缺血性脑水肿的病理生理研究进展

脑水肿是缺血性脑血管病的常见并发症,它的产生是一个复杂的病理生理过程。目前研究表明缺血性脑水肿与水通道蛋白(aquaporins,AQPs)表达的变化、血脑屏障通透性的增加、脑缺血后出现的炎性反应及可引起多种损伤的自由基的作用等多种因素有关。其中,AQPs是新近发现的一组具有水选择性的细胞膜转运蛋白,特别是AQP4和AQP5与缺血性脑水肿有着较为密切的关系。     

AQP4在中枢神经系统中作用的研究进展

水通道蛋白(aquaporins,AQPs)是一组与跨膜水转运相关的四聚体结构的膜通道蛋白家族,自20世纪80年代,由Agre等在人血红细胞上分离纯化获得AQP1之后,目前已经陆续从哺乳动物组织中分离得到了13种AQPs(AQP0～AQP12)[1].根据其一级结构及转运功能的不同,将其分成3类[2]:水特异性通道蛋白、水甘油通道蛋白以及超水通道蛋白.AQP4属于水特异性通道蛋白,是分布于中枢神经系统的主要AQPs,介导中枢神经系统水分子的跨膜转运,可能是脑脊液的生成吸收、渗透压的调节、脑水肿的形成及清除等生理、病理过程的分子生物学基础.近来的研究表明,AQP4还可能参与了胶质瘢痕的形成以及神经兴奋性的调节等活动.因此,对AQP4结构与功能的研究将有助于深入理解中枢神经系统的病理生理活动,并为临床治疗提供新的途径和方法.本文就AQP4与中枢神经系统的关系作一综述.     

水通道蛋白-4与脑水肿

水通道蛋白(aquaporins，AQPs)的主要功能是转运水，其中AQP4主要分布于中枢神经系统。AQP4分布特点是胶质细胞与脑脊液以及血管之间的水调节和运输的重要结构基础，与脑脊液重吸收、渗透压调节、脑水肿形成等生理、病理过程密切相关。近期研究表明，AQP4与脑水肿密切相关，参与了脑创伤、脑肿瘤及脑缺血继发的脑水肿的过程，提示抑制AQP4可能为减轻各种脑疾病所致脑水肿提供新的治疗方法．     

水通道蛋白4在脑出血患者脑内皮层的表达

目的观察水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)在脑出血继发脑水肿患者脑内皮层的表达。方法采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR),免疫组织化学和Western-blot技术,分析比较10例脑出血患者脑组织与6例正常脑组织标本AQP4的mRNA和蛋白的表达情况。结果AQP4主要表达在皮层上的星形胶质细胞。脑出血继发脑水肿患者脑组织AQP4的mRNA和蛋白的表达均显著高于正常对照组(P<0.01)。结论AQP4参与了脑出血继发脑水肿的发生,可能是脑水肿产生的重要分子基础。     

水通道蛋白4及其在癫痫研究中的进展

自1988年发现第一个水通道蛋白(aquaporin,AQP)l至今.已经在哺乳动物体内发现了至少13种水通道蛋白(AQPs)的存在.这些AQPs是一些四聚体结构的蛋白质分子[1],有6个跨膜区嗣绕舣向流动的水通道.除了 AQP3、AQP7、AQP9,可以允许甘油和极性分子通过外,其余的AQPs仅仅选择性允许水分子通过.AQP4是哺乳动物大脑中主要的AQP,存在于在星形胶质细胞、神经胶质界膜、室管膜等部位,与水分子进出大脑有关.可加速星形胶质细胞迁移和改变神经系统活性.随着研究的深入,它与癫痫的关系越来越受到重视.     

水通道蛋白-4与缺血性脑水肿的研究

正水通道蛋白(aquaporins,AQPs)是一组分布于细胞膜上并且与跨膜水转运密切相关的膜通道蛋白家族,它能够改变细胞膜对水的通透性,在维持细胞内外水平衡的过程中起着重要作用~[1]。到目前为止在哺乳动物中共发现了13种AQP,其中在脑内分布的有7种,而水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP4)是脑组织中表达最多的水通道蛋白~[2]。近年来缺血性脑损伤已经成为人类死亡和长期致残的主要原因之一~[3]。缺血性损伤后     

水通道蛋白与中枢神经系统疾病

水通道蛋白(aquaporins,AQPs)是近年来发现的一组参与跨细胞水转运的膜通道蛋白家族,在中枢神经系统(CNS)内分布广泛,在维护脑内渗透压及水电解质平衡、脑脊液分泌及平衡,以及在脑水肿发生过程中发挥关键作用。本文对水通道蛋白在中枢神经系统的分布、生理学意义及在神经系统疾病中的意义进行了综述。1水通道蛋白的发现与分类1988年Peter Agre[1]发现了第一种水通道蛋白,他在红细胞膜上发现一种分子量为28kDa的水通道结合膜蛋白(CHIP28),并将其成功地转染到非洲爪蟾卵母细胞,结果显示其具有选择性水通透的功能,CHIP28即为后来的AQP1…     

AQP4与创伤性脑水肿的研究进展

创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)后的脑水肿是其最常见且最重要的病理生理反应,可引起颅内压增高,甚至导致脑组织移位和脑疝,是临床上患者死亡和重度残疾的主要原因。消除脑水肿成为治疗TBI的关键靶点,直接关系到颅脑创伤患者的预后。水通道蛋白4(Aquaporin-4,AQP4)是哺乳动物脑组织中含量最丰富的水通道蛋白,对维持脑组织内的水平衡具有重要作用。近几年随着研究的不断深入,越来越多的研究认为AQP4在颅脑创伤后脑水肿的形成过程中扮演重要角色,其表达和定位与颅脑创伤早晚期的脑水肿的类型有关。本文就AQP4与创伤性脑水肿关系的相关研究进展进行综述。     

水通道蛋白4和中枢神经系统疾病

正水通道蛋白(aquaporins,AQPs)是近年来发现的一小型跨膜蛋白家族,它们广泛表达于众多类型细胞的质膜上,参与膜内外液体转运途径。目前在哺乳动物细胞膜上共发现13种AQPs(AQP0~AQP12),在啮齿类动物及人类有7个分布于脑内,分别为AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8、AQP9和AQP11,其中AQP4((aquaporin-4))是中枢神经系统(central nervous     

水通道蛋白4：缺血后脑水肿的靶分子

卒中后1周内，脑水肿引发的水快速流动导致脑组织膨胀是引起患者死亡的主要原因之一。对这个过程治疗的困难主要还是因为其机制仍然不是很清楚。1988年第一个水通道蛋白的发现，似乎为认识和治疗缺血后脑水肿开辟了一条崭新的道路。水通道蛋白（aquaporin,AQP），又称水孔蛋白，是一个同源水通道蛋白家族，在许多上皮和内皮细胞丰富表达，参与液体的转运。目前已发现的AQP有11种，其分布有相对的组织特异性，主要存在于脑内并且研究较多的是AQP1和AQP4。     

水通道蛋白4在脑胶质瘤患者脑内表达的研究

目的 观察水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)在脑胶质瘤患者脑内的表达.方法 采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)和免疫组织化学技术,分析比较16例脑胶质瘤手术患者脑组织与12例正常脑组织标本AQP4的mRNA和蛋白的表达情况.结果 AQP4主要在脑内星形胶质细胞表达.脑胶质瘤患者脑组织AQP4的mRNA和蛋白的表达均显著高于正常对照组(P<0.01).AQP4在不同分级的胶质瘤中表达并不相同,在Ⅲ、Ⅳ级(32.5±6.5)表达要高于Ⅰ、Ⅱ级(21.6±4.9)(P<0.05).结论 AQP4参与了脑胶质瘤继发脑水肿的发生,是脑水肿产生的重要分子基础.     

水通道蛋白-4在脑出血大鼠脑组织的分布

目的 观察脑出血大鼠水通道蛋白-4(AQP4)在脑组织的分布变化及其在出血性脑水肿中的作用。方法 采用定量胶原酶注人大鼠尾状核建立脑出血模型，应用免疫组化法观察脑出血后不同时间大鼠脑组织AQP4的表达。结果 AQP4阳性细胞主要分布在脑出血血肿周围区和大脑皮质的星形胶质细胞、脑室周围、视上核和室旁核。脑出血后6h起，AQP4表达增强，出血后72h达高峰，出血1周后仍高于正常水平。结论 脑出血后，AQP4在与水代谢密切相关的部位表达明显增强，提示AQP4在出血性脑水肿的形成过程中起重要作用。     

药物难治性癫痫患者脑内水通道蛋白-4的表达上调

目的研究水通道蛋白4(AQP4)在药物难治性癫痫脑组织中的表达。方法研究时间自2004年5月至2005年3月。采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、免疫组织化学和免疫蛋白印迹(WESTERN BLOT)技术,分析比较18例药物难治性癫痫患者癫痫灶脑组织与20例正常对照脑组织标本AQP4的MRNA和蛋白的表达水平。结果药物难治性癫痫患者脑组织AQP4的MRNA和蛋白的表达均显著高于正常对照组(P<0．01)。结论 AQP4可能参与了药物难治性癫痫患者癫痫发作后的脑水肿的发生,是癫痫继发脑水肿的重要分子基础。     

血红蛋白致脑组织水肿机制研究

目的探讨血红蛋白(hemoglbin,HB)在脑组织水肿中的作用及其机制。方法采用HB 50μL直接注射到wistar大鼠脑尾状核为模型,对大鼠造模后各时间点的神经功能进行评分、脑组织含水量和水通道蛋白4(Aquaporin4)mRNA及蛋白的表达进行观察,并分析其间的联系。结果与对照组相比较注射HB 3 h神经功能评分、脑含水量及AQP4 mRNA和蛋白的含量即开始增高(P<0.05),评分以造模后12 h到24 h,后三项指标则均在术后第24 h达高峰。AQP4干预组注射HB后上述各项指标虽明显高于对照组(P<0.05),但均不如模型组增高明显(P>0.05)。结论大鼠脑尾状核直接注射HB可成功诱发脑水肿,AQP4mRNA和蛋白表达与注射HB后脑水含量的程度呈平行关系,提示AQP4直接参与了HB致脑水肿的病理生理过程。给予氯丙烯干预可抑制AQP4的表达、减轻HB引起的脑水肿,进一步说明AQP4的表达与功能是HB致脑水肿形成的重要病理生理机制之一。     

促红细胞生成素预处理对脑缺血再灌注大鼠水通道蛋白4的影响

目的研究促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)对大鼠脑缺血再灌注后脑水肿和水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)的影响。方法采用大鼠大脑中动脉栓塞模型,干湿重法测定脑水含量,免疫组织化学法测定AQP4蛋白表达,RT-PCR法测定AQP4 mRNA表达。结果 EPO能够显著减轻脑缺血再灌注后脑水肿的程度(P<0.01),显著降低缺血脑组织中AQP4蛋白及mRNA的表达水平(P<0.01)。结论 EPO通过下调脑组织中AQP4的表达,减轻脑水肿的程度,这可能是EPO保护脑缺血再灌注后神经组织机制之一。     

水通道蛋白4在大鼠脑缺血再灌注损伤中的作用

目的研究水通道蛋白4(AQP4)在缺血再灌注损伤大鼠脑内表达及作用。方法以大脑中动脉线栓法建立大鼠缺血再灌注模型,采用干湿法测定模型的脑组织含水量及伊文氏蓝含量;免疫蛋白印记(WesternBlot)技术分析在缺血再灌注不同时程脑内AQP4的表达情况,以及AQP4与脑含水量和伊文氏蓝水平的相关性,并与对照组比较。结果与对照组相比,实验组大鼠脑组织含水量及伊文氏蓝水平在缺血再灌注后不同时间点明显高于对照组(P<0.05～0.01);AQP4蛋白表达明显增高(均P<0.05),并随着缺血再灌时间的延长,其表达量亦逐渐增加,在再灌后24～48h达到高峰。缺血再灌注后AQP4脑内的表达与脑组织含水量及伊文氏蓝水平呈正相关(r=0.38、r=0.45,均P<0.05)。结论AQP4的高表达参与了脑缺血再灌注后继发的血脑屏障的开放和脑水肿的发生,是脑水肿产生的重要分子基础。     

实验性脑出血后水通道蛋白-4的表达变化

目的　研究出血性脑水肿病理过程中水通道蛋白 4 (aquaporin 4 ,AQP4 )的表达与脑水肿形成之间的关系。方法　采用胶原酶制作大鼠脑出血模型 ,原位杂交和免疫组化法检测AQP4mRNA和蛋白质的表达变化 ,并用电镜技术和微血管灌注法观察脑水肿区的超微结构和微血管的变化。结果　与对照组相比 ,脑出血后 6h ,AQP4mRNA和蛋白质在脑水肿区表达增强 ,AQP4mRNA(吸光度值 ,A)由 0 2 9上升到 0 5 7(P <0 0 1) ,AQP4蛋白A值由 0 0 6上升到 0 15 (P <0 0 1) ,电镜下可见脑组织轻度水肿 ;至 72h ,AQP4mRNA和蛋白质的表达达到高峰 ,AQP4mRNA的A值为 0 88,AQP4蛋白A值为 0 2 5 ,此时脑组织严重水肿 ,神经元、胶质细胞和内皮细胞明显肿胀 ,毛细血管造影可见毛细血管开始增生 ;第 7天 ,AQP4的表达已减少 (尤以mRNA明显 ) ,但仍显著高于对照组 ,此时脑水肿已减轻。在整个脑水肿的形成过程中 ,AQP4mRNA和蛋白的表达呈高度正相关 (rs>0 82 ,Ps<0 0 1)。结论　脑出血后AQP4表达明显增强 ,提示AQP4参与了出血性脑水肿的发生发展过程 ,在出血性脑水肿的形成过程中起重要作用。     

水通道蛋白1的调节

正水通道蛋白1(aquaporin1,AQP1)广泛分布于全身各组织,是参与水分子跨膜转运的重要膜通道家族之一。与机体水转运、细胞转移、细胞凋亡和血管生成等病理过程密切相关,特别是在脑组织水肿、脑积水与脑肿瘤的生长迁移方面,AQP1的发现提供了新的治疗潜能。现对AQP1作一简要综述,探讨AQP1的调节机制与脑疾病临床治疗潜能。一、AQP1与脑疾病AQP1在脑组织中主要分布于脑脉络丛上皮细胞顶膜,在脑脉络丛基底膜有极少的分布。在正常情况下AQP1少表达     

AQP4与脑水肿研究进展

水通道蛋白为水分子转运通过细胞膜脂质双分子层的一种膜蛋白，AQP4(aquaporin-4)为10种哺乳动物水通道蛋白之一。脑水肿是脑血管病、颅脑损伤、炎症和颅内占位等引起神经功能障碍的主要病理生理改变。目前发现AQP4参与了脑损伤后脑水肿的形成。本介绍了AQP4在脑内的分布、功能及其在脑水肿的形成中的作用。     

U0126对缺血性脑损伤大鼠脑内水通道蛋白-4表达的影响

目的研究水通道蛋白-4(aquaporin4,AQP4)在缺血性脑损伤大鼠脑内的表达,及丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号转导通路抑制剂U0126对其表达的影响。方法用线栓法建立缺血性脑损伤大鼠模型,测定脑组织含水量及伊文斯蓝含量,并采用免疫组织化学、Westernblot和逆转录-聚合酶链反应技术,检测AQP4的表达。测定预先经侧脑室给予U0126后MAPKs信号通路关键蛋白ERK1/2和ELK1磷酸化水平,同时观察U0126对脑水肿和AQP4表达的影响。结果正常组AQP4表达较低[蛋白(吸光度值,下同):123·1±1·0,mRNA(吸光度比值,下同):0·173±0·017],在缺血损伤后表达升高(蛋白:153·6±0·8,mRNA:0·400±0·015),脑组织含水量及伊文斯蓝含量增加,给予U0126后AQP4的表达和脑组织含水量降低(蛋白:149·0±1·1,mRNA:0·328±0·010,P<0·01),同时ERK1/2和ELK1磷酸化水平降低。结论缺血性损伤后AQP4表达上升,脑水肿明显,预先给予U0126可抑制AQP4的表达,减轻脑水肿。