精氨酸对环孢素A所致睾丸毒性的影响

目的 研究精氨酸对环孢素A（CsA)所致睾丸毒性的影响。方法 将60只大鼠分为3组。N组：正常对照组；A组：单独使用CsA组；B组：使用CsA 精氨酸组。A、B组大鼠每天腹腔注射给药，连续3周后取血及睾丸组织测定CsA浓度，用流式细胞仪测定睾丸细胞的凋亡数量，按抗精子发生效应积分评定法作生精功能的评价，测定曲细精管直径及作病理学检查。结果 CsA血药浓度，B组显著高于A组（P＜0．05）；睾丸组织的CsA浓度，A、B两组差异无显著性。A、B两组大鼠睾丸中精子发生明显障碍，但B组比A组的精子发生障碍要轻（P＜0．05），曲细精管的直径，A、B两组显著小于N组（P＜0．05），但B组大于A组（P＜0．01）。睾丸细胞凋亡率A组显著高于B组和N组（P＜0．001），而B、N两组间差异无显著性。结论 CsA影响睾丸的生精功能并诱导细胞凋亡；精氨酸能明显提高血中CsA的浓度，降低CsA对睾丸的毒性作用。     

环孢素A的慢性肾毒性

环孢素Ａ的慢性肾毒性是影响临床同种肾移植术后病人长期存活的重要因素之一，其机理仍不清楚。目前研究认为，转化生长因子β等细胞因子在环孢素Ａ慢性肾毒性发病中起重要的作用。本文对这方面的研究作一综述。     

环孢素A肾毒性机制的研究进展

环孢素A(CsA)做为免疫抑制剂 ,明显改善了器官和骨髓移植者的生活质量和生存率。随着该药使用时间的延长和应用范围的扩展 ,对其副作用的认识也逐渐增加[1,2 ] 。CsA最突出的副作用就是肾毒性 ,但其发病机制尤其是分子学机制目前尚不清楚。本文就这一方面的进展作一综述。一、CsA肾毒性的形态学改变1.肾小管病变 :近曲小管上皮细胞对CsA的毒性作用尤其敏感 ,在形态学上表现为细胞内等大的空泡变性和坏死 ,小管上皮细胞内可见包涵体及微小钙化 ,病变以皮髓质交界处为重。电镜研究发现 ,包涵体为巨大的线粒体。虽然在肾缺血损伤时肾小管上…     

环孢素A的慢性肾毒性

环孢素A的慢性肾毒性是影响临床同种肾移植术后病人长期存活的重要因素之一,其机理仍不清楚。目前研究认为,转化生长因子β等细胞因子在环孢素A慢性肾毒性发病中起重要的作用。本文对这方面的研究作一综述。     

慢性环孢素肾毒性研究近况

环孢素（ＣｓＡ）明显提高了移植肾的近期存活率，但未能改善其长期存活率。慢性环孢素肾毒性（ＣｓＡ－ＮＴ）是否影响移植肾长期存活率存有争议。本文就慢性ＣｓＡ－ＮＴ的发生及其发展等方面的研究近况进行综述。     

药物中断对慢性环孢素A肾毒性可逆性的机制研究

目的 探讨长期停用环孢素A(CsA)对已建立的慢性CsA肾毒性可逆性的机制。方法 SD大白鼠给予皮下注射CsA(15mg·kg~(-1)·d~(-1))5周,建立慢性CsA肾毒性模型,然后停药观察5周及10周。检测各组大鼠的体重、收缩压及肾功能。肾组织病理改变以PAS、三色染色观察。免疫组织化学染色检测肾间质炎性细胞浸润。Northern印迹检测骨调素(OPN)和转化生长因子(TGF-β1)mRNA的表达。结果 与对照组相比,慢性CsA肾毒性组体重减轻、肾功能下降、肾入球动脉病变、间质大量ED-1阳性细胞的浸润及带状纤维化,OPN和TGF-β1 mRNA的表达明显上调。停用CsA后上述各项指标均逆转。OPN和TGF-β1 mRNA的表达下调呈时间依赖性,并与间质带状纤维化程度正相关。结论 长期停用CsA可使慢性CsA肾毒性逆转,其机制与OPN和TGF-β1基因的表达下调有一定关系。     

慢性环孢素肾毒性研究近况

环孢素明显提高了移植近期存活率，但未能改善其长期存活率。慢性环孢素肾毒性是否影响移植肾长期存活率存有争议。本文就慢性ＣｓＡ－ＮＴ的发生及其发展等方面的研究近况进行综述。     

环孢素A早期肾毒性与急性排斥反应的临床鉴别

目的 :鉴别肾移植术后环孢素 A(Cs A)早期肾毒性与急性排斥反应 (AR)。方法 :比较 Cs A早期肾毒性与 AR在临床表现、有关生化指标及 Cs A血药浓度方面的不同。结果 :4例 Cs A早期肾毒性与 10例 AR分别通过降低 Cs A用量及抗排斥治疗 ,移植肾功能恢复正常。结论 :临床鉴别 Cs A早期肾毒性及 AR较为困难 ,但可以根据两者临床表现、有关生化指标及 Cs A血药浓度的不同进行初步鉴别。此外 ,还可以通过检测患者肾功能对减少 Cs A剂量或增加免疫抑制剂的反应 ,进行诊断性治疗。     

大鼠口服环孢素A慢性肾毒性模型的建立

目的 建立大鼠口服环孢素Ａ（ＣｓＡ）慢性肾毒性模型。方法 给予进正常盐饮食和低盐饮食的大鼠不同剂量的ＣｓＡ,观察其肾功能和肾组织形态学的改变。结果 用ＣｓＡ的大鼠出现尿量增多、内生肌酐清除率下降、尿Ｎ－乙酰－β－Ｄ－氨基葡萄糖苷酶（ＮＡＧ）排泄增多等;病理上表现为不同程度的细胞浊肿、空泡变性及灶性分布的间质纤维化和小动脉病变,随ＣｓＡ剂量的增加,病变呈加重趋势;结合低钠饮食,ＣｓＡ慢性肾毒性变明显     

环孢素A对大鼠肾转化生长因子β1、肾素mRNA的影响

目的：探讨环孢素A（CsA)慢性肾毒性的发生机理。方法：给予进正常饮食或低盐饮食的大鼠灌服CsA 30mg.kg^-1.d^-1,采用逆转录聚合酶链反应（RT－PCR）研究CsA对大鼠肾内转化生长因子β1（TGF－β1）及肾素mRNA表达的影响。结果：给予CsA的大鼠均有肾内TGF－β1 mRNA,肾素mRNA表达的增加，给予低盐饮食的大鼠这些改变更为明显。结论：CsA的慢性肾毒性与肾内TGF－β1 mRNA，肾素mRNA表达的增加有关。β     

茶多酚减轻环孢素A急性肾毒性的作用及其机理研究

目的探讨茶多酚(TP)减轻环孢素A(CsA)急性肾毒性的作用及其机制.方法按照分组,分别给予大鼠橄榄油、TP、CsA及TP+CsA,给药14*!d后,取血测尿素氮及血、尿肌酐,计算肌酐清除率,以病理评分法记录肾脏损害程度,硫代巴比妥酸法(TBA法)测定大鼠肾组织的脂质过氧化水平,黄嘌呤氧化法测定肾组织超氧化物歧化酶(SOD)的活力,二硫代二硝基苯甲酸(DTNB)比色法测定谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力.结果使用CsA后14*!d,大鼠的肾脏可见明显损害,肌酐清除率明显下降,组织丙二醛(MDA)水平升高,SOD与GSH-Px活性下降;TP具有减轻CsA肾毒性的作用.结论茶多酚能有效地减轻CsA所致的大鼠肾脏毒性,可能与其清除氧自由基、保护肾组织中SOD及GSH-Px活性有关.     

联苯双酯滴丸降低肾移植受者全血环孢素A浓度

目的　观察肾移植受者术后联苯双酯(BFD)与环孢素A(CsA)合用后对全血CsA浓度的影响。方法选择106例肾移植术后采用CsA 泼尼松(Pred) 硫唑嘌呤(Aza)三联用药方案的受者为研究对象;其中65例服用了BFD的受者为实验组,41例未服用BFD的患者为对照组。分别检测两组的全血CsA浓度及肝、肾功能,作为临床评价指标。结果实验组全血CsA浓度与服用BFD前比较,降幅达26.5%,与对照组比较,亦有显著性降低(P<0.001)。实验组服用BFD后,能有效降低异常升高的血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)含量,对其它肝、肾功能指标无明显影响;停用BFD后,全血CsA浓度明显升高,增幅达37.2%。结论服用BFD能明显降低肾移植受者CsA血药浓度。     

环孢素A减量联合骁悉治疗急性环孢素A肾中毒

目的：探讨环孢素A（CsA）对移植肾的早期毒性与其血清浓度的相关性及对急性CaA肾中毒的诊断与治疗。方法：回顾性地对12例肾移植术后发生CsA毒性反应患者的CsA服用量和全血CsA浓度进行分析，拟诊CsA肾毒性反应后联合应用骁悉（MMF）并减少CsA用量，观察肾功能恢复情况，结果：12例发生CsA肾中毒患者的CsA服用剂量均超过8mg/(kg.d)，其中8例（70％）血清CsA谷值浓度超过400μg/L(HPLC法），经过减少CsA用量并联合应用MMF，12例发生CsA肾中毒患者的肾功能都有不同程度的改善，结论：长时间服用CsA剂量过大是引起CsA肾毒性反应的主要原因，减少CsA用量是有效减少CsA对移植肾毒性的有效方法，改硫唑嘌呤为MMF可有效防止因CsA的低剂量而致的排斥反应。     

维拉帕米拮抗肾移植术后免疫抑制剂毒性作用的研究

目的　提高移植肾的远期存活率。　方法　采用特异性单克隆抗体放免方法对 4 4例肾移植术后 2周病人服用维拉帕米 (IPT) 2、3、4周后环孢素浓度及毒副作用进行分析 ,观察排斥反应发生率、环孢素A(CsA)谷值浓度 (C0 )、服用量及毒副反应、血压和心血管并发症、血生化等指标。同期 15例术后未使用维拉帕米者作为对照组。　结果　 4 4例病人服用IPT后与同期对照相比排斥反应发生率并未增加 ,服用IPT 2周后 ,CsA浓度增加 2 5 .5 % ,CsA用量减少 32 .6 % ,药费减少 30 .0 %。CsA毒副反应减轻。　结论　肾移植术后常规使用IPT可以提高CsA浓度 ,减少CsA用量 ,相应节省医疗开支     

他克莫司替代环孢素A延缓移植肾早期发生的慢性功能丧失

目的探讨他克莫司(FK506)替代环孢素A(CsA)延缓移植肾早期发生的慢性肾功能衰竭的可行性。方法选取1999年1月至2002年5月间病理诊断为慢性移植肾肾病肾功能不全的肾移植受者93例。随机将受者分为2组,A组(50例):用FK506替换CsA,替换剂量比例约为1∶75,其它免疫抑制剂不变;B组(43例):CsA和其它免疫抑制剂均不作调整。比较两组受者3年后的肾功能、内生肌酐清除率(Ccr)减损量、血浆转化生长因子β1(TGF-β1)浓度和急性排斥反应发生率等。结果替换治疗3年后,A组有31例(62.0%)受者移植肾功能稳定或好转,而B组除4例(9.3%)肾功能稳定外,其他受者肾功能均进行性减退;A、B两组Ccr减损量分别为(0.172±0.164)ml/s和(0.359±0.292)ml/s;A、B两组血浆TGF-β1浓度分别为(17.4±8.8)μg/L和(39.5±11.0)μg/L。两组间各结果相比较,差异均有统计学意义(P<0.01)。两组急性排斥反应发生率分别为14.0%和11.6%,差异无统计学意义(P>0.05)。结论以FK506替代CsA可延缓早期发生的慢性移植肾肾病受者肾功能衰竭的速度。     

安博维对环孢素A慢性肾毒性大鼠肾间质骨桥蛋白表达及巨噬细胞浸润的影响

目的①观察安博维(厄贝沙坦)干预治疗后环孢素A(CsA)所致慢性肾毒性大鼠肾脏病理变化。②观察安博维对CsA慢性肾毒性大鼠模型肾骨桥蛋白(OPN)表达及间质ED1阳性巨噬细胞浸润的影响,以探讨安博维防护CsA慢性肾毒性的可能机制。方法给进低盐饮食SD大鼠灌胃20mg·(kg·d)-1剂量的CsA制作大鼠CsA肾毒模型,同时以10mg·(kg·d)-1剂量的安博维胃饲以预防肾毒性。于用药后第1、2、4周末时分别处死各组大鼠,免疫组织化学法测定OPN、ED1的表达,用HE染色观察肾脏病理变化。结果安博维能明显改善CsA肾中毒大鼠的一般情况,减少肾小管上皮细胞空泡变性和萎缩,减少间质炎细胞浸润及间质纤维化。免疫组化结果显示模型组肾小管-间质OPN与ED1表达较对照组增加(p<0.05);在试验各时间点,安博维组大鼠肾小管-间质ED-1阳性巨噬细胞数量及OPN表达较模型组显著减少(p<0.05);OPN仍高于对照组((p<0.05),ED-1阳性巨噬细胞数量在第1、2周末与对照组无差异(p>0.05),但在第4周末高于对照组(p<0.05)。结论安博维能减轻CsA慢性肾毒性的肾脏病理损伤,这一防治作用可能与其减少ED-1阳性巨噬细胞浸润及下调OPN表达有关。     

Disparate effects of chronic and acute theophylline on cyclosporine A nephrotoxicity

We previously developed a model of acute cyclosporine A (CsA)-induced vasomotor nephrotoxicity in rabbits. As exogenous adenosine infusion mimics the haemodynamic changes that characterize acute renal failure (ARF), we wanted to know whether adenosine was a mediator in this model and whether an adenosine receptor blocker could prevent the CsA-induced ARF. Group 1 were untreated controls. Group 2 received CsA (25 mg/kg per day) for 5 days. Renal function parameters were measured, showing ARF in all animals compared to controls. Theophylline (1 mg/kg i.v. bolus) was then administered and renal function was reassessed. Theophylline significantly reduced renal vascular resistance (–8%) and increased renal blood flow (RBF) (+20%), glomerular filtration rate (GFR) (+50%), filtration fraction (+24%) and diuresis (+73%), suggesting that adenosine was involved in the CsA-induced ARF. In group 3, theophylline (30 mg/kg per day) was given concomitantly with CsA for 5 days. GFR was normalized, but theophylline did not hinder the drop in RBF seen with CsA alone in group 2. Microscopy observation of the kidneys showed that chronic theophylline administration aggravated the morphological changes induced by CsA alone. We conclude that CsA administration for 5 days induced a vasomotor nephropathy with an adenosine-mediated afferent arteriolar constriction which cannot be prevented by concomitant theophylline administration. Received: 30 May 2001 / Revised: 10 January 2002 / Accepted: 13 January 2002