基于Wnt/β-catenin信号通路的中医药调控骨代谢研究进展

骨组织生命活动周期包括骨吸收和骨形成,这一过程被称为骨重塑,其中间充质干细胞(MSCs)分化为成骨细胞起主导作用〔1,2〕,对维持人体骨量和体液中钙离子浓度十分重要。在骨重塑中,骨吸收与骨形成的协调失衡会导致骨质减少甚至骨质疏松,许多与骨代谢异常相关的疾病如骨质疏松、类风湿关节炎等的发生与骨质流失密切相关。Wnt/β-catenin通路是骨骼发育和骨骼内稳态的重要调节通路〔3~6〕,能调节Wnt途径相关因子的表达,激活细胞向成骨细胞分化或使正常骨细胞代谢受抑制。其调控骨细胞生命过程具有双面性,例如Wnt联合受体低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)5功能缺失使骨量下降,其激活突变则引起高骨量的发生;细胞厚体(DKK)1的高表达抑制骨形成,使用DKK1拮抗剂后可促进成骨分化。研究中医药调控Wnt/β-catenin信号通路与骨代谢相关机制已逐渐成为热点,已有较多学者取得了一定成果,这对于发挥中医药潜在治疗优势具有重要意义〔7~10〕。     

Notch信号通路与骨发生和骨重建

Notch信号通路对调节胚胎细胞和成体细胞增生、分化、凋亡以及前体细胞的自我更新具有重要意义。它可通过协调胚胎期生长板内软骨细胞分化和生长,控制骨组织正常发生。骨重建是对病损骨组织的再生和修复,主要由成骨细胞和破骨细胞参与,Notch信号除可对上述2种细胞增生、分化、成熟等进行调控外,也可介导依赖于成骨细胞的破骨细胞生成。本文试以Notch信号对软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞等细胞学行为改变为主线,探讨Notch信号对上述2种骨生物学行为调节的作用机制。     

骨硬化蛋白:一个治疗骨质疏松的新靶点

高骨量疾病骨硬化症(sclerosteosis)和Van Buchem病由SOST基因表达缺失导致.由于SOST基因突变导致骨硬化蛋白不能表达或功能缺陷,可造成该病患者的过度骨形成,其作用机制与抑制Wnt信号转导通路相关.骨硬化蛋白通过与该通路共受体LRP5/6结合来阻断Wnt通路,进而对成骨细胞分化及矿化起抑制作用.由于骨硬化蛋白在抑制骨形成起关键作用且仅在骨组织表达,其单克隆抗体可用于治疗低骨量疾病如骨质疏松.     

Gremlin研究进展

Gremlin是骨形态形成蛋白(BMP)拈抗剂家族的新成员,在脊椎动物肢体的胚胎发育和肾脏、肺的形态形成过程中起重要的作用.Gremlin分为Gremlin1、Gremlin2、Gremlin3三种,结构中均具有半胱氨酸结,Gremlin通过与BMP2和BMP4的直接结合阻断BMP作用的信号通路.Gremlin还可能参与调节中脑、卵泡、视神经细胞的发育和成骨细胞、前脂肪细胞的分化,并且可能与糖尿病、肿瘤、骨关节炎等疾病的发生相关.     

泛素连接酶在骨形成调节中的作用

泛素-蛋白酶体系统是维持细胞内蛋白质稳态和功能的重要调节途径,泛素化参与调节细胞的增生、分化和存活,泛素化调节异常可导致代谢性骨病、肿瘤等疾病的发生。越来越多的证据表明泛素-蛋白酶体系统参与调控成骨细胞功能和骨形成。泛素连接酶(E3 ubiquitin ligases,E3)作为泛素和底物蛋白之间的衔接分子可特异性识别底物,在骨形成相关蛋白调节和骨转换过程中具有重要的意义。既往研究表明E3连接酶通过介导酪氨酸激酶受体、信号蛋白和转录因子等参与成骨细胞增生、分化、存活和骨形成的调节。Smurf1、Cbl和SCFβ-Tr CP等E3连接酶可特异性介导Runx2、MEKK2、Jun B、β-catenin、Gli2、ATF4等成骨细胞分化重要调节蛋白的降解,抑制成骨功能。E3连接酶作为促进骨形成和减少骨丢失理想的治疗靶标,具有广阔的研究前景。本文对E3连接酶在骨形成调节中的作用及机制进行回顾和总结。     

非经典Wnt信号在骨稳态中的作用

Wnt信号通路是由经典及非经典两类通路组成的一个复杂的蛋白网络,其在骨代谢疾病和肿瘤疾病等研究中至关重要.对于骨代谢疾病早期报道多集中于经典信号通路,但随着研究的不断深入,非经典Wnt信号通路在调控骨稳态(骨形成和骨吸收)中的作用日益受到关注.本文对非经典Wnt配体及其在骨稳态中的作用进行阐述,了解非经典Wnt信号的靶向调控为治疗骨质疏松症等骨稳态失衡相关疾病提供潜在研究方法及新的靶点.     

Wnt信号通路在动脉粥样硬化及血管钙化中的研究进展

Wnt信号调控胚胎发育过程的多种生物学行为,包括细胞增殖、凋亡、细胞极性和器官发生,在胚胎发育过程起着重要作用。而在成人中,该信号处于沉默状态。最近证据表明,Wnt信号通路在许多生物学过程和疾病中被重新激活,参与代谢、炎症、肿瘤等疾病的发生,调节骨稳态,促进成骨细胞分化,诱导骨生成,并与动脉粥样硬化和血管钙化的发展进程密切相关。本文重点就Wnt信号通路的激活在内皮功能障碍、炎症反应、平滑肌细胞增殖及促进动脉粥样硬化和血管钙化等方面的作用进行综述。     

Osteoactivin的研究进展

Osteoactivin(OA)是一种最先在骨硬化动物模型中发现的新型糖蛋白.近年来研究表明,OA在骨、肝脏、肾脏等组织中均有不同程度的表达,同时具有多种生物学功能,如成骨细胞分化以及破骨细胞生长、成纤维细胞分化等.OA可诱导成骨细胞及破骨细胞分化,提示其在骨合成代谢方面具有重要作用.但只有少量研究报道了OA作用的可能机制,例如在成纤维细胞中通过细胞外信号调节激酶信号通路,诱导基质金属蛋白酶(MMP)-3的表达以及作为一个下游调节剂,参与调节骨形态发生蛋白(BMP)-2对成骨细胞分化与基质矿化的作用.对OA各种生物学功能的进一步研究将为诊断及治疗多种临床疾病提供新的靶点.     

骨质疏松关联性分子信号通路及其临床应用

骨质疏松症是一种系统性的骨骼疾病,具有骨量减少、骨结构破坏、骨脆性增加及随之而来的骨折风险增加等特点,极大地影响着人们的生活质量,甚至引起病死率的上升,因而逐渐引起人们的重视。骨组织中包括了3种影响骨形成及吸收的细胞,分别为破骨细胞、成骨细胞及骨细胞,它们的数量及功能质量将直接影响骨重塑过程,而分子信号通路对于调节细胞数量及功能起至关重要的作用,本文着重对影响上述3种细胞增生分化及功能发挥的重要调控信号通路及针对信号通路中特定靶点进行干预治疗骨质疏松的进展作全面归纳。此外,本文还涉及骨质疏松"组学"研究及相关应用治疗进展,包括基因组学研究、RNA组学研究、蛋白质组学研究、骨髓间充质干细胞研究。未来应更加注重对骨重塑机制的深入了解,特别是对骨形成及吸收的共同研究。     

低氧对成骨细胞骨形成的影响

成骨细胞是骨形成的主要功能细胞,参与骨基质的合成、分泌和矿化。任何抑制成骨细胞生成和分化,促进其凋亡的因素均可使骨形成降低,骨再建失衡,导致骨量丢失。本文概述低氧对成骨细胞骨形成影响的研究进展。     

Wnt signaling and osteoblastogenesis

Wnts are a large family of growth factors that mediate fundamental biological processes like embryogenesis, organogenesis and tumorigenesis. These proteins bind to a membrane receptor complex comprised of a frizzled (FZD) G-protein-coupled receptor (GPCRs) and a low-density lipoprotein (LDL) receptor-related protein (LRP). The formation of this ligand-receptor complex initiates a number of intracellular signaling cascades that includes the canonical/β-catenin pathway, as well as several GPCR-mediated noncanonical pathways. In recent years, canonical Wnt signaling has been shown to play a substantial role in the control of bone formation. Clinical investigations have found that mutations in LRP-5 are associated with bone mineral density and fractures. For example, loss-of-function mutations in LRP-5 cause osteoporosis pseudoglioma syndrome, while gain-of-function mutations lead to high bone mass phenotypes. Studies of knockout and transgenic mouse models for Wnt pathway components like Wnt-10b, LRP-5/6, secreted frizzled-related protein-1, dickkopf-2, Axin-2 and β-catenin have demonstrated that canonical signaling modulates most aspects of osteoblast physiology including proliferation, differentiation, bone matrix formation/mineralization and apoptosis as well as coupling to osteoclastogenesis and bone resorption. Future studies in this rapidly growing area of research should focus on elucidating Wnt/FZD specificity in the control of bone cell function, the role of noncanonical pathways in skeletal remodeling, and direct effects of Wnts on cells of the osteoclast lineage.