HER2蛋白活化在HR阳性乳腺癌内分泌耐药中作用的研究进展

激素受体(hormone receptor,HR)阳性乳腺癌约占全部乳腺癌患者的70%,其重要治疗方式为抑制HR通路的内分泌治疗,此型乳腺癌预后虽然相对较好,但仍有30%~40%患者出现内分泌耐药,目前尚未解决。通路间的交联作用在内分泌耐药中发挥重要作用,受体磷酸化是各通路发挥作用的前提,越来越多研究表明人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的活化与激素受体阳性乳腺癌内分泌耐药相关,故充分了解HER2蛋白活化与内分泌耐药间的关系,对延缓内分泌耐药具有重要意义。因此本文将顺序阐述HER2蛋白的表达、生物学特性、检测、活化以及HER2蛋白活化在乳腺癌内分泌耐药中的作用,为HR阳性乳腺癌的治疗提供思路。     

ER阳性以及HER2阴性转移性乳腺癌患者应用哌柏西利联合内分泌治疗的真实世界研究

目的:探讨雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性以及人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性的转移性乳腺癌(metastatic breast cancer,MBC)患者应用哌柏西利联合内分泌治疗的治疗模式、耐受性以及疗...     

晚期乳腺癌ESR1基因突变患者内分泌治疗相关研究进展

乳腺癌最常见的分子类型是管腔亚型，它表达雌激素受体(estrogen receptor, ER)和孕激素受体(progesterone receptor, PR),一般通过手术和辅助内分泌治疗(endocrine therapy, ET)进行治疗。乳腺癌的主要治疗包括剥夺雌激素和使用选择性雌激素调节剂或降解剂，这些方法在早期和晚期疾病的治疗中显示出功效。在雌激素受体阳性(ER⁺)晚期乳腺癌的芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, AI)治疗期间获得不依赖配体的雌激素受体1(estrogen receptor 1,ESR1)基因突变是内分泌治疗耐药的常见机制。临床研究表明，ESR1基因突变可以发生在原发肿瘤中，并且在晚期乳腺癌转移过程中突变频率增加，大多数是通过芳香化酶抑制剂内分泌治疗后引起的。近年来已经有研究探索了ESR1突变作为乳腺癌潜在的预后和预测生物标志物的作用，并表明ESR1突变可能与乳腺癌的进一步侵袭性有关。针对ESR1基因突变的靶向治疗开发是对晚期乳腺癌的一个重要探索，本文主要阐明内分泌抵抗的适应机制，并重点讨论ESR1基因突变后如何...     

乳腺癌内分泌治疗耐药机制的研究进展

内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌的重要系统治疗手段,但原发性与继发性耐药是当前内分泌治疗面临的难题。耐药机制主要包括:ER表达缺失或表观遗传修饰;共调因子表达失衡;雌激素受体通路与生长因子受体（growth factor receptor,GFR）通路的交叉效应;特异性miRNA表达改变;乳腺癌上皮间质转化（EMT）等。根据PubMed检索获取相关资料,就近年来雌激素受体阳性乳腺癌内分泌耐药机制及治疗策略研究进展进行综述。     

绝经后乳腺癌患者内分泌治疗研究进展

激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者,雌激素受体（estrogen receptor,ER）的调节是全身治疗的重要组成部分。大约3/4的浸润性乳腺癌患者激素受体阳性,而雌激素受体通路是肿瘤细胞生长的关键,对于所有ER阳性的患者,选择性雌激素受体调节剂他莫西芬（tamoxifen,TAM）是绝经前及绝经后乳腺癌患者传统的内分泌辅助治疗,但最近的试验研究显示芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors,AIs）对绝经后乳腺癌患者的治疗颇具优势。本文综述了绝经后乳腺癌患者内分泌治疗进展。     

三阳性乳腺癌内分泌治疗联合靶向治疗的研究进展

三阳性乳腺癌(triple-positive breast cancer,TPBC)是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)表达均为阳性的乳腺癌,占所有乳腺癌病理学类型的5%～10%。TPBC是Luminal B型乳腺癌亚型的一种特殊类型,既可以接受内分泌治疗,又可以接受靶向治疗。目前国内外指南推荐TPBC的治疗首选抗HER2靶向治疗联合化疗,但TPBC新辅助治疗的病理学完全缓解率却低于激素受体阴性/HER2阳性乳腺癌,且雌激素受体表达>30%的患者从抗HER2靶向治疗联合化疗中获益较小。目前随着多种抗HER2靶向药物不断问世,以及细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂的临床应用,使得临床上对于高选择的患者首选靶向治疗联合内分泌治疗成为可能。本文就TPBC内分泌治疗联合靶向治疗的最新研究进展进行综述。     

乳腺癌新辅助内分泌治疗与靶向治疗联合应用研究进展北大核心

新辅助内分泌治疗是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性乳腺癌患者的一种潜在的治疗选择,但由于缺乏与新辅助化疗疗效的对比和治疗持续时间的可靠数据,且病理完全缓解率(pathological complete response,pCR)低,目前仅在年老体弱的患者中使用。然而,靶向药物如细胞周期蛋白依赖激酶(Cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂等结合内分泌治疗,已经在晚期乳腺癌的治疗中取得了成功,为患者带来了显著的获益。在早期乳腺癌的新辅助治疗中,内分泌治疗联合靶向治疗仍处于研究阶段,最近的数据展现出了有希望的应用前景。本文旨在评估新辅助内分泌治疗联合靶向治疗在ER阳性乳腺癌治疗中的现状,希望为后续的临床研究及应用提供参考。     

雌激素受体弱阳性乳腺癌:生物学混乱和治疗悖论

激素受体检测主要用于指导乳腺癌患者的临床治疗方案选择。雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性的乳腺癌患者对内分泌治疗有显著反应。然而,定义ER状态和治疗条件的方法仍然存在争议。虽然,最近的指南认为肿瘤细胞免疫组化染色2 1%细胞核着色为ER阳性,但内分泌治疗对ER表达1%-10%(称为“ER弱阳性”)肿瘤患者的获益不佳。该亚组占所有乳腺癌患者的3%-9%,可能具有独特的分子特征。因此,与ER强阳性肿瘤相比,ER弱阳性患者对内分泌治疗的反应不同。最新的指南没有对这些患者提供详细的描述,引起治疗策略不一致。因此,我们希望能够全面解决这一困境。本综述对ER弱阳性乳腺癌的分子特征和新的研究结果进行了探讨,研究显示分子靶向治疗比传统的标准内分泌治疗疗效更佳,为未来的基础和临床研究提供参考。     

CDK4/6抑制剂在激素受体阳性进展期乳腺癌治疗中的研究进展

内分泌治疗因其兼具良好的疗效及安全性,是激素受体阳性进展期乳腺癌患者的重要治疗手段。近年来内分泌领域进展迅速,很多新型药物相继出现,其中包括多种可以逆转或延迟内分泌耐药的周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可为激素受体阳性进展期乳腺癌患者带来生存获益、延迟至化疗时间,正逐渐改变国内外激素受体阳性进展期乳腺癌的治疗模式。本文将就CDK4/6抑制剂在激素受体阳性进展期乳腺癌中的治疗进展进行综述。     

激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗选择

激素受体阳性乳腺癌占所有乳腺癌的70%。内分泌治疗是这个亚型乳腺癌的主要治疗手段,最常见药物有他莫昔芬和芳香酶抑制剂如阿拉曲唑、来曲唑和依西美坦。全文重点总结新型内分泌治疗药物,如雌激素受体降解剂(Fulvestrant),以及新的靶向药物如mTOR抑制剂(Everolimus)、CDK4/6抑制剂(Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib)和PI3K抑制剂(Alpelisib、Buparlisib和Pictilisib)等。新的靶向药物联合内分泌治疗已经改变了临床实践,延长激素受体阳性晚期乳腺癌患者的生存期。     

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗晚期乳腺癌

内分泌治疗因疗效显著并具有安全性,是激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌患者的主要治疗方法。近年来内分泌领域发展迅速,如何延迟或逆转内分泌耐药及内分泌治疗新药物成为临床研究关注的焦点。研究发现,内分泌治疗耐药可能与CDK-RB-E2F通路有关,针对该通路的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂可显著延缓HR+晚期乳腺癌患者内分泌耐药。CDK4/6抑制剂与内分泌药物联合使用,可提高HR+晚期乳腺癌患者的治疗客观缓解率,并可显著改善无进展生存期(PFS)。现就CDK4/6抑制剂的作用机制、药物有效性和安全性及相关临床试验做一综述。     

绝经前激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗现状

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者术后辅助治疗的重要手段之一。在内分泌治疗的背景下,接受5年他莫昔芬治疗一直是绝经前患者的标准治疗方案。近年来,这一标准受到挑战。许多大型随机临床试验结果为绝经前患者辅助内分泌治疗提出了新的选择。本文拟将绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗现状做一综述。     

MicroRNA在乳腺癌内分泌耐药中的研究新进展

内分泌治疗可显著改善雌激素受体阳性的乳腺癌患者的无病生存期和总生存期,但内分泌耐药是导致治疗失败的重要原因。微小RNA（microRNA,miRNA）是肿瘤研究领域中的热点,新近研究证实miRNA的表达变化是乳腺癌耐药机制之一。miRNA通过上调药物外排转运、抗凋亡蛋白、调节多药耐药信号传导网络等方式促成上皮 间质转化并形成肿瘤干细胞。miRNA亦可能通过调节雌激素受体α表达、受体酪氨酸激酶信号传导、细胞生存信号及细胞凋亡等途径引发耐药。miRNA可能成为激素受体阳性乳腺癌的预后因子、内分泌治疗疗效评估的预测因子以及新的靶点。     

mTOR抑制剂在激素受体阳性乳腺癌治疗中的研究进展

靶向激素受体（hormone receptor,HR）和人类表皮生长因子（human epidermal growth factor receptor 2,HER-2）对激素受体阳性乳腺癌的治疗至关重要,然而原发或继发内分泌治疗耐药及后续的疾病进展仍不可避免。人哺乳动物雷帕霉素位点（mammalian target of rapamycin,mTOR）是细胞生长和分化的关键调节因子,参与细胞不可控性生长。目前许多研究表明mTOR通路的激活可能与乳腺癌内分泌治疗耐药相关,阻断此通路有助于消除耐药,维持药物的敏感性。许多靶向mTOR通路的药物均表现出强大的抗肿瘤效应,在乳腺癌治疗中具有良好前景,且已有许多临床试验结果表明mTOR抑制剂联合内分泌治疗可显著提高患者的生存率。本文对mTOR信号通路及其抑制剂在内分泌治疗耐药的乳腺癌中的新进展进行综述。      

BCAR1基因与乳腺癌抗雌激素药物耐药的相关研究

乳腺癌抗雌激素药物耐药是导致雌激素受体阳性患者内分泌治疗失败的重要原因之一。BCAR1/p130Cas蛋白能在活体外诱导雌激素依赖性乳腺癌细胞对抗雌激素药物产生耐药,是内分泌治疗的重要耐药因子,其诱导机制尚不能确定。但研究表明检测BCAR1/p130Cas蛋白表达水平可以提示乳腺癌临床内分泌治疗的效果。     

非编码RNA与乳腺癌他莫昔芬耐药关系的研究进展

乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一,内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者全身治疗的主要手段。他莫昔芬是临床上常用的雌激素受体拮抗药物,是内分泌治疗主要药物之一,但肿瘤细胞对他莫昔芬的耐药限制了其临床疗效。非编码RNA在恶性肿瘤耐药中的作用是近年来的研究热点。已有研究发现,非编码RNA在乳腺癌他莫昔芬耐药的发生发展过程中发挥了重要作用,是逆转他莫昔芬耐药的潜在靶点。本文通过对国内外一些实验室和临床研究结果的综述,拟对非编码RNA与乳腺癌他莫昔芬耐药关系的研究进展进行概述。     

激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗进展

内分泌耐药是激素受体阳性晚期乳腺癌的治疗难题之一.根据耐药机制,内分泌治疗引入靶向药物有望逆转或延迟耐药,并已在临床研究中取得验证.寻找分子标志物,选择获益人群,是这个领域发展的重要方向.     

Activation of PI3K/Akt signaling and hormone resistance in breast cancer

Akt is a serine/threonine kinase that has been demonstrated to play an important role in survival when cells are exposed to different apoptotic stimuli. Recent studies show that aberrant activation of Akt in breast carcinoma is associated with a poor prognosis and resistance to endocrine therapy and chemotherapy. The Akt signaling pathway is currently attracting considerable attention as a new target for effective therapeutic strategies. We investigated the incidence of Akt activation in 252 primary breast carcinomas and relationships among the activation of Akt, HER2 overexpression, hormone receptor expression, and alteration of the PTEN gene. Eighty-four cases (33.3%) were positive for pAkt expression. pAkt was significantly associated with HER2 overexpression (p<0.0001) and LOH at the PTEN gene locus (p<0.01). There was an inverse correlation between pAkt and PR (p<0.05). We also retrospectively examined the relationship between Akt activation and the efficacy of endocrine therapy for metastatic breast cancer. Of these 36 metastatic breast cancer cases, 12 cases (33.4%) were considered to show positive pAkt expression. In the pAkt-positive patients, endocrine therapy demonstrated worse efficacy than in pAkt-negative patients (p<0.01). In addition, the clinical benefit was the smallest in the patients positive both for HER2 and pAkt (p<0.01). The clinical benefit rate of estrogen deprivation therapy with AI or LH-RH agonist was significantly lower in the pAkt-positive patients than that in the pAkt-negative ones (p<0.05), and there was a tendency for the clinical benefit of SERM to be smaller in the pAkt-positive patients (p=0.09). These findings therefore suggest that Akt activation induces endocrine resistance in metastatic breast cancer, irrespective of the kind of endocrine agents that were administered. Our findings indicate that the activation of Akt in the downstream pathway of HER2 plays an important role in resistance to endocrine therapy for breast cancer. Our findings suggest that pAkt may be a useful predictor of resistance to endocrine therapy for breast cancer, while also suggesting that the inhibition of Akt may increase the efficacy of endocrine therapy.     

Endocrine sensitivity of estrogen receptor‐positive breast cancer is negatively correlated with aspartate‐β‐hydroxylase expression

Although prognostic markers for early estrogen receptor (ER)‐positive breast cancer have been extensively developed, predictive markers for adjuvant endocrine therapy are still lacking. Focusing on the mechanisms underlying endocrine resistance, we investigated whether the endocrine sensitivity of ER‐positive breast cancer cells was correlated with the expression of aspartate‐β‐hydroxylase (ASPH), which is involved in the development of hepatocellular carcinoma. ASPH expression in ER‐positive and tamoxifen‐resistant breast cancer cells was upregulated by the MAPK and phosphoinositide‐3 kinase (PI3K) pathways, which both play pivotal roles in endocrine resistance. In the clinical setting, ASPH expression was negatively correlated with recurrence‐free survival of luminal B breast cancer patients that received adjuvant endocrine therapy, but not in patients that did not receive adjuvant endocrine therapy. Luminal B breast cancer is one of the intrinsic molecular subtypes identified by the Prediction Analysis of Microarray 50 (PAM50) multiple gene classifier, and because of its poor response to endocrine therapy, chemotherapy in addition to endocrine therapy is generally required after surgical resection. Our results suggest that the endocrine sensitivity of luminal B breast cancer can be assessed by examining ASPH expression, which promotes the consideration of a prospective study on the association between ASPH expression at the mRNA and protein levels in luminal B breast cancer and subsequent response to endocrine therapy.