地拉罗司分散片微生物限度检查方法研究

目的 建立地拉罗司分散片的微生物限度检查方法。方法 根据中国药典2015年版四部通则1105非无菌产品微生物限度检查中的微生物计数法,通则1106非无菌产品微生物限度检查中的控制菌检查法和通则1107非无菌药品微生物限度标准进行方法适用性试验。微生物限度检查方法学适用性试验采用常规法筛查了抑菌性,然后利用稀释和中和原理改进供试液的制备,即将中和剂3%聚山梨酯-80、0.3%卵磷脂添加至pH 7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液作为稀释液,需氧菌总数计数（稀释成1：500）及霉菌和酵母菌总数计数（稀释成1：50）均采用平皿法,控制菌检查法采用培养基稀释法（500 mLTSB）。结果 5种试验菌的回收试验结果均在0.5~2.0之间。结论 该方法适用于地拉罗司分散片微生物限度的检查。     

金黄色葡萄球菌与烟曲霉生长最低水分活度的研究

目的 探讨使用葡萄糖、甘油、氯化钠3种介质调节不同水分活度的生长环境对金黄色葡萄球菌及烟曲霉生长的影响。方法 分别加入3种不同的介质控制胰酪大豆胨液体（TSB）培养基、沙氏葡萄糖琼脂（SDA）培养基的水分活度，通过定时对金黄色葡萄球菌进行平板计数、烟曲霉的菌落生长直径测量，判定微生物生长的最低水分活度。结果 金黄色葡萄球菌在甘油与氯化钠调节的水分活度环境下，菌落数均呈下降趋势；在蔗糖介质调节水分活度为0.85，0.86时，菌落数在初始值上下波动，基本维持不变；调节水分活度为0.87时，菌落数在略减后迅速增加。烟曲霉在3种介质调节的所有水分活度环境下，均处于生长停滞状态。结论 环境水分活度的高低对金黄色葡萄球菌、烟曲霉的生长有一定影响。金黄色葡萄球菌在蔗糖介质中的生长最低水分活度近似为0.86，烟曲霉生长最低水分活度>0.83。金黄色葡萄球菌在甘油与氯化钠基质，烟曲霉在3种基质中的最低水分活度与美国药典中收录的最低水分活度值并不相符。     

药品无菌检查OOS结果的调查与分析

目的：对药品无菌检查实验进行回顾性调查分析,探索药品无菌检查阳性结果调查的规范操作规程。方法：参照新版GMP中的超限度（OOS）调查章节,逐条分析可能引入微生物污染的相关因素,并针对性地分析现场环境引入污染的可能性。结果：初步建立了药品无菌检查阳性结果调查的分析方案。调查结果表明,检出菌并非实验室检验过程带来的污染,而是来自样品本身。结论：微生物实验室建立完善的OOS调查方案用于规范调查操作过程,对微生物实验室的质量管理具有重要的指导意义。     

无菌预灌装培养平皿的质量控制

目的：通过对比3家不同供应商的无菌预灌装培养平皿实验结果,筛选出质量较好的平皿培养基,同时探讨其供应商筛选、进厂检查和使用方法,为无菌药品生产企业进行无菌预灌装培养平皿的质量控制工作提供参考。方法：分别对3家供应商的无菌预灌装培养平皿进行3个批次的模拟使用,培养基无菌性、内层包装袋无菌性、平皿密闭性和培养基适用性检查,筛选适合用于无菌生产区洁净环境微生物监测的平皿培养基。结果：3家供应商的模拟使用、培养基无菌性和内层包装袋无菌性实验结果没有差异,供应商A的平皿密闭性和培养基适用性实验结果较另外两家更好。结论：本实验方法可用于筛选质量较好的无菌预灌装培养平皿。     

PIC/S GMP无菌药品附录对我国无菌药品检查的影响

目的：通过分析PIC/S GMP附录《无菌药品的生产》，为我国无菌药品检查与国际化接轨提供借鉴。方法：通过对PIC/S GMP无菌药品附录的主要内容以及与我国现行版GMP无菌药品附录进行对比分析，结合我国无菌药品生产检查中的常见问题，为完善我国无菌药品GMP检查提供建议。结果与结论： 修订后的PIC/S GMP无菌药品附录对比我国现有的GMP无菌药品附录从概念和内容都有了相当大的更新，体现了药品监管的与时俱进，提示我们在规范检查、提升检查水平的同时，应引导企业主动了解国际先进的质量管理理念，向国际水平和国际标准靠拢，提升我国无菌药品生产行业的整体水平。     

流式细胞技术在药品无菌检查中的应用研究

摘 要 目的：建立流式细胞技术在药品中无菌快速检测方法。方法: 选用荧光染料SYTO9对药品中微生物进行荧光标定,采用流式细胞仪对标定微生物进行检查,同时与中国药典2015年版<1101>无菌检查法进行比较研究。结果:溶液型注射液和注射用无菌粉末两种类型的药品采用流式细胞技术检测检出限均<10 cfu,当规定检验量的样品中微生物污染量>105 cfu 时采用流式细胞技术可直接检出,当污染量在＜10cfu~104cfu范围时检出时间比常规方法缩短40%~70%。结论:流式细胞技术用于药品无菌检查可以缩短检出时间,可作为法定检查法的有效补充。     

《中国药典》水分活度在非无菌产品微生物控制中的应用指导原则标准的增订

《中国药典》2020年版“水分活度在非无菌产品微生物控制中的应用指导原则”标准的增订依托药典委员会2017标准提高课题15展开。本文从指导原则的制定背景、研究思路、主要内容、相关说明和应用展望等5个方面综合介绍标准的制订过程。新增订的“水分活度在非无菌产品微生物控制中的应用指导原则”标准将为药品的微生物过程控制提供有力工具，是对当前药品微生物检测和控制体系的重要补充，对于推动我国药品微生物过程控制，进一步实现药品质量控制的科学化、合理化、国际化具有重要意义。     

国家药品标准物质标签及其说明书管理的风险控制

目的：减少国家药品标准物质标签及其说明书管理风险的发生及降低风险引发的损失。方法：根据目前国家药品标准物质标签及其说明书管理现状及存在问题,制定一系列措施和方法进行风险控制。结果：规范国家药品标准物质标签及其说明书的录入、审核和排版环节,完善相关质量管理控制体系;建立风险评估和控制机制,提高风险意识、风险知识和工作责任心。结论：通过建立国家药品标准物质标签及其说明书管理的风险评估和控制机制,堵住和减少风险漏洞,降低风险引发的损失,保证国家药品标准物质的质量与安全,为用户提供准确无误的信息。     

无菌工艺模拟试验中存在的问题与对策

目的：了解企业在无菌工艺模拟试验中存在的问题,把握《无菌工艺模拟试验指南》技术要求,促进企业规范开展无菌工艺模拟试验,提高无菌药品的无菌保障水平。方法：统计分析2016-2018年山东省药品GMP认证中无菌工艺模拟试验开展情况,对缺陷项目进行分类归纳,并结合《无菌工艺模拟试验指南》的要求提出解决对策。结果：无菌工艺模拟试验中的问题集中在培养与观察、最差条件选择、干预设计、记录、模拟介质评价、人员培训与操作6个方面。结论：建议企业关注灌装产品的培养与观察、合理设计最差条件和干预、充分评价模拟介质、重视人员培训与操作,确保规范开展无菌工艺模拟试验。     

山东省无菌制剂生产质量风险分析与探讨

目的：发现山东省无菌制剂生产企业在生产质量管理方面存在的共性缺陷问题,探讨无菌制剂生产企业存在的主要风险点,为无菌制剂企业更加规范地实施GMP提供参考。方法：对2016-2017年山东省承担的无菌制剂认证检查情况进行统计分析。结果与结论：企业需要关注确认与验证、无菌药品附录、质量控制与质量保证、机构与人员等方面存在的质量风险,有针对性地改进提升。     

非无菌药品中不可接受微生物的检验控制策略

目的：为药品生产企业识别从非无菌产品和原辅料分离的微生物是否是不可接受微生物以及建立对应的控制策略提供参考。方法：通过分析《中华人民共和国药典》、美国药典和欧洲药典现行版关于“不可接受微生物”描述,以及《中华人民共和国药品管理法》中关于药品质量以及安全用药等要求,总结不可接受微生物判定标准;基于人用药品注册技术国际协调会（ICH Q6A）、《中华人民共和国药典》、美国药典和欧洲药典关于微生物限度检查要求的比较,给出具体剂型以及原辅料不可接受微生物控制策略。结果与结论：非无菌产品中存在的不可接受微生物有可能降低或妨碍产品疗效,影响产品质量,对消费者健康有潜在风险,而目前药典中无清晰的定义和检验控制策略,生产企业应建立系统、清晰和可操作性的不可接受微生物风险识别和控制策略,指导操作者进行不可接受微生物评估。     

非无菌水性基质药品中洋葱伯克霍尔德菌群控制的一般考虑

洋葱伯克霍尔德菌群（Burkholderia cepacia complex,BCC）在营养有限的水性环境中有较强的生存能力,对一些治疗用抗菌药和常用抑菌剂具有耐药性,可引起囊性纤维化、慢性肉芽肿患者或低免疫力易感人群的严重感染。BCC已被美国食品药品监督管理局（FDA）明确归为不可接受微生物,因此,非无菌水性基质药品中BCC的预防及控制对药品安全至关重要。主要对BCC的特性、检测方法及风险评估和控制策略进行阐述,为非无菌水性基质药品中BCC的研究和控制提供参考。     

非无菌原料药中可见异物的鉴别和来源分析

目的：判定非无菌原料药中可见异物的来源,采取针对性的纠正预防措施,将其控制到合理的限度以下。方法：以生产过程中与物料直接接触的器具和部件为参照物,借助电镜扫描、元素分析和IR分析等手段进行比对分析,确认可见异物的来源。结果与结论：可见异物是工艺中产生和不可避免的,但能够通过理论计算确定100 g样品中粒径在1 mm以下的可见异物应小于9个。     

高风险注射剂生产企业制药用水系统微生物菌库的建立和分析

目的 建立某高风险注射剂生产企业制药用水系统微生物数据库，为企业制药用水系统污染微生物的有效控制和溯源调查提供指导。方法 连续4个季度对某大容量注射剂生产企业的纯化水系统和注射用水系统监控收集微生物，采用基于16S rRNA和ITS rDNA序列比对等方法鉴定污染微生物，结合微生物种属和来源信息进行分析，建立企业制药用水系统的微生物菌库。结果 共分离鉴定1 499株细菌和20株真菌，注射用水系统和纯化水系统的微生物分别占比9.0%和91.0%。纯化水系统中鞘氨醇单胞菌和甲基杆菌最多，分别占全部分离菌的28.9%和25.2%。注射用水系统中葡萄球菌和微球菌较多，分别占全部收集菌的24.9%和18.2%。纯化水系统中污染的微生物主要为革兰氏阴性菌，占污染微生物总数的67.0%。注射用水系统中污染的微生物主要为革兰氏阳性菌，占污染微生物总数的60.3%。制药用水系统中较为常见的真菌为杂色曲霉菌和产黄青霉。此外，经分析发现，纯化水系统的微生物在第二季度和第三季度数量占比较多，占全年微生物总量67.8%，第一季度和第四季度微生物数量则下降；注射用水系统微生物数量则在第二季度较多，其余3个季节数量差不多。结论 建立制药用水系统微生物菌库可指导制药用水系统的运行维护及消毒灭菌，同时也为高风险药品生产企业的微生物污染事件提供溯源调查基础。     

基于多种微生物鉴定技术的制药企业环境微生物鉴定结果分析和应用研究

目的 运用多种微生物鉴定技术建立制药企业无菌制剂高风险生产区环境微生物鉴定信息库。方法 连续4个季度对中间体、制药用水、洁净空间、人员设备表面等收集微生物,采用VITEK生化鉴定、MALDI-TOF MS蛋白鉴定和16S rRNA/ITS基因鉴定技术进行鉴定,结合微生物形态学和来源信息进行分析,建立相应的微生物鉴定信息库。结果 共收集获得89株细菌和5株真菌的鉴定结果,开展相关形态学分析：在收集的94株菌中,革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性芽孢杆菌共占比60.6%,是洁净区常见污染菌;B级环境收集到46株微生物,葡萄球菌是主要优势菌属,占比45.7%,其次是芽孢杆菌(17.4%)、微球菌(6.5%)和酵母菌(4.3%),B级还分离到1株洋葱伯克霍尔德菌;制药用水收集到29株微生物,主要为革兰氏阴性菌(58.6%)。结论 本研究建立了融合生化、蛋白、基因鉴定结果的微生物鉴定信息库并开展相关分析,为制药企业开展风险控制,加强对不可接受微生物的管理,开展微生物数据偏差调查和溯源分析提供依据;企业还可利用鉴定结果建立环境微生物地图,有针对性地控制并消除微生物污染,提高无菌保障水平,确保药品质量安全。     

聚山梨酯80在微生物限度检查中的应用

目的：对有抑菌性或非水溶性的药品提供适宜的供试液制备方法,建立方便有效的微生物限度检查方法。方法：应用聚山梨酯80的中和、乳化、增溶及保护微生物等作用,对本院配制的11种制剂进行供试液的制备及微生物限度检查验证。结果：加菌回收率及控制菌检查结果符合《中国药典》的要求。结论：聚山梨酯80可用于上述药品微生物限度检查时供试液的制备。     

品管圈在减少临床试验药物管理内部差错数中的应用

目的 对比在临床试验药物管理过程开展品管圈活动前后的效果,探讨品管手法在医疗机构临床试验药物质量管理过程中的应用价值。方法 运用品管圈的管理手法,分析临床试验药物管理过程中存在的主要问题,制定并实施具有针对性的对策和整改措施,评估有形成果和无形成果,细化工作流程,做到持续改进。结果 开展品管圈活动之后,医疗机构内部临床试验药物管理差错数由活动前的95件减少到43件,进步率为54.7%,目标达标率为104%,圈员能力得到提升,试验药物的管理更为规范。结论 开展品管圈活动有助于临床试验药物管理质量的持续改进,保障受试者用药安全,是对临床试验药物进行质量控制的重要方法。