DNA损伤修复与肺癌顺铂耐药机制的研究进展

肺癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤,化疗是治疗的主要手段之一,肺癌的化疗是以铂类为基础的联合化疗,其中,顺铂是有效并广泛应用的一线药物,但是由于耐药问题的存在使其疗效不尽如人意。顺铂是一种细胞周期非特异性细胞毒药物,其主要作用靶点是DNA,因此DNA损伤修复功能的异常是顺铂耐药的主要机制之一。本文主要综述了与肺癌顺铂耐药相关的DNA损伤修复异常,包括核苷酸切除修复异常、碱基错配修复异常、DNA双链断裂损伤修复异常及跨损伤修复。     

DNA损伤修复调控因子与肿瘤耐药的研究进展

DNA分子是生物细胞中易受辐射损伤的敏感分子,亦称靶分子.多种理化因素如紫外线、电离辐射、化学诱变剂等导致细胞DNA损伤,同时生物体内本身又存在修复体系.肿瘤细胞DNA修复能力与化疗药物敏感性密切相关.本文综述DNA损伤修复机制-碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复、DNA双链断裂修复等研究进展以及与肿瘤耐药之间的联系.     

DNA的损伤与修复

细胞的生物信息储存在DNA中。在真核细胞中,绝大多数（98％）DNA与蛋白质结合形成染色质存在于细胞核内,一小部分存在于其他细胞器中,如线粒体内。DNA由鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、戊糖和磷酸组成,碱基不同的排列顺序编码了不同的生物信息。在细胞的生存过程中,DNA会遭到内源性和外源性的损伤（表1）,例如放射线和化学物质。正常细胞的DNA损伤是诱发疾病的原     

核苷酸切除修复与铂类耐药研究进展

目前肿瘤化疗仍以肿瘤发生部位和病理类型为基础选择药物,由于肿瘤本身以及个体之间存在异质性,相同部位和相同病理类型的肿瘤对化疗敏感性存在差异。长期以来,人们追求根据肿瘤自身药物敏感性开展个体化治疗。近年来,药物敏感相关基因检测获得快速发展,使个体化化疗成为可能。在相关基因与化疗药物研究领域中,核苷酸切除修复基因与铂类药物研究是最受瞩目的内容之一。1铂类药物耐药机制铂类药物(顺铂、卡铂、草酸铂)是临床上最常用的一类化疗药物。铂类药物进入肿瘤细胞后与DNA结合,形成Pt-DNA加合物,导致DNA的链间或链内交链,引起DNA复制障碍,从而抑制肿瘤细胞分裂。铂类药物的耐药机制主要有减少药物摄取积聚、通过共扼结合去除药物毒性、提高对铂类药物诱导产生的DNA加合物的耐受性及提高DNA修复能力等。研究证实,临床缓解率与循环中Pt-DNA加合物的水平相关,如果肿瘤细胞DNA修复能力减低,就会导致Pt-DNA加合物清除减少,使患者对铂类药物的疗效提高,反之疗效则差。因此,DNA修复能力是影响铂类药物疗效的主要原因。DNA切除修复途径主要有碱基切除修复(base-exc ision repair,BER)、DNA双链断裂修复(DN...     

DNA损伤修复与肿瘤防治

DNA及其序列的完整性在生命全过程中起着十分重要的作用。任何损伤DNA的物质都具有潜在的致癌和致突变的危险。细胞经过长期进化建立了复杂的修复系统,能不断清除这些有害因素造成的损伤。本文重点讨论其与肿瘤发生及防治的关系。肿瘤的发生 DNA修复功能与肿瘤发生密切相关。修复功能先天性缺失的病人,肿瘤发生率比正常人群高得多。如着色性干皮病(XP),运动     

EGFR核转位与DNA损伤修复研究进展

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)在许多人类恶性肿瘤中过表达或突变,参与肿瘤发生和恶性转变过程,是目前分子靶向治疗的热点。多种肿瘤组织细胞核内发现高水平的 EGFR 表达,并且已经证实核EGFR 的高表达与患者总体生存率、无病生存率负相关[1]。核EGFR 在肿瘤的形成、发展、转移及治疗耐受中发挥着重要的生物学功能,特别是核EGFR 能促进细胞生成和 DNA 损伤修复[2]。因此,核EGFR 与DNA 之间的相互关系值得深入研究。本文将综述EGFR 核转位通路及其与DNA 损伤修复的关系,并分析核EGFR 潜在的分子治疗靶点。     

DNA修复基因在鼻咽癌的表达及铂类化疗耐药的研究现状

正顺铂为基础的联合化疗是鼻咽癌(nasopharyn-geal carcinoma,NPC)化疗常用的化疗方案,在综合治疗中占有重要的地位,然而肿瘤细胞对化疗耐药的产生,严重影响了化疗疗效,导致鼻咽癌生存率一直偏低。肿瘤细胞对化疗药物的耐受是多方面的,包括细胞内药物蓄积减少,药物灭活增强(如谷胱甘肽和金属硫蛋白),对DNA损伤的耐受性增加或损伤后的修复功能增强(DRC),肿瘤细胞对DDP作用DNA后形成的Pt-DNA的耐受性增加,其     

DNA损伤修复机制的研究进展

细胞遗传物质稳定性受自身与外界多种条件影响,可形成多种类型DNA损伤,如DNA烷基化、氧化、错配、成环、断裂、非典型结构等。这些受损DNA扰乱细胞稳态及动态平衡,引起基因突变、染色体畸形,甚至细胞和生物退化、老化、死亡等。人体通过识别DNA损伤位点,激活一系列生化通路,协调DNA复制与转录,使损伤DNA得以修复,维持机体相对独立、稳定。放射线引起肿瘤细胞DNA损伤同时,也启动DNA损伤应答,其中碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复、双链断裂修复和跨损伤合成修复起关键作用,是细胞照射后DNA修复的主要途径,其功能异常可引起肿瘤放射敏感性差异。本文总结近年国内外DNA损伤修复方面的研究成果,着重阐述DNA损伤修复类型及分子机制,旨在促进读者对该领域重要意义的理解,为探索DNA损伤修复通路在肿瘤治疗中的应用提供理论基础。     

DNA损伤与肿瘤发生的研究进展

生物体基因组时刻都暴露在体内外各种应激因素的作用下，即使在非常健康的细胞其基因组DNA的完整性也持续受到威胁。DNA存细胞内外各种因素的作用下可不断产生损伤，如体内代谢过程中产生的自由基和其它活性化合物，DNA在复制和重组过程中自发的错误；环境中的紫外线和离子辐射以及一些化学物质均能损伤DNA。细胞能通过周期阻滞修复DNA或者细胞凋亡对DNA损伤产生反应。细胞对DNA损伤反应的异常将导致肿瘤的发生。本文综述当前对DNA损伤修复和凋亡的分子调控以及它与肿瘤发生的研究进展。     

DNA修复基因单核苷酸多态性与铂类药物抵抗研究进展

目前,肿瘤的标准化疗仍然是以解剖部位为基础选择化疗药物,但由于肿瘤本身以及患者个体之间异质性的存在,同一部位的肿瘤对标准化疗的敏感性及化疗产生的毒副反应差异很大。以肿瘤自身药物敏感性为指导开展个体化的药物治疗成为多年来临床研究的热点。随着人类基因组计划的完成,恶性肿瘤的分子亚分类成为可能,以药物敏感相关基因为检测目标的药物基因组学、药物遗传学获得快速发展,使个体化的药物治疗成为可能。     

ERCC1和XRCC3基因多态性在接受含铂方案化疗NSCLC中的疗效预测作用

[目的]探讨DNA修复基因ERCC1 118和XRCC3 241多态性对于接受一线含铂化疗方案的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效预测作用。[方法]130例晚期接受含铂化疗的NSCLC患者进入研究．应用Taqman探针结合实时荧光PCR方法分析其外周血基因多态性．分析ERCC1 118和XRCC3 241多态性与疗效、疾病进展时间和总体生存期之间的关系。[结果]130例患者的总体有效率为20％．中位生存时间为15个月．ERCC1 118和XRCC3 241多态性与疗效无显著相关性。ERCC1 118基因型C/T或T/T患者的生存时间显著延长（P=0.003）。Cox多因素分析显示,ERCC1 118基因型C/T或T/T以及化疗有效患者的生存期显著延长。[结论]DNA修复基因ERCC1 118基因型C／T或T/T多态性可以延长NSCLC患者铂类治疗后的生存时间．     

核苷酸切除修复系统基因遗传多态与晚期非小细胞肺癌患者铂类药物敏感性关系

背景与目的:肿瘤细胞对铂类药物的化疗敏感性与个体的DNA损伤修复能力关系密切,本研究探讨核苷酸切除修复系统(nucleotideexcisionrepair,NER)的重要成员XPC、XPD和ERCC1基因的遗传多态与晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者对铂类药物敏感性的关系。方法:对接受含铂类药物化疗的200例晚期NSCLC患者进行临床疗效评价。以聚合酶链-扩增片段长度多态性(PCR-AFLP)和限制性片段长度多态性(RFLP)的方法检测XPC-PAT、XPDLys751Gln(rs1052559)和ERCC1C8092A(rs1052559)多态的基因型,比较不同基因型与化疗敏感性的关系。结果:结合疗效情况,XPC-PAT遗传多态各基因型在化疗有效组(CR PR)和无效组(SD PD)中的分布频率差异有显著性(!2检验,P=0.023),携带XPCLL基因型个体的化疗敏感性是XPCSS基因型携带者的3.04倍(95%CI为1.25～7.41,P=0.015)。没有发现XPDLys751Gln和ERCC1C8092A多态与化疗敏感性的相关性。但联合分析后发现,核苷酸切除修复系统的这三个遗传多态在晚期NSCLC患者对铂类药物敏感性中存在一定的联合作用(趋势检验,P=0.021)。结论:核苷酸切除修复系统中XPC-PAT、XPDLys751Gln和ERCC1C8092A遗传多态可能与NSCLC患者对铂类药物敏感性相关。     

ERCC1基因多态与铂类联合方案治疗肺鳞癌患者疗效的关系

目的 研究ERCC1基因C8092A及第118位密码子多态性与肺鳞癌患者铂类联合化疗疗效的关系.方法 采用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction-based restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)方法,对80例接受铂类联合方案治疗的肺鳞癌患者的ERCC1基因C8092A及第118位密码子多态性进行检测,分析其多态性与铂类治疗肺鳞癌疗效的相关性.结果 C8092A、第118位密码子野生型患者铂类化疗有效率与非野生型患者比较无明显差别(54.5％ vs 36.2％,P=0.13,37.0％ vs 43.4％,P=0.58),C8092A、第118位密码子多态性联合分析结果显示:ERCC1两个位点同为CC基因型患者疗效与其他基因型患者疗效比较无统计学差异.C8092A、第118位密码子野生型患者与非野生型患者的无进展生存期(progression free survival,PFS)比较无统计学差异(4个月vs 5个月,P =0.34,5个月vs 5个月,P=0.49).Cox回归多因素分析显示:ERCC1 C8092A多态性(HR=0.910,P=0.733)、第118位密码子多态性(HR=1.101,P=0.707)均不是肺鳞癌患者PFS的独立预后因素.结论 ERCC1 C8092A、第l18位密码子多态性与肺鳞癌患者铂类联合治疗疗效可能无相关性.ERCC1 C8092A、第118位密码子多态性与中位PFS也无显著相关.     

Common Variations of DNA Repair Genes are Associated with Response to Platinum-based Chemotherapy in NSCLCs

Aim: Individual differences in chemosensitivity and clinical outcome of non-small-cell lung cancer (NSCLC)patients may be induced by host inherited factors. We investigated the impact of XPD Arg156Arg, XPDAsp312Asn, XPD Asp711Asp and XPD Lys751Gln gene polymorphisms on the efficacy of platinum-basedchemotherapy in NSCLC patients. Methods: A total of 496 were consecutively selected from the Affiliated Hospitalof Nantong University between Jan. 2003 and Nov. 2006, and all patients were followed-up until Nov. 2011.The genotyping of XPD Arg156Arg, XPD Asp312Asn, XPD Asp711Asp and XPD Lys751Gln was conducted byduplex polymerase-chain-reaction with the confronting-two-pair primer methods. Results: Individuals with XPD312 C/T+T/T and XPD 711 C/T+T/T exhibited poor responses to chemotherapy when compared with the wildtypegenotype, with adjusted ORs(95% CI) of 0.67(0.38-0.97) and 0.54(0.35-0.96), respectively. Cox regressionshowed the median PFS and OS of patients of XPD 312 C/T+T/T genotype and XPD 711 C/T+T/T genotype tobe significantly lower than those with wild-type homozygous genotype. Conclusion: We found polymorphismsin XPD to be associated with response to platinum-based chemotherapy in NSCLC, and our findings provideinformation for therapeutic decisions for individualized therapy.     

DNA repair gene ERCC1 and XPD polymorphisms predict glioma susceptibility and prognosis

Aims: We conducted a case-control study in a Chinese population to clarify the association betweenpolymorphisms in ERCC1 and XPD and susceptibility and survival of glioma. Methods: A total of 393 cases and410 controls were selected from March 2007 to December 2011. Genotyping of ERCC1 and XPD was conductedby TaqMan assays using the ABI Prism 7911HT Sequence Detection System. All analyses were performed usingthe STATA statistical package. Results: Polymorphisms in ERCC1 118C/T, ERCC1 8092C/A and XPD Asp312Asnshowed no statistically significant difference between glioma cases and controls. However, individuals with theXPD 751Gln/Gln genotype had an increased risk of developing glioma compared with those with the Lys/Lysgenotype (adjusted OR=1.64, 95% CI: 1.06-2.89). The ERCC1 118T/T genotype was associated with significantlyhigher median survival than the ERCC1 C/C genotype (HR=0.67, 95%CI=0.35-0.96). In addition, individualswith XPD 751Gln/Gln had a lower median survival time than XPD Lys/Lys carriers (HR=0.54, 95%CI=0.37-0.93). Conclusion: In conclusion, we observed that the XPD 751Gln/Gln genotype is associated with gliomasusceptibility, and ERCC1 118 T/T and XPD 751Gln/Gln genotypes confer a significantly better prognosis.     

食管癌中ERCC2/XPD和XRCC1基因多态性的表达

目的:探讨DNA损伤修复基因ERCC2/XPD和XRCC1基因多态性与食管癌遗传易感性的关系。方法:采用病例对照研究设计,选取100例食管癌病例和80例正常对照。选取ERCC2/XPD Lys751Gln和XRCC1 Arg399Gln基因多态性为研究位点,以聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法进行多态性检测,应用Logistic回归计算OR值及95%CI,比较不同基因型与食管癌发病风险的关系。结果:病例组和对照组中变异型等位基因ERCC2/XPD Lys751Gln的频率分别是15.7%和13.0%。与野生基因型Lys/Lys相比,携带XPD Lys/Gln和Gln/Gln基因型者患食管癌的危险度比值比(odds ratio,OR)分别是1.94(95%CI:1.22～3.36)和0.56（95%CI:0.15～2.64)。变异型等位基因XRCC1 399Gln的频率在病例组和对照组中分别是29.8%和30.2%,与野生基因型XRCC1 Arg/Arg相比,带Arg/Gln和Gln/Gln基因型者患食管癌的OR分别是0.94(95%CI:0.69～1.31)和1.83(95%CI:0.84～3.89)。分析结果提示饮酒、酸泡菜与XPD Lys751Gln基因多态存在交互作用,交互效应OR值分别为2.24(95%CI:1.18～2.87)和2.53(95%CI:1.71～3.46),携带XPD Lys751Gln和XRCC Arg1399Gln突变基因者若同时暴露于酸泡菜或酒精,则患食管癌的危险显著增加,相较未暴露于上述因素者,OR值均增大。结论:DNA损伤修复基因ERCC2/XPD和XRCC1单核苷酸多态性可能与当地居民食管癌遗传易感性有关,与饮酒、酸泡菜存在交互作用。     

晚期非小细胞肺癌中ERCC1蛋白表达与铂类化疗药物敏感性的关系

目的探讨晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中核苷酸切除修复交叉互补基因（ERCC1）的表达及其与铂类化疗药物疗效的相关性。方法采用免疫组化S-P法,检测69例Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌中ERCC1蛋白表达。所有患者采用以铂类为基础的方案化疗。结果 69例晚期NSCLC组织中ERCC1蛋白表达阳性率为39.13%（27/69）,鳞癌为41.94%（13/31）,腺癌为36.84%（14/38）,ERCC1蛋白表达阳性率与肿瘤组织学类型无关（χ2=0.1859,P=0.6663）。鳞癌患者ERCC1蛋白表达阴性者化疗有效率为44.44%,ERCC1阳性者化疗有效率为7.69%,两者比较差异有统计学意义（P=0.0448）;腺癌患者ERCC1表达阴性者化疗有效率为33.33%,ERCC1表达阳性者化疗有效率为21.43%,两者比较差异无统计学意义（P=0.4882）。不论鳞癌还是腺癌患者,ERCC1表达对患者生存期均无明显影响（P均〉0.05）。结论 ERCC1蛋白表达与晚期NSCLC患者的化疗疗效密切相关,尤其是鳞癌患者。     

Meta-analysis of Excision Repair Cross-complementation Group 1 (ERCC1) Association with Response to Platinumbased Chemotherapy in Ovarian Cancer

Recent studies suggested that the ovarian cancers with negative excision repair cross-complementation group1 enzyme (ERCC1) expression have a better response to platinum-based chemotherapy than those with positiveERCC1 expression. The objective of this study was to evaluate whether ERCC1 expression is associated withresponse to platinum-based chemotherapy in ovarian cancers. MEDLINE, PubMed, Web of Science and CNKIdatabases were used for searching studies relating to ERCC1 protein expression and response to platinum-basedchemotherapy in ovarian cancers. Statistical analysis was based on the method for a fixed effects meta-analysis.Pooled odds ratios (ORs) with 95% confidence intervals for ERCC1 protein expression and response to platinumbasedchemotherapy were generated. Publication bias was investigated with Begg’s test. Five studies involving306 patients with ovarian cancer were included. Compared to patients with positive ERCC1 expression, thosewith negative ERCC1 expression had a better response to platinum-based chemotherapy. The pooled OR was5.264 (95% CI: 2.928 – 9.464, P < 0.001) and publication bias was not found (P = 0.904). The result was similarin both in Asians and Caucasians (P < 0.001 and P = 0.028, respectively). ERCC1 protein e     

肿瘤化疗多药耐药研究新进展

肿瘤化疗失败的主要原因是多药耐药（MDR）的产生。肿瘤多药耐药的机制十分广泛，其中以ATP结合盒式结构超家族成员研究较多。文章重点综述目前研究较多的多药耐药机制，并对肿瘤耐药逆转进展作简要介绍。