基于糖酵解的抗肿瘤药物研究进展

目的 对肿瘤细胞糖代谢及靶向糖酵解药物做一综述.方法 通过整理国内外相关文献将肿瘤细胞糖酵解代谢异常机制及几类不同的糖酵解抑制剂展开论述.结果 与结论肿瘤细胞过度增殖的过程中,必须进行广泛的代谢重编程,其中主要以糖酵解代谢异常为主,根据肿瘤代谢特征,靶向糖酵解的药物可以显著抑制肿瘤细胞活性,为肿瘤治疗提供新的策略.     

与肿瘤有关的氨基酸代谢缺陷及其相关药物的应用

氨基酸代谢是生命活动的基础。在肿瘤组织的恶性转化中,由于肿瘤细胞动力学的改变,导致机体氨基酸代谢缺陷的发生。随着代谢组学的发展,氨基酸及相关衍生药物在肿瘤物诊断及治疗中有着广泛的运用,文章概述了与肿瘤有关的氨基酸代谢缺陷的发生,以及氨基酸衍生药物和氨基酸放射标记物在肿瘤诊断和治疗中的应用,为其在医药领域中进一步地发展提供参考依据。     

靶向阻断蛋白-蛋白相互作用的抗肿瘤药研发

蛋白-蛋白相互作用(PPI)以及通过相互作用而形成的蛋白复合物是细胞完成各项基本功能的重要基础。大多数重要的生命活动,如DNA的复制与转录、蛋白质的合成与转运、细胞信号转导与物质代谢调节等,都是通过密集的PPI网络维持的。基因突变、表观遗传学改变、细胞微环境变化能够干扰PPI模式或者直接诱导蛋白结合,形成新的、肿瘤特有的相互作用,导致肿瘤的发生、发展、侵袭以及转移。近年来,以PPI为靶点进行的抗肿瘤药研发取得了显著进展,有些药物正处于临床试验阶段或已获得批准上市。越来越多的证据表明,靶向特异性PPI的药物可能比抑制原癌基因蛋白活性的药物具有更高的特异性和疗效,为治愈特定肿瘤提供了治疗机遇。该综述系统总结了靶向PPI的抗肿瘤药研究进展,阐述其研发所面临的挑战及对策,以期为靶向PPI的抗肿瘤药研发提供参考。     

细胞色素P450靶向抗肿瘤药物研发进展

细胞色素P450酶能催化各种内源性及外源性化合物的代谢,与多种肿瘤的发生发展有着密切关系,因此细胞色素P450酶靶向药物的研制已成为肿瘤治疗的新的研究方向之一,其中肿瘤特异性表达细胞色素P450酶成为研究热点。综述细胞色素P450酶靶向抗肿瘤药物研发进展,并介绍细胞色素P450 2W1及其靶向药物的研究近况。     

胃癌相关代谢性改变及其治疗靶点的研究进展

胃癌是全世界最常见的癌症之一,给人们的生命健康带来巨大的威胁。由于胃癌缺乏特异性临床表现及预防筛查的不重视,90%的患者发现时已进展为晚期,晚期以化疗和靶向治疗为主,但随着化疗及靶向药物的长期应用,肿瘤的抗药性显现,胃癌细胞重新获得增殖、转移及侵袭能力,从而最终导致患者的死亡。胃癌化疗耐药涉及多种复杂机制,代谢紊乱在肿瘤耐药机制中起到重要作用,靶向代谢的化疗一直是有效的治疗癌症的方法。靶向治疗相对于化疗具有疗效佳及副作用小的特点,但其个体差异大,临床应用范围有限。因而寻找更丰富、更有效的靶点对于胃癌的治疗具有重要的意义。代谢重编程被认为是癌症的标志之一,代谢重编程为肿瘤细胞提供代谢需求,肿瘤代谢异常在肿瘤的发生、转移、耐药和肿瘤干细胞中都起到重要作用。癌基因和抑癌基因对细胞的代谢有重要影响,一些治疗肿瘤的方法已经集中在靶向癌细胞的代谢上,并取得一定疗效。胃癌相关代谢性的治疗靶点也在不断的丰富,针对胃癌代谢性靶点的探索有可能为胃癌的治疗带来新的希望。文章将系统阐述胃癌代谢性改变与治疗靶点的研究进展,为胃癌的临床治疗提供一定的参考。     

乳酸脱氢酶A在消化系统肿瘤中的作用及相关药物研究进展

消化系统恶性肿瘤是严重威胁世界各地人类健康的高发恶性肿瘤，其目前传统治疗方式的疗效及预后尚无法达到预期，因此亟须寻找肿瘤治疗新靶点，实现肿瘤的靶向治疗手段。肿瘤细胞的能量代谢异常被视为癌症的标志，恶性肿瘤细胞通过有氧糖酵解途径摄取葡萄糖，在一系列酶的催化下获取少量能量并生成乳酸。乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)作为肿瘤细胞有氧糖酵解途径中的关键酶，在肿瘤细胞的代谢改变中扮演着重要角色，研究证明LDHA在多种肿瘤细胞中具有高表达特性，在临床上其高表达常与肿瘤的预后不良和高转移率有关，有望成为肿瘤治疗新靶点。本文综述了LDHA在消化系统肿瘤发生发展中的作用及其相关药物研究进展。     

肿瘤代谢靶点用于癌症治疗的研究进展

肿瘤细胞可以改变糖酵解和谷氨酰胺代谢等代谢途径,产生其快速增殖所需的原料,从而使自身增殖和生存。因此,研究肿瘤代谢途径的改变,有利于找到治疗癌症疾病的靶点。本文综述了肿瘤细胞中有氧糖酵解、谷氨酰胺代谢、三羧酸循环和合成代谢的代谢特征,并详细介绍了这些代谢途径中用于癌症治疗的代谢靶点和相应的治疗药物,探讨了可以成为癌症治疗靶点的潜在标志物和肿瘤代谢靶向治疗所面临的挑战。     

PKM2在肿瘤代谢中的作用和转化研究

肿瘤细胞的新陈代谢与正常细胞有较大差异,肿瘤的可塑性强是导致靶向肿瘤代谢治疗研究进展缓慢的重要原因。丙酮酸激酶是细胞糖酵解通路的关键酶,可催化磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸并产生三磷酸腺苷。M2型丙酮酸激酶（PKM2）可以通过增强Warburg效应来促进肿瘤细胞的增殖和合成代谢,还能够进入细胞核内作为共转录因子和蛋白激酶调节基因转录,在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。本文重点介绍了PKM2在Warburg效应、合成代谢和肿瘤微环境方面的新突破,并简要介绍了PKM2的非代谢功能以及PKM2靶向小分子药物临床转化的最新进展,以期为治疗肿瘤提供新的思路。     

乳酸:肿瘤发展的关键因子

葡萄糖摄入增加及乳酸积累是肿瘤细胞的一个典型特征。这种恶性的代谢表型为肿瘤细胞的存活提供了大量中间代谢产物和能量。研究表明乳酸对维持糖酵解进程及生物大分子合成有重要作用。同时乳酸可以促进免疫细胞分泌炎性因子、肿瘤细胞的免疫逃逸以及肿瘤细胞和内皮细胞迁移。至此乳酸在伤口愈合、长期炎性反应和肿瘤的发生发展之间架起了桥梁。此外,临床结果显示乳酸水平与肿瘤转移以及患者总体生存率、放射抗性正相关。因此,我们认为乳酸是肿瘤发展过程的关键因子。     

肿瘤血管靶向脂质体的研究现状

肿瘤血管生成是支撑肿瘤生长和进展的重要因素,它不仅提供肿瘤生长所需要的营养成分、氧、生长因子及其他一些物质,还为肿瘤细胞的转移提供途径。利用主动靶向技术将药物输送到实体瘤的体内实验研究证明了与传统的单纯使用抗肿瘤药物相比,主动肿瘤靶向的药物输送方式可以大大提高药物疗效且降低药物的不良反应。     

过氧化物酶体增殖物受体对肿瘤能量代谢调控的研究进展

过氧化物酶体增殖物受体（PPARs）是细胞能量代谢的主要调节因子,PPARs的3种亚型在多种肿瘤细胞中具有不同的转录活性与效应,能量代谢稳态对细胞的命运至关重要,关于肿瘤的能量代谢一直是热点问题。所有细胞活动都强烈依赖于分解代谢和合成代谢途径之间的平衡,破坏能量平衡和微环境,将表现出一系列的代谢改变包括葡萄糖消耗增加,线粒体呼吸的减少,细胞死亡抗性增强,所有这些都是癌症进展的原因。了解癌症中的代谢过程和阐明PPARs的调控机制会产生新的治疗策略。     

肿瘤代谢重排与肿瘤耐药相关性的研究进展

肿瘤细胞的代谢重编程被认为是肿瘤的十大特征之一。肿瘤组织通过代谢重编程以满足肿瘤快速生长对生物能量、生物合成和氧化还原的需求。伴随着肿瘤代谢重编程,细胞内外的一些代谢产物对基因表达、细胞分化和肿瘤微环境均具有深远的影响。其中最显著的变化包括糖酵解的激活、脂质代谢的增加、线粒体生物合成增强以及磷酸戊糖通路的激活。代谢重编程不仅发生在正常细胞向肿瘤细胞转化的过程中,也发生在晚期肿瘤细胞的发育过程中,与抗癌药物的敏感性有很密切的关系。因此,化疗药物联合细胞代谢抑制剂可能是一种有望克服肿瘤耐药的策略。从这个角度讨论肿瘤细胞代谢与肿瘤耐药的关系,并总结出失调的代谢通路可以作为潜在的肿瘤治疗靶点,来抑制对常规治疗耐药的肿瘤。     

Targeting tumor glycolysis by a mitotropic agent

Metabolic reprogramming is one of the hallmarks of cancer. Altered metabolism in cancer cells is exemplified by enhanced glucose utilization, a biochemical signature that is clinically exploited for cancer diagnosis using positron-emission tomography and computed tomography imaging. Accordingly, disrupting the glucose metabolism of cancer cells has been contemplated as a potential therapeutic strategy against cancer. Experimental evidences indicate that targeting glucose metabolism by inhibition of glycolysis or oxidative phosphorylation promotes anticancer effects. Yet, successful clinical translation of antimetabolites or energy blockers to treat cancer remains a challenge, primarily due to lack of efficacy and/or systemic toxicity. Recently, using nanotechnology, Marrache and Dhar have documented the feasibility of delivering a glycolytic inhibitor through triphenylphosphonium (TPP), a mitotropic agent that selectively targets mitochondria based on membrane potential. Furthermore, by utilizing gold nanoparticles the investigators also demonstrated the potential for simultaneous induction of photothermal therapy, thus facilitating an additional line of attack on cancer cells. The report establishes that specific inhibition of tumor glycolysis is achievable through TPP-dependent selective targeting of cancer cells. This nanotechnological approach involving TPP-guided selective delivery of an antiglycolytic agent complemented with photothermal therapy provides a new window of opportunity for effective and specific targeting of tumor glycolysis.     

Targeting tumor endothelial hyperglycolysis enhances immunotherapy through remodeling tumor microenvironment

Vascular abnormality is a hallmark of most solid tumors and facilitates immune evasion. Targeting the abnormal metabolism of tumor endothelial cells (TECs) may provide an opportunity to improve the outcome of immunotherapy. Here, in comparison to vascular endothelial cells from adjacent peritumoral tissues in patients with colorectal cancer (CRC), TECs presented enhanced glycolysis with higher glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) expression. Then an unbiased screening identified that osimertinib could modify the GAPDH and thus inhibit its activity in TECs. Low-dose osimertinib treatment caused tumor regression with vascular normalization and increased infiltration of immune effector cells in tumor, which was due to the reduced secretion of lactate from TECs by osimertinib through the inhibition of GAPDH. Moreover, osimertinib and anti-PD-1 blockade synergistically retarded tumor growth. This study provides a potential strategy to enhance immunotherapy by targeting the abnormal metabolism of TECs.     

基于瓦博格效应的肿瘤治疗新策略

综述基于瓦博格效应（Warburg effect）的肿瘤治疗新策略,包括靶向低氧诱导因子（HIF-1α）信号通路以调控HIF-1α及其下游效应分子水平、靶向癌基因和抑癌基因以改变癌细胞代谢方式、直接干预有氧糖酵解以阻断肿瘤细胞能量供应和靶向酸性微环境以抑制肿瘤的侵袭和转移等。瓦博格效应所呈现的癌细胞能量代谢的生化特征改变涉及多基因、多分子和多水平的调控,为肿瘤的靶向治疗提供了契机,靶向有氧糖酵解过程而选择性杀灭肿瘤细胞的治疗策略具有广阔的临床开发和应用前景。     

Glycogen metabolism in cancer

Since its identification more than 150 years ago, there has been an extensive characterisation of glycogen metabolism and its regulatory pathways in the two main glycogen storage organs of the body, i.e. liver and muscle. In recent years, glycogen metabolism has also been demonstrated to be upregulated in many tumour types, suggesting it is an important aspect of cancer cell pathophysiology. Here, we provide an overview of glycogen metabolism and its regulation, with a focus on its role in metabolic reprogramming of cancer cells. The various methods to detect glycogen in tumours in vivo are also reviewed. Finally, we discuss the targeting of glycogen metabolism as a strategy for cancer treatment.     

木犀草素抗肿瘤血管生成作用机制的研究进展

血管生成是恶性肿瘤的标志之一,涉及血管内皮细胞的增殖、迁移和细胞外基质分解等多种途径。血管内皮生长因子（VEGF）靶向抗肿瘤血管生成是临床肿瘤治疗的有效方法。木犀草素为黄酮类化合物,具有抗肿瘤活性,可通过抑制VEGF及相关信号通路、抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路、抑制血管新生分子、抑制孕激素活性、靶向刺激Wnt信号通路、阻断生长停滞特异性蛋白6(Gas6)/受体酪氨酸激酶（Axl）信号通路而发挥抗肿瘤的血管生成作用。归纳了木犀草素抗肿瘤血管生成的作用机制,以期为木犀草素的临床应用提供参考。     

Crosstalk between cancer cells and endothelial cells: implications for tumor progression and intervention

Communication between tumor cells and stromal cells is crucial to tumor development and progression. Fibroblasts and macrophages are the most common stromal cells in the tumor microenvironment. Endothelial cells are another type of stromal cell in the tumor microenvironment required for angiogenesis via interaction with tumor cells. Tumor angiogenesis provides not only oxygen and nutrients for tumor cells but also the necessary anchorage to facilitate tumor metastasis. The present review summarizes studies on the crosstalk between cancer cells and endothelial cells with a focus on implications for tumor progression. The following four categories are discussed in this review: (1) cell–cell communication in tumor microenvironment; (2) induction of metastasis by interaction between cancer cells and endothelial cells; (3) angiogenesis induced by tumor cells; (4) therapeutic strategies targeting adhesion and signaling molecules as well as chemokines. This review provides useful information highlighting the process of cancer aggressiveness affected by the crosstalk between cancer cells and endothelial cells, and suggests therapeutic strategies against tumor progression.     

靶向肿瘤相关成纤维细胞的肿瘤治疗研究进展

肿瘤是威胁人类生命健康的主要疾病之一。肿瘤细胞和肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)的相互作用在肿瘤发生、发展、转移和治疗过程中发挥关键作用。肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)是TME的重要组成部分,是一类具极强增殖、迁移、分泌与合成能力的激活态成纤维细胞。研究发现,CAFs可直接与肿瘤细胞相互作用,提高肿瘤细胞干性,促进肿瘤的侵袭和转移;还可分泌多种细胞因子、趋化因子和生长因子等介导与肿瘤细胞存活、免疫调节相关的信号通路,间接发挥促肿瘤作用。因此,靶向CAFs成为开发新的肿瘤治疗药物和策略的研究热点。该文概述了CAFs的来源、CAFs与TME中肿瘤细胞和基质细胞之间的相互作用、靶向CAFs的肿瘤治疗策略、CAFs作为肿瘤预后生物标志物的可能性及其存在的问题和挑战,为以CAFs为靶点的新型肿瘤治疗策略的应用提供依据。