列紊乱，部分有似癜痕样改变。结论：扩张刺激可致兔皮肤创伤。扩张后真皮不可完全修复。     

芹黄素对大鼠缺血视网膜功能恢复的作用

目的观察芹黄素对大鼠缺血视网膜功能恢复的作用。方法30只Long-Evans大鼠用动脉结扎法造成视网膜缺血模型,其中治疗组20只腹腔注射芹黄素,对照组10只注射溶媒二甲基亚酚。用视觉电生理仪检查视网膜功能恢复情况。结果芹黄素治疗组视网膜功能恢复明显好于对照组(P<0.05)。结论芹黄素能促进大鼠缺血视网膜的功能恢复。      

颅咽管瘤切除术后并发症的处理

目的　讨论颅咽管瘤切除术后并发症的处理原则。方法　分析 36例颅咽管瘤切除术后并发症的临床资料。结果　术后并发尿崩症者 14例、高热 11例、电解质紊乱 8例、消化道出血 3例、癫痫 5例 ,死亡2例。结论　颅咽管瘤术后并发症较多 ,加强早期监测和处理 ,可进一步提高该病的治愈率     

上颌骨牙源性囊肿刮除手术的疗效观察

目的探讨对上颌骨牙源性囊肿患者进行囊肿彻底刮除手术的临床疗效。方法对我科在2010年1月～2017年9月收治的73例上颌骨牙源性囊肿患者行囊肿彻底刮除手术治疗,对患者术区肿胀消退、术后伤口感染、伤口愈合、牙龈再附着、术后复发、骨质改建、骨质修复等情况随访观察。结果 73例患者术后肿胀消退时间为1～4 d。73例患者术后均未发生伤口感染,伤口均一期愈合。所有患者牙龈再附着情况好,术后均未见复发。术后未见并发症。骨质改建效果好,骨质修复的效果因影像学资料过少,缺乏客观依据,暂不下有效结论。结论对上颌骨牙源性囊肿患者进行囊肿彻底刮除手术,术后患者的恢复情况良好,值得在临床治疗上进行推广。