免疫与靶向治疗联用：子宫内膜癌治疗新视角

子宫内膜癌（endometrial carcinoma）作为女性生殖系统三大恶性肿瘤之一,近年来发病率在世界范围内呈上升趋势。复发或转移性子宫内膜癌的预后较差,一线治疗包括铂类药物化疗或激素治疗,目前尚无标准的后续疗法。近年来,人们对子宫内膜癌分子生物学基础的认识有了很大进展,并找到了治疗子宫内膜癌的潜在靶点。靶向治疗如多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]抑制剂和免疫治疗如程序性死亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）及程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）抑制剂有可能有效对抗特定亚型的子宫内膜癌。临床研究表明,联合使用这些药物可能产生协同效应。现就PD-1/PD-L1抑制剂与PARP抑制剂单一或联合治疗子宫内膜癌的临床研究进展作一综述。     

免疫检查点抑制剂在子宫内膜癌治疗中的研究进展

子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤,严重威胁着全球女性健康。其总体治愈率较高,但复发或晚期子宫内膜癌总体预后较差,对经典治疗的反应性较差,亟待探索新的治疗方式以改善预后。近年来,随着对肿瘤细胞以及肿瘤免疫微环境研究的不断深入,免疫治疗,特别是免疫检查点抑制剂已被应用于多种恶性肿瘤的治疗。免疫检查点抑制剂通过抑制免疫检查点活性以激活免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤功能,从而发挥抗肿瘤的作用。近年来,程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/PD1配体(PD-L1)抗体在复发或晚期子宫内膜癌的治疗中进行了较多临床研究,提示PD-1/PD-L1抗体治疗可改善晚期/复发性子宫内膜癌的预后,而联合治疗和生物标记物的探索有望使更多患者获得更大受益。本文主要总结了PD-1/PD-L1抗体目前在子宫内膜癌的研究数据,并且探讨疗效评估的生物标记物,有助于进一步探索复发或晚期子宫内膜癌的精准治疗。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗复发或转移性宫颈癌的研究进展

宫颈癌是全球女性癌症相关死亡的第四大原因。对于复发或转移性宫颈癌,5年生存率仅有17%,这促使临床医生探索新的治疗方案。程序性死亡-1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）抑制剂作为一种免疫治疗手段,在复发或转移性宫颈癌中已表现出一定的优势,但临床数据质量有待进一步提高。研究表明抗血管生成类药物、放化疗的应用可协同PD-1/PD-L1抑制剂的抗癌活性。回顾性梳理总结PD-1/PD-L1抑制剂用于宫颈癌的理论基础及应用现状、联合其他治疗模式的临床试验,以期改善晚期宫颈癌患者的生存预后,讨论并发的免疫相关不良反应和疗效评估指标,以便更好地管理不良反应、指导临床用药。     

免疫检查点抑制剂在晚期或复发性子宫内膜癌中应用的研究进展

目前,对于晚期或复发性子宫内膜癌可选择的治疗方案有限,治疗方案以铂类药物化疗为主,尚缺乏统一疗效的最佳二线治疗方案可供选择。因此,对于晚期和复发性子宫内膜癌患者需要新的更有效的治疗方案。免疫检查点抑制剂在程序性死亡配体1阳性子宫内膜癌患者中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。本研究将对免疫检查点抑制剂在晚期或复发性子宫内膜癌中的作用进行综述。     

PD-1/PD-L1免疫抑制剂治疗卵巢癌的临床应用进展

在女性生殖系统肿瘤中,卵巢癌的致死率是最高的。目前治疗卵巢癌的方法主要有手术联合放、化疗以及靶向治疗,但是对于患者的生存率没有明显改善。免疫治疗是近年提出的治疗卵巢恶性肿瘤的新策略,旨在增强患者免疫系统识别和攻击肿瘤细胞的能力。目前已有多种免疫疗法被证实有一定的疗效,其中程序性死亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）检查点抑制剂已进入临床用来改善晚期卵巢癌、复发性卵巢癌、铂敏感或者铂耐药卵巢癌患者的预后。最常见的PD-1/PD-L1免疫抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、阿维单抗和度伐利尤单抗等,就这些免疫抑制剂在卵巢癌中的临床治疗进展,尤其是最新的联合治疗进展进行了综述。     

免疫检查点PD-1/PD-L1在卵巢癌诊治及预后方面的应用进展

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。因其起病隐匿,不易早期诊断,并具有易转移、易复发,且易耐药等特性,卵巢癌患者死亡率居高不下。免疫治疗在卵巢癌中的应用是近年来的研究热点,其通过增强患者自身免疫细胞功能或解除肿瘤局部免疫抑制微环境,起到杀伤肿瘤细胞的作用。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1是重要的免疫调控信号分子,PD-1/PD-L1信号通路可影响T淋巴细胞浸润及功能,在肿瘤局部抑制性免疫微环境的形成中发挥重要作用。研究表明,阻断PD-1/PD-L1信号通路可以促进微环境中免疫细胞发挥原有抗肿瘤功能。现就PD-1/PD-L1分子在卵巢癌诊治、预后判断及该分子通路阻断在疾病临床治疗的应用方面进行综述。     

妇科恶性肿瘤免疫治疗进展

传统治疗对晚期/复发妇科肿瘤的效果较差,以程序性死亡受体1及其配体(PD-1/PD-L1)抑制剂为主的免疫治疗为这些患者提供了新的治疗选择,甚至为一些原来没有治疗希望的患者带来了治愈的可能,因此成为近年研究的热点.但是,PD-1/PD-L1抑制剂对大多数晚期/复发妇科肿瘤患者无效(原发耐药),或者疗效持续时间短(继发耐...     

铁死亡相关机制与子宫内膜癌

子宫内膜癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一,严重危害女性健康。近年研究发现,铁死亡在子宫内膜癌的发生、发展中起到重要作用。作为一种细胞程序性死亡方式,铁死亡与铁代谢、脂质代谢和氧化应激等生物过程密切相关。研究发现通过调控子宫内膜癌细胞铁代谢及氧化应激,可以促进癌细胞铁死亡,抑制肿瘤细胞增殖,且调控铁死亡的相关通路可以影响子宫内膜癌患者化疗敏感性,分析铁死亡相关基因表达可以预测子宫内膜癌患者预后。因此,铁死亡通路相关蛋白有望成为子宫内膜癌治疗新靶点。综述铁死亡的发生机制及其在子宫内膜癌的发生、治疗中的作用,并分析铁死亡相关分子作为一种新型的分子分型预测子宫内膜癌预后的潜在应用价值,为铁死亡在子宫内膜癌治疗领域中的应用提供新思路。     

PD-L1、B7-H3及B7-H4在宫颈癌免疫治疗中的研究进展

宫颈癌是我国常见的妇科恶性肿瘤,其发生和发展常与免疫逃逸有关,免疫治疗已经成为目前宫颈癌治疗的研究热点.随着免疫检查点程序性死亡配体1(PD-L1)及程序性死亡受体1(PD-1)的抑制剂在多种恶性肿瘤中的成功应用,以PD-L1为代表的共刺激因子与宫颈癌的研究愈发受到关注,其中负性共刺激因子与宫颈癌免疫抑制密切相关.PD...     

免疫检查点PD-1/PD-L1在卵巢癌诊治及预后方面的应用进展

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。因其起病隐匿,不易早期诊断,并具有易转移、易复发,且易耐药等特性,卵巢癌患者死亡率居高不下。免疫治疗在卵巢癌中的应用是近年来的研究热点,其通过增强患者自身免疫细胞功能或解除肿瘤局部免疫抑制微环境,起到杀伤肿瘤细胞的作用。程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体PD-L1是重要的免疫调控信号分子,PD-1/PD-L1信号通路可影响T淋巴细胞浸润及功能,在肿瘤局部抑制性免疫微环境的形成中发挥重要作用。研究表明,阻断PD-1/PD-L1信号通路可以促进微环境中免疫细胞发挥原有抗肿瘤功能。现就PD-1/PD-L1分子在卵巢癌诊治、预后判断及该分子通路阻断在疾病临床治疗的应用方面进行综述。     

卵巢浆液性腺癌肿瘤微环境中CD8~+TILs密度及PD-L1的表达与临床意义

目的:研究卵巢浆液性腺癌肿瘤微环境中CD8~+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)密度及癌细胞程序性死亡配体-1(PD-L1)的表达情况与临床意义。方法:收集2004年7月至2010年12月于上海交通大学医学院附属仁济医院行肿瘤细胞减灭术的116例卵巢浆液性腺癌患者组织标本,免疫组化检测肿瘤组织CD8~+TILs密度及癌细胞PD-L1表达情况;Spearman相关性分析癌细胞PD-L1表达水平与癌巢及间质CD8~+TILs数目的关系;采用乘积极限法进行基于癌巢CD8~+TILs密度及肿瘤细胞PD-L1表达的单因素生存分析。结果:卵巢浆液性腺癌PD-L1高表达的比例为70.69%(82/116)。癌细胞PD-L1表达强度与癌巢内的CD8~+TILs数目呈显著负相关(P=0.024),而与间质内的CD8~+TILs数目无相关性(P=0.117)。癌巢CD8~+TILs高密度组患者的中位生存时间(64月)显著高于低密度组(43月),差异有统计学意义(P0.05);乘积极限法的亚组分析显示肿瘤微环境中癌细胞PD-L1低表达癌巢CD8~+TILs高密度组患者的预后较好。结论:卵巢浆液性腺癌肿瘤微环境中癌巢CD8~+TILs密度及癌细胞PD-L1表达水平与患者预后密切相关,重视肿瘤微环境的免疫分型有助于评估患者预后及筛选合适患者实施抗PD-1/PD-L1免疫治疗。     

免疫检查点抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展

免疫检查点在肿瘤免疫逃逸中起着至关重要的作用。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受体-1(PD-1)及其配体PD-L1是近年研究比较透彻的免疫检查点分子。多项临床试验证实,CTLA-4和PD-1/PD-L1这些免疫检查点的抑制剂在控制恶性肿瘤生长、维持疾病稳定及延长患者生存时间上取得了令人瞩目的效果。卵巢癌是免疫原性肿瘤,将标准治疗与免疫治疗联合有望进一步改善患者预后。本文对免疫检查点分子在卵巢癌的表达、免疫检查点抑制剂在卵巢癌治疗中的进展及临床试验结果进行综述。     

子宫内膜癌分子特征指导术后辅助治疗选择

子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤,在我国发病率仅次于宫颈癌,治疗方式包括手术治疗及辅助治疗（放疗、化疗和内分泌治疗等）,通常应用于Ⅰb～Ⅳ期患者。然而,过度治疗和无效治疗会导致部分Ⅰ～Ⅱ期患者治疗后复发,并导致高级别（grade 3,G3）子宫内膜样腺癌（endometrial endometroid carcinoma,EEC）临床结局差异显著。分子特征评价可指导病理疑难型和罕见型子宫内膜癌患者精准治疗,多聚酶ε基因（POLE）突变型子宫内膜癌铂类化疗耐药性高,部分抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4/细胞程序性死亡蛋白1（CTLA4/PD1）及磷脂酰肌醇3激酶/有丝分裂原活化蛋白激酶（PI3K/MEK）治疗有效;错配修复基因表达缺陷型子宫内膜癌常规放化疗耐药性高,部分抗细胞程序性死亡蛋白配体1/融合蛋白（PD-L1/B7-H4）治疗有效;高拷贝数变异型子宫内膜癌PI3K及周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂联合应用效果较好,还可考虑降低区域扩增基因表达水平相关靶向治疗;低拷贝数变异型子宫内膜癌鼠双微体蛋白4（MDM4）抑制剂治疗可能有效。通过层次聚类分析发现预后相关基因与子宫内膜癌预后显著相关,检测其表达水平可与分子分型相结合预测患者预后。现就美国癌症基因组计划（The Cancer Genome Atlas,TCGA）分子分型与本课题组发现的预后相关基因在子宫内膜癌精准辅助治疗中的临床意义作一总结。     

PARP抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂在卵巢癌治疗中的联合应用

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一,也是致死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。目前卵巢癌的治疗方式主要为卵巢癌细胞减灭术+铂类与紫杉醇联合化疗,但其复发率和耐药率较高。近年来肿瘤免疫治疗的研究进展迅速,尤其是对程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)及其配体（programmed death-ligand 1,PD-L1）的研究已在多种肿瘤中取得了成效。但是,许多临床试验发现PD-1/PD-L1抑制剂单药用于卵巢癌治疗效果并不理想。多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂[poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor,PARPi]是一种癌症靶向治疗药物,通过合成致死作用杀伤肿瘤细胞。近期研究表明,PARPi除了其本身的细胞毒性作用之外,还具有免疫调节作用,能与PD-1/PD-L1抑制剂产生协同效应,二者联合使用可显著改善患者预后。综述PD-1/PD-L1抑制剂与PARPi在卵巢癌治疗中联合使用的作用机制和临床应用的研究进展。     

子宫内膜癌分子特征指导术后辅助治疗选择

子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤,在我国发病率仅次于宫颈癌,治疗方式包括手术治疗及辅助治疗(放疗、化疗和内分泌治疗等),通常应用于Ⅰb～Ⅳ期患者。然而,过度治疗和无效治疗会导致部分Ⅰ～Ⅱ期患者治疗后复发,并导致高级别(grade 3,G3)子宫内膜样腺癌(endometrial endometroid carcinoma,EEC)临床结局差异显著。分子特征评价可指导病理疑难型和罕见型子宫内膜癌患者精准治疗,多聚酶ε基因(POLE)突变型子宫内膜癌铂类化疗耐药性高,部分抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4/细胞程序性死亡蛋白1(CTLA4/PD1)及磷脂酰肌醇3激酶/有丝分裂原活化蛋白激酶(PI3K/MEK)治疗有效;错配修复基因表达缺陷型子宫内膜癌常规放化疗耐药性高,部分抗细胞程序性死亡蛋白配体1/融合蛋白(PD-L1/B7-H4)治疗有效;高拷贝数变异型子宫内膜癌PI3K及周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂联合应用效果较好,还可考虑降低区域扩增基因表达水平相关靶向治疗;低拷贝数变异型子宫内膜癌鼠双微体蛋白4(MDM4)抑制剂治疗可能有效。通过层次聚类分析发现预后相关基因与子宫内膜癌预后显著相关,检测其表达水平可与分子分型相结合预测患者预后。现就美国癌症基因组计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA)分子分型与本课题组发现的预后相关基因在子宫内膜癌精准辅助治疗中的临床意义作一总结。     

免疫检查点在宫颈癌中的研究进展

宫颈癌是我国最常见的妇科恶性肿瘤,晚期、复发及转移性宫颈癌的治疗仍面临挑战。免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中取得突破性进展。目前靶向细胞毒性T淋巴细胞4(CTLA-4)、程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂在治疗宫颈癌的临床试验中取得初步成效。本文将简要综述免疫检查点抑制剂在治疗宫颈癌中的最新临床进展,并综述B7-H3、B7-H4、TIM3等新型免疫检查点在宫颈癌中的表达及临床意义。     

胰岛素与子宫内膜癌关系研究进展

子宫内膜癌发病率逐年上升,每年在全世界有200000子宫内膜癌新发病例,并导致50000例患者死亡,是女性常见肿瘤,在不同地区,发病率不同.对其病因学的研究为深入认识疾病和提供治疗的理论依据有重要意义.胰岛素作为一种生长因子在子宫内膜癌发生中的作用日益得到肯定,其通过促有丝分裂作用、抗凋亡作用及改变性激素环境,介导子宫内膜癌的形成.现就胰岛素在子宫内膜癌发生中作用的研究进展作一综述.     

DACH1在子宫内膜癌的表达及与ER、PR表达的相关性

目的:探讨细胞命运决定因子DACH1蛋白、ER、PR在子宫内膜癌的表达及分析其与子宫内膜癌临床病理指标及预后的关系。方法:免疫组化技术检测80例子宫内膜癌、20例正常子宫内膜、10例复杂增生子宫内膜和10例不典型增生子宫内膜组织标本中DACH1蛋白、ER、PR的表达,分析其与子宫内膜癌患者临床病理参数及预后的关系。结果:在子宫内膜癌、正常子宫内膜、不典型增生和复杂增生子宫内膜中DACH1蛋白表达的阳性率分别为36.3%(29/80)、95.0%(19/20)、8/10、10/10,DACH1蛋白在子宫内膜癌中的表达显著低于非癌组(P=0.000)。DACH1表达阳性率内膜癌Ⅰ期为47.7%,Ⅱ~Ⅳ期为22.2%,两者差异有统计学意义(P0.05)。DACH1表达阳性率与内膜癌的病理分级有关,G1~G2级显著高于G3级(43.6%vs 20.0%,P0.05)。内膜样癌中DACH1表达阳性率为42.2%,特殊类型癌中DACH1表达的阳性率为2/16,两者差异有统计学意义(P0.05)。单因素生存分析显示DACH1阳性组子宫内膜癌患者的总体生存率明显高于DACH1阴性组(P0.05)。80例子宫内膜癌组织中34例呈ER阳性表达,42例呈PR阳性表达,DACH1蛋白表达与ER蛋白表达呈正相关(ρ=0.245906,P0.05),与PR蛋白表达呈正相关(ρ=0.3527758,P0.01)。结论:DACH1蛋白在子宫内膜癌组织表达缺失,且和ER、PR表达有一定的相关性,它在子宫内膜癌的发生、发展及预后中可能起重要作用。     

胰岛素样生长因子-1及其受体在子宫内膜癌中的研究进展

胰岛素样生长因子-1(IGF-1)能通过Ras/Raf/MEK/MAPK-Erk(有丝分裂原活化蛋白激酶)和PI3K/Akt信号通路来调控子宫内膜癌细胞的生长、增殖、转移及凋亡。靶向IGF-1、胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)及其信号通路治疗可以抑制子宫内膜癌细胞的增殖和促进癌细胞凋亡,增强癌细胞对化疗药物的敏感性,减少癌细胞转移。因此将IGF-1、IGF-1R及其信号通路作为治疗靶点为临床诊疗提供了新思路。本文综述了IGF-1、IGF-1R及其信号通路在子宫内膜癌诊断和靶向治疗中的研究进展。     

CDCA5促进子宫内膜癌细胞增殖和迁移的作用及机制

目的:探讨CDCA5在促进子宫内膜癌细胞增殖和迁移上的作用及相关机制。方法:生物信息学预测和分析CDCA5与CCNB1在子宫内膜癌中可能存在的相关性。慢病毒敲低CDCA5表达后检测CCNB1表达水平的变化情况，以及检测子宫内膜癌细胞增殖、迁移能力。使用特异性ERK抑制剂后检测磷酸化ERK1/2及CDCA5表达水平，以及验证ERK抑制剂对子宫内膜癌细胞增殖、迁移能力的影响。过表达CDCA5后检测子宫内膜癌细胞功能及相关蛋白表达的变化。结果:生物信息学分析结果显示，CDCA5和CCNB1在子宫内膜癌中高表达且两者之间存在相关性。敲降CDCA5表达显著降低子宫内膜癌中CCNB1表达，抑制细胞增殖和迁移。特异性MAPK通路抑制剂能有效抑制子宫内膜癌细胞中CDCA5和磷酸化ERK1/2蛋白表达并抑制细胞增殖和迁移能力。过表达CDCA5能促进ERK1/2蛋白磷酸化并增强子宫内膜癌细胞的增殖和迁移能力。结论:CDCA5可能成为子宫内膜癌的潜在治疗靶点，其可能通过上调CCNB1表达，激活ERK信号通路促进子宫内膜癌的发生发展，抑制和干扰CDCA5或其通路关键因子，可能为子宫内膜癌的临床诊断和治疗提供更...