PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期肝细胞癌的机制及研究进展

原发性肝癌起病隐匿,恶性程度高,易发生进展及转移,往往发现疾病时已是肝癌中晚期。较长一段时间内,对于肝癌的主要治疗手段包括手术、放化疗、介入治疗及靶向治疗。但传统治疗方法疗效有限,近年来,随着对原发性肝癌的免疫系统研究逐步深入,免疫治疗已然成为一种新兴的治疗手段,其中以程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）为靶点的免疫疗法在非小细胞肺癌及肾细胞癌的临床应用中取得了明显疗效。因此,许多研究者开始进一步探索PD-1/PD-L1抑制剂在肝癌中的治疗效果。本文将对PD-1/PD-L1抑制剂治疗肝癌的机制及现阶段国内外多项免疫治疗取得的成效作一综述。     

PD-L1与PD-1在宫颈鳞癌与宫颈良性病变组织及外周血中的表达及其预后价值

目的:通过分别对宫颈鳞癌、宫颈良性疾病组织和配对血液标本检测,了解外周血程序性死亡受体1(PD-1)与肿瘤组织程序性死亡受体-配体1(PD-L1)表达的一致性,初步评价其与宫颈鳞癌预后的关系。方法:收集宫颈鳞癌及宫颈良性病变组织标本各70例,并收集配对的外周血标本鳞癌24例,良性病变30例。免疫组化法检测组织PD-L1,流式细胞术检测外周血T细胞表面PD-1+亚群的比例,并结合生存资料做统计分析。结果:宫颈鳞癌患者外周血PD-1与组织PD-L1表达呈正相关（r2=0.734,P=0.000;r2=0.66,P=0.000）,宫颈良性病变者外周与组织的表达不相关（r2=0.138,P=0.043;r2=0.174,P=0.022）。宫颈癌患者血CD8+PD-1+细胞百分比、组织PD-L1+的细胞数大于宫颈良性病变组（P=0.000,P=0.002）。宫颈癌患者随肿瘤直径增大、分期升高,肿瘤组织PD-L1表达量也相应升高,外周T细胞表面PD-1表达也有类似趋势。但是外周T细胞表面PD-1表达程度与肿瘤大小、分化程度、深肌层侵犯均无关。单因素分析提示外周CD4+T细胞低表达PD-1的、组织低表达PD-L1的患者生存期较长。多因素分析结果显示,PD-L1表达对患者生存有影响（B=1.844,P=0.019）。结论:宫颈鳞癌患者外周血PD-1、组织PD-L1表达与肿瘤的分级、预后有关,组织PD-L1表达是患者的独立预后因素。     

弥漫大B细胞淋巴瘤中NF-κB/p65、PD-1、PD-L1表达相关性研究及其蛋白表达的临床意义

背景与目的:弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)中NF-κB通路激活为重要发病机制,PD-1/PD-L1通路活化也与其相关,且NF-κB/p65、程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)、程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)蛋白表达与患者不良预后有关,但目前尚未见研究探讨它们之间的关系。探讨p65蛋白高表达与PD-1、PD-L1蛋白和mRNA的相关性,分析p65、PD-1、PD-L1蛋白表达与临床病理学特征、总生存期(overall survival,OS)的关系。方法:回顾性收集贵州医科大学附属医院病理科2010年1月-2017年12月90例DLBCL组织蜡块,采用免疫组织化学染色检测p65蛋白并分为p65蛋白高表达组和低表达组;免疫组织化学染色法检测各组PD-1蛋白;免疫组织化学双标记染色法检测各组肿瘤细胞PD-L1或肿瘤微环境细胞PD-L1(PD-L1 of tumor microenvironment cells,mP D-L1),即肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte,TIL)的细胞膜上表达的PD-L1蛋白;采用实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)检测各组中PD-1、PD-L1的mR NA表达水平;收集临床病理学资料并随访;对实验数据进行统计学分析。结果:90例样本中,p65高表达率为61.11%(55/90),PD-1阳性率为32.22%(29/90),肿瘤细胞PD-L1阳性率为24.44%(22/90),mPD-L1阳性率为28.89%(26/90);p65高表达与PD-1蛋白及mR NA均无相关性(P值均>0.05),但p65高表达与肿瘤细胞PD-L1或mP D-L1蛋白表达存在相关性(P=0.022,P=0.015),且在不同p65蛋白表达组间PD-L1 mRNA均值差异有统计学意义,p65高表达组相对较高(P=0.012);随访数据显示PD-1阳性与高国际预后指数(international prognostic index,IPI)评分有关(P=0.044),PD-L1阳性与高IPI评分及B症状的出现有关(P=0.007,P=0.001);Kaplan-Meier显示DLBCL中p65、PD-1、PD-L1、mPD-L1蛋白表达与患者OS相关,且p65高表达、PD-1阳性、PD-L1阳性、mPD-L1阳性患者OS相对较短(P值分别为0.038、0.015、0.028、0.010)。结论:DLBCL中PD-L1蛋白和mRNA上调表达与p65蛋白高表达相关;p65、PD-1、PD-L1、mPD-L1蛋白水平与患者OS较短有关,这些蛋白对临床及生存预后评估具有潜在价值。     

PD-L1的表达与妇科恶性肿瘤预后关系的研究进展

程序性死亡蛋白1(Programmed death protein 1,PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体。程序性死亡配体-1(Programmed death ligand-1,PD-L1,又称B7-H1)在心、肝、肾、肺等多个器官上皮细胞和内皮细胞中广泛表达。肿瘤发生时机体内的肿瘤微环境会使浸润性T细胞高表达PD-1,同时肿瘤细胞中PD-L1的表达上调,与PD-1受体相结合,导致肿瘤微环境中PD-1通路持续开放,进而导致T细胞凋亡,肿瘤细胞则逃脱机体的免疫监视,发生肿瘤免疫逃逸。本文就PD-L1表达与妇科恶性肿瘤预后关系的研究进展进行综述。     

PD-L1和TIL表达与妇科肿瘤预后相关性研究进展

摘 要：程序性死亡配体-1(programmed death ligand 1,PD-L1),又称B7-H1,是免疫反应中极其重要的协同刺激分子。PD-L1在心、肝、肾、肺等多个器官上皮细胞和内皮细胞中广泛表达,肿瘤发生时机体内的肿瘤微环境会使得浸润性T细胞高表达程序性死亡-1受体（programmed death-1,PD-1）,同时肿瘤细胞中PD-L1的编导上调,与PD-1受体相结合,导致肿瘤微环境中PD-1/PD-L1通路持续开放,进而导致T细胞凋亡,肿瘤细胞则逃脱机体的免疫监视,发生肿瘤免疫逃逸。肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes,TIL）被认为是反应宿主对抗实体肿瘤的主要免疫机制。全文就PD-L1和TIL的表达与妇科肿瘤预后相关性进行综述。     

PD-1和PD-L1在老年胃癌患者外周血T淋巴细胞和组织中的表达及意义

目的 探讨程序性死亡因子-1(PD-1)和程序性死亡因子配体-1(PD-L1)在老年胃癌患者外周血T淋巴细胞和组织中的表达及意义.方法 选取2019年8月至2020年8月间西安高新医院收治的97例老年胃癌患者纳入观察组,另选取70例同期健康体检老年人为健康对照组,采用流式细胞仪检测两组受试者血液T淋巴细胞表面PD-1和...     

PD-1和PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及临床意义

随着人们对肿瘤免疫微环境的深入研究,发现肿瘤细胞的免疫逃逸是造成肿瘤进展的关键原因,其分子机制也成为肿瘤免疫治疗研究的重点问题之一。近年研究表明程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1,PD-1）与程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）与肿瘤发生、发展有密切联系。其中,PD-1是T细胞介导免疫反应中的重要抑制性免疫检查点,肿瘤细胞通过表达PD-L1,与肿瘤浸润淋巴细胞的PD-1结合,诱导淋巴细胞的凋亡,从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用,最终造成肿瘤发生免疫逃逸。本文对PD-1和PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及在肿瘤治疗中的临床意义作一综述。     

食管鳞状细胞癌患者外周血PD-1和PD-L1的表达及其临床意义

目的:检测食管鳞癌患者外周血中程序性死亡分子1 (programmed cell death 1,PD-1)、程序性死亡分子1配体(pro-grammed cell death ligand 1,PD-L1)及IFN-γ表达情况,并分析其临床意义.方法选取2016年6月至2017年4月河北医科大学第四医院胸外科90例食管鳞状细胞癌患者(其中50例患者行手术治疗)和40例健康对照者为研究对象,收集研究其外周血液标本,采用酶联免疫吸附方法检测血清中可溶性PD-1 (sPD-1)、可溶性PD-L1 (sPD-L1)及IFN-γ的表达水平.采用SPSS 24.0软件对数据进行检验和相关性分析.结果:食管鳞癌组血清中sPD-l、sPD-L1及IFN-γ水平均明显高于正常对照组(P＜0.05);食管鳞癌组手术前血清sPD-L1、IFN-γ水平均明显高于术后(P＜0.05),而sPD-1水平两组比较无明显差异(P＞0.05).sPD-1、sPD-L1的表达水平与临床病理特征无明显相关(P＞0.05),IFN-γ的表达水平与淋巴结转移情况相关(P＜0.05),与T分期、TNM分期、肿瘤体积大小、肿瘤部位、组织分化程度、性别、年龄无明显相关(P＞0.05).血清中sPD-L1表达水平与IFN-γ无明显相关(P＞0.05).结论:食管鳞癌患者血清中sPD-L1较正常人表达升高,且术后表达较术前减少,说明血清中sPD-L1表达水平与病情发展变化有一定相关性.     

PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及其临床应用

程序性死亡受体-1 (programmed death receptor-1,PD-1)是T细胞上主要存在的一种抑制性受体,与程序性死亡受体配体-1 (programmed death receptor ligand-1,PD-L1)相互作用,可抑制T细胞增殖、活化.在正常机体中,PD-1/PD-L1信号通路对维持机体的免疫耐受具有重要作用;而在肿瘤发生时,PD-1/PD-L1信号通路能抑制T细胞的免疫反应而促进肿瘤免疫逃逸的发生.本文从PD-1/PD-L1的发现及其结构、信号通路的作用机制、PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中的应用等方面进行综述.     

PD-1/PD-L1在结直肠癌中的研究进展

程序性死亡受体-1 (programmed death 1,PD-1)与其配体(programmed death-ligand l,PD-L1)是目前免疫治疗中关注的焦点.PD-1与其配体PD-L1结合导致肿瘤微环境中T细胞衰竭及免疫逃逸,阻断PD-1与PD-L1结合是有效的治疗靶点.针对阻断PD-1/PD-L1通路的单克隆抗体通过美国FDA的审批己应用于临床,并已证实在恶性黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著效果,目前该疗法在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)的治疗研究中也显示出了良好的疗效.本文对当前PD-1/PD-L1的分子结构、肿瘤免疫中的生物学功能和在结直肠癌微环境中的特点、临床病理分子特点、PD-1/PD-L1抑制剂治疗与耐药及预后方面的研究进展作一综述.     

程序性死亡蛋白1及其配体在结直肠癌中的临床研究现状

程序性死亡蛋白-1(Programmed cell death protein-1,PD-1)通过与程序性死亡蛋白配体-1(Programmed cell death protein ligand-1,PD-L1)相互作用进而发挥负向调节机体免疫反应机制,促使肿瘤细胞发生免疫逃逸。以PD-1/PD-L1为靶点的免疫治疗已成为肿瘤治疗的新模式。目前,手术和放化疗仍然是结直肠癌的主要治疗手段,但生存率没有明显的改善。研究显示PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗或与放化疗和手术联合治疗在结直肠癌中取得了可观的效果,且相关的临床试验正在进行。本文阐述了PD-1/PD-L1信号通路相关的分子生物学机制及PD-L1的表达与结直肠癌放化疗和预后的关系,并介绍了PD-1/PD-L1抑制剂在结直肠癌中的临床研究进展。     

Tumor-infiltrating lymphocytes and prognosis of hepatocellular carcinoma.

Tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) were isolated from 17 human hepatocellular carcinomas (HCC). The proliferation of TIL cultured with recombinant interleukin-2 (rIL-2) was evaluated. We also examined prognosis in relation to TIL. Successful expansion of TIL was achieved in 16 of the 17 lesions. In 10 of the 16, TIL increased more than 100-fold. Cytotoxicity to the allogeneic HCC cell line, HC-4, was demonstrated in all 13 TIL cultures tested. Maximum cytotoxicity was noted two to four weeks after culture. No statistical difference was observed either with respect to prognosis based upon growth rate or the cytotoxicity demonstrated in vitro. The initial number of TIL per unit weight of tumor was, however, significantly greater in the group for which the prognosis was good (19.0 +/- 5.1 x 10(6) vs. 5.6 +/- 1.6 x 10(6), P < 0.05). It would appear that greater lymphocytic tumor infiltration is a prognostic marker.     

程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1信号通路在淋巴瘤中的表达及研究进展

程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1(PD-1/PD-L1)信号通路在多种实体瘤组织和细胞中的表达异常,与疾病进展和预后不良相关,并直接参与肿瘤免疫逃逸,从而成为新近关注的热点.随着研究的深入,PD-1/PD-L1信号通路在血液系统疾病,如淋巴瘤的发生、发展中逐渐受到关注,该通路不仅与淋巴瘤的恶性程度、进展、复发及患者的预后显著相关,并且极有可能成为肿瘤免疫治疗的新靶点.文章对PD-1和PD-L1信号通路的生物学特性、作用机制、在淋巴瘤中的表达情况及研究现状进行综述,旨在为淋巴瘤治疗开拓新的思路.     

协同刺激分子程序性死亡受体1及其配体1在脑胶质瘤中的表达及其临床意义

目的探讨协同刺激分子程序性死亡受体1(PD-1)及程序性死亡受体配体1(PD-L1)在人脑胶质瘤中的表达及其临床意义。方法收集2013年1月至2017年12月长治医学院附属和济医院70例脑胶质瘤术后蜡块标本及35例正常脑组织蜡块标本。采用免疫组织化学SP法检测PD-1、PD-L1在胶质瘤组织及正常脑组织中的表达。分析两者表达与患者临床病理特征之间的关系以及PD-1、PD-L1两者在胶质瘤组织中表达的相关性。结果PD-1、PD-L1在胶质瘤组织中的阳性表达率分别为69%(48/70)、62%(43/70),均高于其在正常脑组织中的阳性表达率[29%(10/35)、31%(11/35)],差异均有统计学意义(χ2值分别为15.099、8.407,均P<0.05)。高级别胶质瘤中PD-1、PD-L1的阳性表达率分别为81%(30/37)、73%(27/37),均高于低级别胶质瘤中的阳性表达率[55%(18/33)、49%(16/33)],差异均有统计学意义(χ2值分别为5.699、4.415,均P<0.05)。不同性别、年龄、肿瘤最大径分层患者间PD-1、PD-L1阳性表达率差异均无统计学意义(均P>0.05)。胶质瘤组织中PD-1与PD-L1蛋白的表达呈正相关(r=0.372,P=0.002)。结论PD-1、PD-L1可能在胶质瘤的发生、发展过程中相互作用,有望成为评估胶质瘤发生、发展的生物学新指标。     

初诊多发性骨髓瘤患者T细胞亚群和骨髓瘤细胞中PD-1、PD-L1及PD-L2的表达与意义

目的 探讨程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡配体-1/2(PD-L1/2)在初诊多发性骨髓瘤(NDMM)患者骨髓T细胞亚群和骨髓瘤细胞中的表达水平及其与临床特征的关系.方法 收集22例NDMM患者及18例健康对照组骨髓及临床资料,利用流式细胞术分选CD4+、CD8+T细胞及骨髓瘤细胞,观察PD-1、PD-L1/...     

PES1对肝细胞癌预后和肝癌BEL-7402细胞生长的影响

目的 探讨pescadillo核糖体生物发生因子1（pescadillo ribosomal biogenesis factor 1，PES1）在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）组织中的表达及其对肝癌BEL-7402细胞生长的影响。方法 采用免疫组化法检测HCC癌组织和癌旁正常组织中PES1的表达。肝癌BEL-7402细胞转染PES1小干扰片段后，采用Western blot检测PES1、CDK4、CDC25A蛋白表达，MTS法检测细胞生长情况，流式细胞术检测细胞周期和细胞凋亡。结果 95例HCC癌组织中，PES1表达阳性率高于癌旁正常组织（90.5% vs 72.6%，χ²=10.122，P=0.001）；癌组织中PES1染色评分高于癌旁正常组织的［（6.30±3.56） 分 vs （2.10±1.64） 分，t=10.423，P<0.001］。PES1表达与HCC患者的肿瘤大小、门脉癌栓和TNM分期有关（均P<0.05）；PES1高表达患者总生存期较PES1低表达患者短（P<0.05）。转染PES1小干扰RNA组的细胞与对照组相比，细胞生长受抑制（P<0.01），G1期细胞比例增加，S期细胞比例减少（均P<0.01），CDK4、CDC25A蛋白表达下调，但细胞凋亡未见明显变化。结论 HCC组织中PES1表达上调，且与患者预后相关。PES1可通过上调CDK4、CDC25A蛋白表达，加快细胞G1/S期的转换，促进肝癌细胞生长。