非小细胞肺癌EGFR突变类型与TKIs疗效关系的研究进展

摘 要：表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变状态的检测以及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的应用开创了晚期非小细胞肺癌患者个体化分子靶向治疗的新纪元。本文就EGFR的不同突变类型与TKIs临床疗效的关系进行综述,为临床上EGFR突变——尤其是少见EGFR突变类型的晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗方案的选择提供理论依据。     

阿帕替尼联合EGFR-TKI一线治疗EGFR敏感突变的晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效和安全性分析

目的 观察阿帕替尼联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)一线治疗EGFR敏感突变的晚期非鳞非小细胞肺癌(nsNSCLC)的疗效及不良反应.方法 拟计划入组2016年8月至2018年8月本院初治伴EGFR敏感突变的Ⅲb～Ⅳ期nsNSCLC患者20例,给予甲磺酸阿帕替尼联合EGFR-TKI治疗直至疾病进展...     

从价值医疗视角探讨EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线EGFR-TKI的选择

摘 要：肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤的首位,且以晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者占比最高。众多表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）被推荐用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变阳性晚期NSCLC的一线治疗,但指导个体化临床实践仍面临挑战。目前价值医疗相关的研究及实践正盛,全文尝试从价值医疗视角（有效性、安全性、可及性）探讨EGFR突变阳性晚期NSCLC个体化一线EGFR-TKI的选择,以期为指南指导下EGFR-TKI个体化应用及践行价值医疗服务提供参考。     

一线EGFR-TKIs联合血管生成抑制剂治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的疗效分析

目的:比较一线表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)联合血管生成抑制剂对比EGFR-TKIs单药治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的疗效和安全性。方法:对PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库以及欧洲医学肿瘤学会(ESMO)、美国临床肿瘤学会(ASCO)中会议摘要进行了全面的文献检索。检索时间截止至2020年11月13日。使用STATA V.14.0对相关数据进行统计分析。结果:本meta共纳入6个II/III期RCTs(11篇文章),包括1 537例符合分析条件的NSCLC患者。结果表明,与EGFR-TKIs单药组相比,联合血管生成抑制剂组患者的无进展生存期(progression-free survival, PFS)显著延长(HR=0.62,95%CI 0.54～0.70,P<0.001)。然而,联合治疗并不能改善...     

晚期非小细胞肺癌3种EGFR-TKI 治疗的临床疗效及药物经济学分析

目的：从药物经济学角度对治疗晚期非小细胞肺癌的3种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的临床疗效和成本原效果进行评价和分析,为临床合理用药提供参考。方法118例一线采用EGFR-TKI 治疗的晚期非小细胞肺癌患者分为3组：厄洛替尼组（38例）,吉非替尼组（43例）和埃克替尼组（37例）,均在治疗后评价疗效和药物不良事件,并运用药物经济学的成本原效果分析法进行研究。结果厄洛替尼组、吉非替尼组、埃克替尼组的有效率分别为71.05%、74.42%和67.57%（P >0.05）;药物不良事件发生率比较差异均无统计学意义（P 均>0.05）。3组的成本原效果比分别为268.30、201.63、182.28,埃克替尼组显著低于厄洛替尼组、吉非替尼组。结论本研究的3种 EGFR-TKI 用于晚期非小细胞肺癌的治疗均具有较好的治疗效果和安全性,其中埃克替尼是最经济的。     

晚期非小细胞肺癌EGFR蛋白磷酸化、基因突变与EGFR-TKI疗效相关性的研究

背景与目的：近年来以吉非替尼和厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI),因其在晚期非小细胞肺癌(advanced non-small cell lung cancer,NSCLC)治疗中独特的临床疗效和较低的不良反应而备受关注。尽管EGFR基因突变是目前认为最确切的预测EGFR-TKI疗效的指标,但与临床疗效间并非“全或无”的关系,提示仍有其他机制参与其中。本研究旨在探讨晚期NSCLC组织标本中EGFR磷酸化酪氨酸1068(EGFR-pTyr1068)、1173(EGFR-pTyr1173)表达与EGFR基因突变的关系,及其在EGFR-TKI治疗中的疗效预测价值。方法：采用变性高效液相色谱法(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)检测205例晚期NSCLC患者组织中EGFR基因突变(19、21外显子突变)情况;并采用免疫组化方法检测其EGFR-pTyr1068、EGFRpTyr1173表达。结果：晚期NSCLC患者组织中EGFR-pTyr1068和1173表达阳性率分别为80.0%(164/205)、57.6%(95/165);其表达与临床病理特征(年龄、性别、病理类型、吸烟状态、疾病分期)无相关性。全组EGFR基因突变率为44.9%(92/205),与吸烟状态有关(P=0.024),而与其他临床病理特征(性别、年龄、病理类型、疾病分期)无关。EGFR基因突变与EGFR-pTyr1068表达呈弱相关性(P<0.001),与EGFR-pTyr1173无相关性(P=0.297)。EGFR基因突变型患者EGFR-TKI治疗的客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)和中位无进展生存期(progress free survival,PFS)分别为48.3%(43/89)、80.9%(72/89)和8.8个月(95%CI：6.11~11.42),均明显高于EGFR基因野生型患者［16.2%(17/105)、56.2%(59/105)和2.1个月,95%CI：0.89~3.24］,差异有统计学意义(P<0.001,P<0.001,P=0.024);EGFR-pTyr1068表达阳性患者ORR和DCR分别为37.7%(58/154)和74.7%(115/154),均明显高于表达阴性患者［5.0%(2/40)和40.0%(16/40)］,差异有统计学意义(P<0.001)。EGFR-pTyr1068表达阳性患者中位PFS为7.0个月,较表达阴性患者(1.2个月)明显延长,差异有统计学意义(P<0.001)。而EGFR-pTyr1173表达与EGFR-TKI疗效呈负相关性,EGFR-pTyr1173阳性者ORR、DCR和PFS分别为27.8%(25/90)、64.4%(58/90)和4.8个月,显著低于阴性患者［37.9%(25/66)、83.3%(55/66)和7.7个月,P=0.123,P=0.007,P=0.016］。以EGFR基因突变状态分层进行亚组分析显示,在EGFR基因野生型患者中,EGFR-pTyr1068表达阳性率为69.0%(69/100),EGFR-pTyr1068表达阳性和阴性患者ORR分别为23.2%(16/69)和3.2%(1/31),DCR分别为69.6%(48/69)和35.5%(11/31),差异均有统计学意义(P=0.010,P=0.001);EGFR-pTyr1068表达阳性患者中位PFS为3.6个月,较表达阴性患者(1.2个月)明显延长,差异有统计学意义(P<0.001)。16例EGFR-pTyr1068阳性表达且对EGFRTKI有效患者,中位PFS为15.6个月(95%CI：7.28~23.9)。多因素分析显示,EGFR-pTyr1068是EGFR基因野生型患者EGFR-TKI治疗的独立疗效预测因子(OR=0.24,95%CI：0.16~0.37,P<0.001)。结论：EGFR-pTyr1068可作为晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI治疗的有效预测因子,尤其对从EGFR基因野生型患者中筛选EGFR-TKI治疗有效者具有重要作用。     

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌的耐药机制进展研究

肺癌的发病率和死亡率已居我国恶性肿瘤的第一位。以表皮生长因子受体,酪氨酸激酶为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗肺癌已广泛引起关注。但部分患者在服用EGFR-TKI初期即出现原发耐药,有些患者在服用EGFR-TKI一段时间后产生继发性耐药,本文综述EGFR-TKl分子耐药机制的研究现状,探讨EGFR-TKl分子耐药机制重要的临床意义。      

EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs原发性耐药相关基因突变分析

背景与目的活化的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变鉴定和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs)的应用已经极大地改变了非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)的治疗策略。然而,耐药性的产生限制了EGFR-TKI治疗的长期疗效。本研究旨在探讨EGFR激活突变的晚期NSCLC患者中8种驱动基因的突变与EGFR-TKIs原发耐药性的相关性。方法回顾分析2004年4月至2011年3月,在中山大学肿瘤防治中心首次接受EGFR-TKIs治疗的416例Ⅲ/Ⅳ期或复发的NSCLC患者的临床资料。通过常规临床技术检测到多种与EGFR-TKIs疗效相关的基因突变,包括BIM、ALK、KRAS、PIK3CA、PTEN、MET、IGF1R和ROS1基因突变。采用Kaplan-Meier生存分析和logrank检验,比较不同组间的无进展生存(progression-free survival,PFS)和总生存(overall survival,...     

EGFR-TKI与化疗药物在晚期非小细胞肺癌中最佳联合方式的探讨

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗药物之一。如何将EGFR-TKI与传统化疗药物合理组合,从而达到更佳的疗效日益受到人们关注。本文拟将目前研究较多的化疗药物与EGFR TKI的组合进行综述,梳理可能的最佳联合方式。     

辽宁沈阳地区非小细胞肺癌EGFR基因突变分析

目的:探讨辽宁沈阳地区非小细胞肺癌（NSCLC）患者表皮生长因子受体（EGFR）基因突变情况及其与临床病理特征的关系。方法:采用扩增耐突变系统（Amplification Refractory Mutation System,ARMS）检测辽宁沈阳地区471例NSCLC患者EGFR基因第18,19,20及21外显子突变情况。结果:471例NSCLC患者共检出EGFR突变253例（53.7%）,其中19缺失和L858R突变占总突变数的42.3%,51.8%。女性患者突变率67.9%明显高于男性（37.4%）,两者之间差异有统计学意义（P=0.000）。腺癌患者突变率57.2%明显高于非腺癌患者（18.6%）,差异有统计学意义（P=0.000）。结论:辽宁沈阳地区NSCLC患者EGFR突变多见于女性,腺癌患者,突变类型以19缺失和21外显子的L858R突变为主。     

EGFR-TKI联合化疗对比EGFR-TKI单药一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者疗效的Meta分析北大核心CSCD

目的 :探讨表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)联合化疗治疗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突变晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者的临床价值。方法:检索PubMed、EMBASE和Web of Science等数据库从建库起到2017年公开发表的关于EGFR-TKI联合化疗对比EGFR-TKI单药一线治疗EGFR突变NSCLC的Ⅱ/Ⅲ期随机对照临床试验研究,并进行Meta分析。主要研究终点为无进展生存期(progression-free survival,PFS),次要研究终点为客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)和安全性。结果:纳入相关文献4篇,共353例患者。与EGFR-TKI单药相比,EGFR-TKI联合化疗可有效延长患者的PFS[风险比(hazard ratio,HR)=0.65,95%可信区间(condence interval,CI):0.50～0.84,P=0.001]。亚组分析结果显示,EGFR-TKI联合化疗组中EGFR突变亚型为Del19和L858R、年龄≥65岁、体力状况(performance status,PS)评分为1、女性和不吸烟的患者较EGFR-TKI单药组的PFS显著获益(P值均<0.05)。EGFR-TKI联合治疗组与EGFR-TKI单药组间ORR和DCR的差异均无统计学意义[相对危险度(relative risk,RR)=1.07,95%CI:0.94～1.22,P=0.282;RR=1.02,95%CI:0.96～1.08,P=0.531]。EGFR-TKI联合化疗可引起更多的乏力、恶心和中性粒细胞数减少(RR=2.64,95%CI:1.32～5.25,P=0.006;RR=6.87,95%CI:3.06～15.45,P<0.001;RR=10.02,95%CI:3.18～31.55,P<0.001)。2组患者间3级以上不良发应发生率的差异无统计学意义(P值均>0.05)。结论:与EGFR-TKI单药相比,EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR基因突变NSCLC患者的PFS显著延长,且不良反应可耐受。     

EGFR-TKI联合化疗与单用化疗治疗晚期非小细胞肺癌有效性和安全性的Meta分析

摘 要：［目的］ 系统评价表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)联合化疗与单用化疗治疗晚期非小细胞肺癌有效性和安全性。［方法］ 计算机系统检索、搜集EGFR-TKI联合化疗对比单用化疗药治疗晚期NSCLC的相关随机对照试验(randomized controlled trails,RCTs)。提取客观反应率(objective response rate,ORR)、无进展生存期(progression-free survival,PFS)、总生存期(overall survival,OS)和不良反应(adverse events,AEs)等数据。［结果］ 共纳入15项研究。与单用化疗相比,EGFR-TKI联合化疗可显著提升晚期NSCLC患者的PFS(HR=0.73,95%CI：0.62~0.86,P=0.0002),并有延长OS 的趋势(HR=0.92,95%CI：0.86~1.00,P=0.05)。EGFR-TKI联合化疗的间插给药方式可显著性提升晚期NSCLC患者的PFS(HR=0.59,95%CI：0.51~0.68,Ｐ<0.00001)和OS (HR=0.84,95%CI：0.72~0.99,Ｐ=0.03)。此外,在EGFR敏感突变的患者中,EGFR-TKI联合化疗与单用化疗相比可显著性延长PFS(HR=0.38,95%CI：0.17~0.87,Ｐ=0.02)和OS (HR=0.45,95%CI：0.27~0.75,Ｐ=0.002)。［结论］　EGFR-TKI联合标准化疗是EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一种极具潜力的治疗方案。此外,间插的治疗方式较同步的治疗方式更好,值得临床推广。     

EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta分析

目的:系统评价第一代EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗治疗不可切除局部晚期及转移性EGFR敏感突变非小细胞肺癌的疗效及安全性.方法:计算机检索Pubmed、Cochrane Library、EMbase、CBM、CKNI、万方数据库等数据库,检索时间为建库至2019年09月,按照严格的纳入和排除标准筛选文献和提取资料后,...     

晚期非小细胞肺癌外周血循环肿瘤DNA EGFR突变与TKI疗效的相关性

目的:探讨晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）外周血循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）治疗疗效的相关性。方法:利用突变扩增阻滞系统（amplification refractory mutation system,ARMS）法检测50例NSCLC患者外周血ctDNA EGFR突变,其中27例进行组织与ctDNA配对检测。给予TKI治疗一月后进行疗效评价。对ctDNA EGFR突变与患者的临床因素、疗效相关性进行分析,并比较ctDNA与肿瘤组织EGFR突变的一致性。结果:患者性别、年龄、PS评分、病理类型、吸烟史与ctDNA EGFR突变无明显相关性（P>0.05）。ctDNA EGFR突变组客观缓解率（76.5%）、疾病控制率（100%）均高于野生型组（30.3%,60.6%）（P<0.05）。生存分析结果显示:ctDNA EGFR突变组无进展生存期（12个月）较野生型组长（4个月）（P<0.05）。27例配对检测结果显示:ctDNA与肿瘤组织EGFR突变一致率为66.7%（18/27,Kappa=0.400,P<0.05）。无进展生存期:ctDNA（23个月）/肿瘤组织（12个月）EGFR突变组均长于野生型组（2个月/1个月）（P<0.05）。结论:晚期NSCLC外周血ctDNA EGFR突变患者TKI治疗有效率高,ctDNA与肿瘤组织EGFR突变一致性好,作为肿瘤组织的替代检测标本是可行的。     

EGFR突变晚期非小细胞肺癌一代EGFR-TKIs耐药后免疫治疗的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)可以显著延长表皮生长因子受体(EGFR)突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无病进展期,一代EGFR-TKIs研发较早,目前已广泛应用于临床,但治疗后耐药限制了EGFR-TKIs的长期疗效。最近研究发现免疫治疗可为一线EGFR-TKIs耐药的患者提供适度的益处,尤其是T790M突变阴性患者,但其具体作用及机制尚未明确。本文针对免疫治疗对一代EGFR-TKIs耐药患者后续治疗的可行性、治疗方案及疗效预测标志物等方面进行综述。     

EGFR突变与非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗

肺癌的高发病率和高病死率，以及化疗对晚期肺癌疗效的十分有限，使之成为世界性医学难题。最近发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinases inhibitors，TKIs）的分子靶向治疗可以使晚期非小细胞肺癌瘤体缩小；然而，以Gefitinib和Erlotinib为代表的TKIs治疗敏感性与EGFR基因突变显著相关。研究证实，EGFR最常见发生的19区缺失突变和21区点突变导致相应氨基酸序列和EGFR结构的改变，是其增加药物敏感性的主要机制。此外，EGFR基因扩增和CA重复序列的多态性、EGFR通路下游信号（如p-AKT等）激活、HER2和（或）HER3表达的增加、K—RAS基因突变等因素皆影响其对TKIs的治疗敏感性。鉴于此，进一步研究EGFR基因不同突变的功能，寻找能预测TKIs治疗敏感性的因素，并作为TKIs敏感患者的筛选指标，对于提高晚期肺癌患者TKIs靶向治疗疗效具有重要意义。     

非小细胞肺癌EGFR不同突变状态的脑转移发生特点及治疗

目的 有研究显示,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的突变状态,与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)脑转移存在相关性.本研究进一步探讨EGFR不同突变状态的NSCLC患者,脑转移发生的特点以及相应的治疗.方法 选取2009-04-01-2014-12-01中国人民解放军火箭军总医院肿瘤科病理确诊断的231例NSCLC患者的临床资料,进行回顾性研究.并应用实时定量PCR方法,检测上述患者的EGFR突变状态.利用x2检验比较EGFR不同突变状态的患者,脑转移特点的差异.Kaplan-Meier法进行生存分析.结果 EGFR检测结果示野生型119例,18、19、20、21号外显子及19/21双突变的分别有3例、58例、5例、42例和4例.19号外显子突变患者的脑转移发生率(55.2％)显著高于野生型患者(41.2％),P=0.04.伴21号外显子突变＞3个脑转移病灶患者(47.6％)的比例显著高于野生型患者(28.6％),P＜0.01.此外,伴21号外显子突变患者的中位脑转移年龄(63岁)也显著高于野生型患者(52岁),P=0.02.对于伴有EGFR突变的脑转移患者,脑转移后接受过酪氨酸激酶抑制剂(tyro-sine kinase inhibitors,TKIs)的患者,其中位脑转移后生存期显著长于接受常规化疗的患者(未达到vs 9个月),P=0.01.结论 伴EGFR特定位点突变的患者有更高的脑转移发生率、脑转移数目及脑转移时年龄.TKIs可改善伴EG-FR突变脑转移患者的预后.     

第一代与第二代EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta分析

目的:系统评价第一代与第二代EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性。方法:计算机检索PubMed、The Cochrane library、Web of Science、Embase、中国生物医学文献服务系统、中国知网、维普、万方等数据库。收集关于第一与第二代EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照试验,检索时限均从建库至2018年6月10日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,用Stata 14.0进行统计分析,计算比值比、风险比及其95%可信区间。研究终点为中位无进展生存期、中位总生存期、客观缓解率、疾病控制率和安全性。结果:共纳入6篇文献,包括5个RCT,其中2篇文献为同一随机对照试验的不同结局指标,共计2 632例患者,Meta分析结果显示:与第一代EGFR-TKIs治疗相比,第二代EGFR-TKIs治疗可提高晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率［OR=1.58,95%CI=(1.25,1.99),P=0.000］、疾病控制率［OR=1.36,95%CI=(1.03,1.80),P=0.033］、中位无进展生存期［HR=0.75,95%CI=(0.63,0.90),P=0.002］。但两组在总生存期［HR=0.87,95%CI=(0.76,1.01),P=0.07］差异无统计学意义。在≥Ⅲ级的不良反应方面,经第二代EGFR-TKIs治疗后腹泻［OR=5.43,95%CI=(3.95,8.21),P=0.000］、口腔炎［OR=9.85,95%CI=(3.91,24.80),P=0.000］、甲沟炎［OR=3.40,95%CI=(1.61,7.20),P=0.001］、低钾血症［OR=3.30,95%CI=(1.13,9.62),P=0.029］等不良反应发生率较高,而在皮疹或痤疮、皮肤干燥、瘙痒、乏力、食欲下降、脱发、恶心、呕吐、结膜炎、手足综合征、体重下降、脱水、痤疮样皮炎等方面,两组差异无统计学意义。结论:第二代EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌患者可以提高客观缓解率、疾病控制率、中位无进展生存期,但该方案可能导致腹泻、口腔炎、甲沟炎及低钾血症等不良反应的发生率增加。