CD4＋T细胞在原因不明复发性流产中的研究进展

正常妊娠有赖于母体对胚胎半同种抗原的免疫耐受,一旦免疫耐受失衡,将导致免疫排斥、免疫攻击从而导致自然流产,原因不明复发性流产被认为与母胎免疫耐受失衡有关.CD4＋T在同种异体急性排斥反应中发挥重要作用,根据所分泌的细胞因子不同,CD4＋T 细胞分为Th1、Th2、调节性T细胞（Treg）及新近发现的Th17细胞.早期研究发现母体外周血、母胎界面CD4＋T细胞增高与复发性流产密切相关.随免疫耐受机制研究的不断深入,母胎免疫耐受的研究历经Th1/Th2平衡到Treg的免疫负调控作用,再到Th17/Treg平衡.综述CD4＋T细胞在原因不明复发性流产中的研究进展.     

Toll样受体4通过调节性T细胞引起不明原因复发性流产的机制研究进展

母-胎界面免疫耐受状态异常是致不明原因复发性流产(URM)的重要原因之一,但其机制目前尚不明确。调节性T(regulatory T,Treg)细胞在维持母-胎界面免疫耐受中发挥重要作用。最新研究发现Toll样受体可能是调节Treg细胞增殖、分化和功能的关键。母-胎界面Toll样受体4(Toll like receptor 4,TLR4)参与调控Treg细胞抑制活性,参与诱导滋养细胞凋亡和影响Treg/Th17平衡,可影响免疫耐受状态致不明原因复发性流产(URM)发生。本文就蜕膜TLR4调节Treg细胞对URM发生的作用机制作一综述。     

原因不明复发性流产患者蜕膜组织中转录因子GATA-3及T-bet mRNA表达的研究

目的 探讨转录因子GATA-3、T-bet在原因不明复发性流产发病中的作用.方法 采用原位杂交方法,检测20例原因不明复发性流产患者(流产组)和20例正常妊娠妇女(正常妊娠组)蜕膜组织中1型辅助性T细胞(Th1)特异性转录因子T-bet和2型辅助性T细胞(Th2)特异性转录因子GATA-3的mRNA表达水平.结果 (1)GATA-3:蜕膜组织中每高倍视野平均GATA-3阳性细胞数流产组为(25±16)个,正常妊娠组为(38±16)个,两组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).(2)T-bet:蜕膜组织中每高倍视野平均T-bet阳性细胞数流产组为(59±17)个,正常妊娠组为(46±18)个,两组比较,差异也有统计学意义(P＜0.05).(3)两组妇女蜕膜组织中GATA-3 mRNA与T-betmRNA的表达水平呈负相关关系(r=-0.55,P＜0.01).结论 原因不明复发性流产患者蜕膜组织中T-bet表达占优势,GATA-3的表达受抑制,可能诱导了母胎界面Th1/Th2平衡向Th1偏移,从而使胚胎遭受免疫攻击而发生流产.     

主动免疫治疗对原因不明性复发性流产患者Treg/Th17免疫平衡的影响

目的探究主动免疫治疗对原因不明性复发性流产(unexplained recurrentspontaneous abortion, URSA)患者调节性T细胞(T regulatory cells, Treg)/辅助性T淋巴细胞17(Helper T lymphocytes 17, Th17)免疫平衡的影响。方法 95例URSA根据治疗方式分为主动免疫组(n=51)与非免疫组(n=44),比较两组封闭抗体转阳率、外周血Treg、Th17细胞比率及免疫指标和妊娠结局。结果妊娠12周,主动免疫组Treg细胞比率、Treg/Th17比值高于非免疫组,Th17细胞比例低于非免疫组(P 0.05),免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M, IgM)低于非免疫组(P 0.05),白介素(interleukin)-10、IL-4、IL-35、叉头框螺旋转录因子P3(forkhead box P3,Foxp3)m RNA高于非免疫组,IL-17、维甲酸相关孤核受体γt(retinoic acid-related orphan receptorγt,ROR-γt)低于非免疫组(P 0.05);主动免疫组封闭抗体阳性率、保胎成功率、足月分娩率高于非免疫组(P 0.05)。结论主动免疫治疗可调节URSA患者Treg/Th17细胞平衡,维持母胎免疫耐受,改善妊娠结局。     

蛋白质组学应用于早期妊娠流产的研究进展

妊娠过程类似于半同种异体移植,母胎界面的功能失调与早期妊娠流产,如早期自然流产、复发性流产等有关,但具体发病机制仍不十分清楚。蛋白质组学是通过高通量、快速鉴定与定量分析细胞、组织、体液中的所有蛋白质组成、功能及蛋白之间的相互作用的学科,将蛋白质组学应用于早期妊娠流产病理机制研究,发现早期妊娠流产与胎盘滋养细胞的侵袭力不足、母胎界面血管形成异常、氧化应激、母胎界面免疫功能失调、凝血功能异常、肥胖等有关,有利于相关疾病的早期诊断。将蛋白质组学应用于不明原因复发性流产(URSA)的治疗研究,发现淋巴细胞主动免疫疗法可通过调整并恢复患者的免疫状态,从而维持妊娠,改善妊娠结局。综述蛋白质组学及其在早期妊娠流产中的应用。     

Th17及相关细胞因子在妊娠早期母-胎免疫耐受中的作用

目的:研究Th17细胞及相关细胞因子IL-22、IL-23在人孕早期不明原因的自发性流产母-胎免疫耐受中的作用。方法:以10例正常人工流产患者为正常早孕组,收集18例染色体正常自发性流产患者为自然流产组。分离两组患者外周血单个核细胞及蜕膜组织免疫细胞,用流式细胞术检测上述细胞中Th17细胞比例及相关细胞因子的表达,探讨其与自发性流产的关系。结果:自然流产组外周血Th17细胞比例显著高于正常早孕组(P<0.05),IL-23显著低于正常早孕组(P<0.01),但两组IL-22无显著差异;自然流产组蜕膜局部Th17细胞比例显著高于正常早孕组(P<0.01),IL-23亦显著高于正常早孕组(P<0.01),IL-22则显著低于正常早孕组(P<0.01)。结论:Th17细胞在孕早期蜕膜局部及外周血中的数量增多可能导致母胎免疫耐受失衡,在早期自然流产中发挥重要的正诱导作用,而IL-22、IL-23等细胞因子在其中的调控效应则具有明显的微环境相关性。     

垂体抑制对冻融胚胎不明原因反复胚胎植入失败患者Th17/Treg细胞失衡的影响

目的:探讨垂体抑制对冻融胚胎不明原因反复胚胎植入失败(uRIF)患者外周血辅助性T细胞17(Th17)和调节性T(Treg)细胞平衡的影响及其降调的可能机制。方法:选择82例35岁以下冻融胚胎uRIF的患者,其中46例单纯激素替代治疗(HRT)为HRT组,36例HRT联合促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)降调为GnRHa降调组,选择正常妊娠早期妇女50例作为对照组。采用流式细胞术(FCM)检测HRT组和GnRHa降调组在HRT备内膜前以及黄体酮转化日外周血中Th17、Treg细胞及Th17/Treg细胞比值,并与对照组比较。结果:与对照组相比,HRT前Th17百分比在GnRHa降调组和HRT组中均升高;Treg细胞百分比均降低,Th17/Treg细胞比值均升高(P0.05),Th17/Treg细胞平衡向Th17转移。与HRT前相比,黄体酮转化日HRT组和GnRHa降调组Th17百分比降低(P0.05),Treg细胞百分比升高(P0.05);黄体酮转化日GnRHa降调组Th17/Treg细胞比值较HRT组明显降低(P0.05),Th17/Treg细胞平衡向Treg细胞转移。GnRHa降调组雌二醇(E_2)水平略高于HRT组,差异无统计学意义(P0.05)。结论:uRIF患者Th17和Treg细胞数量分别增加和减少,Th17/Treg细胞比值失衡。GnRHa降调可能通过阻断Th17/Treg细胞比值失衡对子宫内膜容受性发挥免疫调节作用,并且这些效应不依赖于外周血中的雌激素水平。     

Toll样受体2和4表达与原因不明复发性流产

母胎界面的免疫耐受对维持正常妊娠至关重要。Toll样受体2(TLR2)和TLR4是机体重要天然免疫受体分子之一,TLR2识别肽聚糖,TLR4识别内毒素脂多糖。通过信号转导机制引起核因子κB(NF-κB)等转录因子的活化并调节肿瘤坏死因子α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ)和白细胞介素12(IL-12)等的产生。越来越多的证据认为,这些细胞因子与不明原因复发性流产(URSA)Th1/Th2细胞因子失衡密切相关。探讨TLR2和TLR4在胎盘中的表达,及其在URSA中的可能作用。     

泰山磐石散对复发性流产小鼠母胎界面Th1/Th2细胞因子及妊娠预后的影响

目的:观察泰山磐石散对复发性流产小鼠母胎界面Th1/Th2细胞因子及妊娠预后的影响,为泰山磐石散临床应用提供新的实验依据。方法:采用经典造模方式DBA/2小鼠与CBA/J杂交,获得复发性流产小鼠模型,随机将与DBA/2小鼠合笼的60只CBA/J妊娠小鼠分为模型组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组和阳性对照组;与BALB/C合笼的10只CBA/J孕鼠作为正常妊娠模型。于妊娠14 d后处死孕鼠,观察小鼠胎盘丢失情况,并提取培养胎界母细胞,24 h后收集细胞上清液,酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测上清液中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素4(IL-4)和IL-10含量。结果:经泰山磐石散治疗后,与模型组比较,复发性流产小鼠胎盘丢失率明显改善,母胎界面细胞上清液中Th1型细胞因子IFN-γ明显降低,Th2型细胞因子IL-4、IL-10明显升高,Th1/Th2免疫调节失衡明显改善,以中药高剂量组改善最为明显。结论:泰山磐石散能改善复发性流产小鼠胎盘丢失情况,其具体机制可能是通过调节Th1/Th2免疫调节平衡实现。     

CD4~+CD25~+调节性T细胞与原因不明复发性流产的关系

CD4~+CD25~+调节性T细胞是一群具有免疫抑制和免疫无能特性的细胞。近来此类细胞在维持母胎免疫耐受方面的作用受到了越来越多的关注。妊娠期间,CD4~+CD25~+调节性T细胞数量出现系统扩增,可能在堆持足月妊娠中扮演了重要角色。其数量下降或功能紊乱可能与原因不明复发性流产的发生相关。     

STAT3蛋白调节与Th17细胞分化及其与妊娠相关疾病的关系研究进展

信号转导和转录激活因子3(STAT3)主要参与信号转导及转录调控,在辅助性T细胞17(Th17)的分化过程中起关键作用。研究发现STAT3及Th17细胞异常与妊娠相关疾病如复发性流产(RSA)、子痫前期(PE)、妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)、妊娠期糖尿病(GDM)等的发生相关。妊娠早期Th17可促进滋养细胞的增殖和侵袭,参与胎盘的形成,妊娠期Th17过多可能会影响免疫母胎间免疫耐受,引起过度免疫炎症反应,促使妊娠相关疾病的发生。STAT3表达减少或增多可能会影响Th17细胞的分化而影响正常妊娠。     

Th17/Treg平衡在母-胎免疫耐受中的研究进展

正常妊娠中,胚胎的顺利植入和生长需要诱导母-胎界面的免疫耐受状态,一旦这种状态被打破将引起母体对胚胎的排斥而导致多种不良妊娠结局。调节性T细胞(Treg)是维持这一耐受状态的关键,它能通过多种途径抑制免疫效应,诱导蜕膜局部的免疫耐受。同时,Treg细胞和Th17细胞相互制约,趋于平衡,使得蜕膜局部既能具备一定的抵抗外界感染的能力,又能避免胚胎被母体的免疫系统所排斥。本文旨在对Th17和Treg各自的特点及在妊娠期间的相互作用作一综述。     

主动免疫治疗复发性流产妊娠结局与调节性T细胞关系初探

目的:探讨主动免疫治疗原因不明复发性流产患者妊娠结局与调节性T细胞(CD4+CD25+Treg)的关系.方法:采用流式细胞仪测定主动免疫治疗前后复发性流产患者外周血CD4+CD25+Treg比例.结果:主动免疫治疗后CD4+CD25+Treg 的表达较治疗前增高(P＜0.05),且治疗后妊娠成功组与治疗后妊娠失败组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:主动免疫治疗可上调CD4+CD25+Treg的表达,可能与妊娠结局有一定相关性.     

自发性早产母胎界面子宫自然杀伤细胞亚群及T淋巴细胞亚群变化的研究

目的:研究不明原因早产发生时,母胎界面中自然杀伤细胞亚群及T淋巴细胞亚群的变化,探讨早产发生机制.方法:采用流式细胞技术,分别检测足月妊娠分娩孕妇30例(正常妊娠组)和不明原因孕周满28周至不满37周无医学指针终止妊娠的孕妇30例(早产组)母胎界面底蜕膜组织中CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD56+CD16+NK细胞百分比、Th1及Th2细胞的百分比.结果:①早产组患者CD4+T细胞、CD56+CD16+NK细胞百分比明显高于正常妊娠组(P<0.05),CD8+T细胞百分比明显低于正常妊娠组(P<0.05);②早产组Th1细胞、Th1/Th2比例明显高于正常妊娠组(P<0.01).结论:母胎界面局部T淋巴细胞亚群、子宫自然杀伤细胞百分比的改变及Th11细胞增多与不明原因自发性早产相关.     

外周血叉头框蛋白P3的表达与原因不明复发性流产关系的研究

目的:探讨外周血叉头框蛋白P3(Foxp3)的表达与原因不明复发性流产(URSA)的关系。方法:选择2018年5月至2020年5月于本院进行治疗的126例URSA患者作为URSA组,选择同期于本院进行产前检查的82例健康孕妇作为对照组。比较两组的一般资料;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测Foxp3的mRNA表达;多因素Logisitic回归分析影响URSA发生的相关因素;Pearson相关性分析外周血Foxp3水平与导致URSA发生的危险因素的相关性;流式细胞术检测Foxp3对Th17/Treg平衡的调控作用;ROC曲线分析Foxp3水平对发生URSA的预测价值,并评价其准确度和有效性。结果:两组的孕酮、白细胞介素(IL)-6、IL-10、IL-17、转化生长因子-β(TGF-β)、Foxp3、Th17、Treg、Th17/Treg差异均有统计学意义(P0.05)。孕酮、IL-10、TGF-β、Treg、Foxp3水平及IL-6、IL-17、Th17水平、Th17/Treg比值均是影响URSA发生的独立危险因素(OR1,P0.05)。Foxp3分别与孕酮、IL-10、TGF-β、Treg呈显著正相关(r0,P0.05),与IL-6、IL-17、Th17、Th17/Treg呈显著负相关(r0,P0.05);Foxp3刺激CD4~+T细胞12小时和24小时能够显著降低Th17细胞比例和Th17/Treg比值,增加Treg细胞比例。ROC曲线分析Foxp3预测URSA发生的曲线下面积为0.795,准确度和有效性较好。结论:孕酮、IL-10、TGF-β、Treg、Foxp3水平降低及IL-6、IL-17、Th17水平及Th17/Treg比值增加均可能导致URSA的发生风险增加,Foxp3对Th17/Treg平衡具有调控作用。     

Treg和Th17在原因不明性复发性流产发病中作用的探讨

目的:探讨原因不明性复发性流产(URSA)患者和正常孕妇间Treg和Th17细胞因子的表达差异。方法:选择URSA患者20例为研究组,正常早孕妇女20例为正常对照组,采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测两组蜕膜组织及外周血中Foxp3、ROR-γt、IL-17A及EBi3 mRNA的表达,酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清中IL-17A及IL-35的含量。结果:URSA组蜕膜及外周血中Th17因子(ROR-γt、IL-17A)的表达均显著高于正常对照组(P=0.000),而Treg因子(Foxp3、EBi3)的表达均显著低于正常对照组(P=0.000)。两组蜕膜中各因子表达量均显著高于外周血(P<0.05)。正常孕妇组蜕膜中Foxp3、ROR-γt、EBi3 mRNA的表达与外周血中的表达显著相关(P=0.000、0.007、0.000,r=0.901、0.612、0.943);URSA组仅ROR-γt mRNA在蜕膜及外周血的表达存在相关性(P=0.012),且相关系数不佳(r=0.548<0.75)。URSA组、正常对照组血清中IL-17A含量分别为(16.120±4.155)pg/ml、(5.460±2.036)pg/ml,IL-35含量分别为(11.525±2.262)pg/ml、(31.515±3.473)pg/ml,差异显著。结论:Treg和Th17细胞因子在URSA患者和正常孕妇间存在显著差异,表明Treg和Th17细胞比例失调可能在原因不明性复发性流产的发病中起一定作用。     

T细胞免疫参与母-胎免疫调节的研究进展

母-胎免疫调节中T细胞免疫起着重要作用,CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+CD25+Treg细胞)、Th1/Th2型细胞因子、T细胞表达的CTLA-4是研究热点,孕早期CD4+CD25+调节性T细胞由外周血向母-胎界面迁移,妊娠期间外周血存在调节性T细胞数量的扩增,尤其是FOXP3+调节性T细胞的数量及免疫抑制活性对母-胎免疫调节起重要作用。协同刺激分子CTLA-4对T细胞免疫有负性调节作用,与Th型细胞因子、调节性T细胞之间相互联系、相互作用,共同参与母-胎免疫调节。     

反复性自发流产与淋巴细胞主动免疫治疗进展

80 %不明原因反复性自发流产 (RSA)与免疫因素有关。患者与正常生育妇女的免疫状态不同 ,表现在体液免疫的异常及血清中缺乏封闭抗体。目前认为 ,人类白细胞抗原 (HLA)组织相容性及辅助性T细胞 1(Th1) /辅助性T细胞 2 (Th2 )型细胞因子的失衡与之密切相关。采用淋巴细胞免疫治疗能有效防止妊娠后的流产。     

胸腺活化调节趋化因子17和CC趋化因子受体4与不明原因复发性流产的相关性研究

目的:探讨血清中胸腺活化调节趋化因子17(CCL17)与CC趋化因子受体4(CCR4)水平与不明原因复发性流产的关系。方法:选取健康早孕女性(HEP组)、健康未孕女性(HNP组)和不明原因复发性流产孕妇(URSA组)各50例,采用ELISA法测定血清中CCL17与CCR4浓度。结果:HEP组中CCL17、CCR4水平显著高于URSA组和HNP组,且差异具有统计学意义(P0.05);URSA组中的CCL17、CCR4水平高于HNP组,但差异无统计学意义(P0.05)。结论:不明原因复发性流产患者血清中CCL17与CCR4的水平较正常妊娠妇女显著降低,提示CCL17和CCR4与不明原因复发性流产的发生具有相关性,且有望成为判断不明原因复发性流产发生的新的参考指标。     

反复自然流产与Th1 Th2细胞因子失衡的研究

目的：探讨Th1/Th2型细胞因子失衡在原因不明反复自然流产（URSA）发生中的作用。方法：采用双抗体夹心酶联免疫吸附实验（ELISA），测定42例原因不明反复自然流产妇女及40例正常经产妇的外周血及蜕膜 中干扰素γ（IEN－γ）和白介素－4（IL－4）的含量。结果：①正常早期妊娠妇女IL－4的诱生水平比正常非妊娠组升高（P＜0．05），反复自然流产妇女IFN－γ的诱生水平比正常非妊娠组升高（P＜0．05），IL－4诱生水平降低（P＜0．05）；②正常早期妊娠妇女的IFN－γ/IL-4的比值比正常非妊娠组下降（P＜0．05），反复自然流产妇女的IFN－γ/IL-4的比值显著升高（P＜0．01），在外周血及蜕膜中的变化是一致的。结论：正常妊娠以Th2型细胞因子反应为主，而在反复自然流产患者中，Th1型细胞因子过度表达，Th1/Th2失去平衡，可能是原因不明反复自然流产发生的原因。