杜氏肌营养不良症基因治疗新进展

杜氏肌营养不良症(DMD)是由于抗肌萎缩蛋白缺乏引起的X连锁隐性遗传性神经肌肉病.目前,DMD尚无有效治疗手段,基因替代、外显子跳跃、基因组编辑、终止密码子通读等基因治疗逐步成为研究热点.基因替代治疗利用腺相关病毒介导的微型抗肌萎缩蛋白导入已在动物模型中得到证实;外显子跳跃可通过跳跃1到2个特定的外显子来恢复阅读框进而可治疗80％的DMD患者,其中Eteplirsen是针对51号外显子的反义寡核苷酸,已经通过FDA批准.基因组编辑技术仍处于体外细胞和动物实验阶段,应用于人体的安全性和有效性还需临床进一步试验证实.终止密码通读治疗适用于所有无义突变的DMD患者,占总患者人群的10％～15％.2014年EMA对年龄≥5岁的无义突变患者予以有条件批准使用Ataluren治疗.DMD的基因治疗发展迅速,整体前景令人期待;但应用于临床仍需克服许多障碍,还需进一步优化和更多的研究支持.     

治疗杜氏肌营养不良的新药——依替来生

杜氏肌营养不良是由于编码抗肌萎缩蛋白的基因突变引起,抗肌萎缩蛋白可避免肌肉收缩放松过程中的肌肉细胞损伤。依替来生为一种反义寡核苷酸,作用于抗肌萎缩蛋白前体信使RNA,使其在转录过程中跳过外显子51,从而使杜氏肌营养不良患者产生了缩短的但具有一定功能的肌营养不良蛋白。依替来生由Sarepta制药公司开发,于2016年9月获美国食品和药物管理局加速批准,用于治疗杜氏肌营养不良。最常见的不良反应主要包括平衡失调、恶心及接触性皮炎等。     

FDA发布的“药物内分泌毒性非临床评价指导原则”介绍

美国食品药品监督管理局(FDA)于2015年9月发布了"药物内分泌毒性非临床评价指导原则",介绍如何从非临床安全性试验标准组合试验提取药物内分泌毒性信息,并介绍根据哪些因素判断是否需要增加试验,进一步揭示其内分泌毒性特点。我国目前尚无这样的指导原则,介绍该指导原则的主要内容,期待对我国这方面的研究和政府监管有所帮助。     

杜氏肌营养不良症的基因和细胞治疗临床试验进展

杜氏肌营养不良症（DMD）是罕见的致死性X连锁隐性遗传病,系DMD基因突变导致肌营养不良蛋白（dystrophin）缺乏引发。患者主要表现为进行性肌无力、肌萎缩并最终死于心肺衰竭,尚无有效治疗方法。目前开展的临床试验主要包括恢复dystrophin表达的基因治疗,及移植表达dystrophin并具备正常功能的细胞治疗方法。其中基因治疗包括无义突变通读、外显子跳跃、腺相关病毒载体介导的dystrophin基因替代和基因编辑疗法。细胞治疗包括同种异体心肌球衍生细胞和嵌合细胞疗法。     

FDA治疗严重衰弱或危及生命血液病药物简化的非临床研究指导原则介绍

美国食品药品管理局（FDA）于2018年4月发布了"供企业用的严重衰弱或危及生命的血液病：药物非临床研发指导原则"。该指导原则描述了这类药物简化的非临床研究方案，我国目前尚无类似的指导原则。详细介绍该指导原则，以期对我国这类药物非临床研究和评价有帮助。     

FDA“新型冠状病毒肺炎：评价治疗或预防药物和生物制品的主方案”指导原则介绍

正在兴起的主方案临床研究模式有加快药物开发、缩短开发时间等优点,但实施起来也有一定难度。美国食品药品监督管理局（FDA）为了给治疗或预防新型冠状病毒肺炎（COVID-19）药物的主方案申请人排忧解难,于2021年5月发布了“COVID-19：评价治疗或预防药物和生物制品的主方案”技术指导原则,对COVID-19药物主方案设计、实施和统计学提出了许多建议。详细介绍FDA的该指导原则,希望对我国开展这方面的研究工作及其监管有益,也对结合国情制定类似的指导原则有启示。     

FDA"新型冠状病毒肺炎:评价治疗或预防药物和生物制品的主方案"指导原则介绍

正在兴起的主方案临床研究模式有加快药物开发、缩短开发时间等优点,但实施起来也有一定难度.美国食品药品监督管理局(FDA)为了给治疗或预防新型冠状病毒肺炎(COVID-19)药物的主方案申请人排忧解难,于2021年5月发布了COVID-19:评价治疗或预防药物和生物制品的主方案技术指导原则,对COVID-19药物主方...     

FDA对治疗酗酒药物临床研究的要求

酗酒是世界范围内严重的公共卫生问题。目前治疗酗酒药物少而且疗效有限,亟待开发新的疗法与药品。美国食品药品管理局(FDA)于2015 年2 月发布了有关治疗酗酒药物临床研究的指导原则(草案),主要介绍了对这类药物临床研究的一般要求和对药效学研究的要求,建议采取持续6 个月的试验,并以在观察期间没有任何酗酒天数患者的比例(无酗酒天数的百分率)为主要终点。介绍该指导原则的主要内容,希望对我国这类药物的研究和注册审评有所帮助。     

FDA供企业用药物升压效应评估指导原则的介绍

药品如果产生长期的升压作用,可使使用者的心血管风险增加。在开发过程中系统地描述药物对血压的影响,逐渐引起监管部门的重视。美国食品药品管理局（FDA）于2018年5月发布了“供企业用药物升压效应评估指导原则”,旨在解决药品开发期间评估效应时血压测量的准确性。详细介绍该指导原则主要内容,期望对我国的新药研发和药品监管有所帮助。     

载体介导杜氏肌营养不良症的基因治疗研究现状

杜氏肌营养不良症(DMD)是由肌营养不良蛋白缺失或减少引起的全身肌肉渐进性损伤和运动功能减退的致死性基因遗传病.目前关于DMD患者的治疗手段越来越多,包括药物治疗、物理治疗、基因治疗、干细胞疗法和运动训练疗法等.本文梳理了近20年来载体介导DMD基因治疗情况,发现使用短序列肌营养不良蛋白基因在治疗DMD模型小鼠和犬类身...     

Emerging drugs for Duchenne muscular dystrophy

Introduction: Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common, severe childhood form of muscular dystrophy. Treatment is limited to glucocorticoids that have the benefit of prolonging ambulation by approximately 2 years and preventing scoliosis. Finding a more satisfactory treatment should focus on maintaining long-term efficacy with a minimal side effect profile.

Areas covered: Authors discuss different therapeutic strategies that have been used in pre-clinical and clinical settings.

Expert opinion: Multiple treatment approaches have emerged. Most attractive are molecular-based therapies that can express the missing dystrophin protein (exon skipping or mutation suppression) or a surrogate gene product (utrophin). Other approaches include increasing the strength of muscles (myostatin inhibitors), reducing muscle fibrosis and decreasing oxidative stress. Additional targets include inhibiting NF-κB to reduce inflammation or promoting skeletal muscle blood flow and muscle contractility using phosphodiesterase inhibitors or nitric oxide (NO) donors. The potential for each of these treatment strategies to enter clinical trials is a central theme of discussion. The review emphasizes that the goal of treatment should be to find a product at least as good as glucocorticoids with a lower side effect profile or with a significant glucocorticoid sparing effect.     

杜氏肌营养不良症的表达谱分析

目的：杜氏进行性肌营养不良症（duchenne muscular dystrophy,DMD）是最常见的肌营养不良症,目前尚无药可医。以往的表达谱研究很少将疾病样本分阶段进行分析。本研究的目的是整合基因表达谱数据库（gene ex-pression omnibus,GEO）中的 DMD 相关的表达谱数据,根据不同发病阶段进行分析,以期望揭示新的发病机制,为以后的诊疗研究提供可靠的靶标。方法我们利用从 GEO 数据库下载的两套表达谱芯片的数据（GSE6011和 GSE3307）针对 DMD 不同疾病阶段进行了差异表达基因分析和通路富集分析。结果在症状发生前样本中,我们鉴别出41个富集了差异表达基因的通路;在症状发生后的样本中,我们鉴别出33个通路。70％的通路是这两个阶段共有的,且大部分与免疫相关。进一步的分析发现症状发生前的患者在肌肉重建和维持心肌细胞钙平衡方面的表现优于症状发生后的患者。神经元型一氧化氮合酶（Neuronal nitric oxide synthase,NOS）、二氢吡啶受体（dihydropyridine receptors, DPHR）、肌质／内质网钙腺苷三磷酸酶（sarcoplasmic ／endoplasmic reticulum calcium ATPase,SERCA）和受磷蛋白（phos-pholamban,PLN）有希望成为以后诊断治疗靶标。结论我们的研究为进一步了解 DMD 的发病机制奠定了基础。     

FDA患者用“使用说明书（IFU）”内容和格式指导原则介绍

美国食品药品监督管理局（FDA）于2019年7月发布了“使用说明书（IFU）——人用处方药和生物制品以及药品-器械和生物制品-器械组合产品的患者用说明书——内容和格式供企业用指导原则（草案）”,该指导原则对IFU的内容和格式提出了建议。提供专为患者阅读的说明书是国际惯例,IFU只是这类说明书的一种,而中国目前尚无这种说明书。详细介绍该指导原则的主要内容,期待通俗易懂的患者用说明书早日在中国问世。     

进行性肌营养不良动物模型及治疗药物研究进展

进行性肌营养不良是由肌萎缩蛋白(dystrophin)基因缺陷所导致的X连锁隐性遗传性退行性病,目前尚无有效治疗手段。随着对进行性肌营养不良的深入研究,已开发出一系列动物疾病模型用于评价治疗药物疗效,如肌营养不良蛋白缺陷小鼠、双基因敲除Duchenne肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)表型小鼠、肌萎缩蛋白缺陷犬和斑马鱼肌萎缩模型等。多种治疗手段和药物正处于研发阶段,如抑制无义突变、外显子跳跃疗法、基因治疗、缓解钙毒性药物和抗氧化剂等。该文对进行性肌营养不良的发病机制、动物模型的建立和评价以及治疗药物进行综述。     

Duchenne型肌营养不良症受累肌肉选择性及实验室诊断分析

目的：探讨Duchenne型肌营养不良症(DMD)受累肌肉的选择性及各项实验室检查的诊断价值。方法：回顾分析了临床确诊DMD31例。结果：在上述31例中，表现为缓慢起病，进行性加重的肌肉萎缩与无力，近端肌群重于远端肌群，下肢重于上肢，伸肌重于屈肌。各项血清肌酶检查有不同程度增高，且肌酸激酶(CK)均有增高(100％)。肌电图及肌肉活检均为肌原性损害(100％)。5例行24小时尿内肌酸含量测定，有4例增高。3例行脑脊液检查2例见蛋白含量增高，且蛋白电泳有前白蛋白增高，γ球蛋白下降。结论：肌无力有明显选择性。血清酶学、肌电图及肌肉活检检查是诊断DMD重要的辅助检查，CK在血清酶学检查中最有价值。     

Fatal liver failure after therapeutic doses of paracetamol in a patient with Duchenne muscular dystrophy and atypical pharmacogenetic profile of drug‐metabolizing enzymes

Paracetamol has a good safety profile, but pharmacogenetic differences in drug‐metabolizing enzymes may have an impact on its risk of hepatotoxicity. We present a case of fatal acute liver failure (ALF) after therapeutic doses of paracetamol in a patient with Duchenne muscular dystrophy, where pharmacogenetic screening was conducted. This 30‐year‐old man was electively admitted for a tracheostomy. A total of 14.5 g paracetamol was given over four days. He developed a severe ALF and died 11 days after admission. Pharmacogenetic screening showed absent CYP2D6 metabolism and increased CYP1A2 activity, which may have increased the formation of toxic intermediate metabolite, N‐acetyl‐p‐benzo‐quinone imine (NAPQI). He also had decreased function of UGT2B15, which increases the amount of paracetamol available for metabolism to NAPQI. Having a reduced muscle mass and thus a reduced glutathione levels to detoxify produced NAPQI may add to the risk of toxicity. This case may indicate that pharmacogenetic variability is of potential relevance for the risk of paracetamol‐induced hepatotoxicity in patients with neuromuscular diseases. Further studies should investigate if pharmacogenetic screening could be a tool to detect potentially increased risk of hepatotoxicity in these patients at therapeutic doses of paracetamol and hence provide information for selection of analgesic treatment.     

Role of contraction-induced injury in the mechanisms of muscle damage in muscular dystrophy

1. Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe disease of skeletal muscle, characterized by an X-linked recessive inheritance and a lack of dystrophin in muscle fibres. It is associated with progressive and severe wasting and weakness of nearly all muscles and premature death by cardiorespiratory failure. 2. Studies investigating the susceptibility of dystrophic skeletal muscles to contraction-mediated damage, especially after lengthening actions where activated muscles are stretched forcibly, have concluded that dystrophin may confer protection to muscle fibres by providing a mechanical link between the contractile apparatus and the plasma membrane. In the absence of dystrophin, there is disruption to normal force transmission and greater stress placed upon myofibrillar and membrane proteins, leading to muscle damage. 3. Contraction protocols (involving activation and stretch of isolated muscles or muscle fibres) have been developed to assess the relative susceptibility of dystrophic (and otherwise healthy) muscles to contraction-induced injury. These protocols have been used successfully to determine the relative efficacy of different (gene, cell or pharmacological) interventions designed to ameliorate or cure the dystrophic pathology. More research is needed to develop specific 'contraction assays' that will assist in the evaluation of the clinical significance of different therapeutic strategies for muscular dystrophy.     

FDA新发布的DHCP信函格式和内容指导原则介绍

亲爱的卫生保健提供者（DHCP）信函由药品生产商或美国食品药品管理局（FDA）迅速直接发给医生和其他需要者,传递药品说明书变化,分为重要药物警告信、重要处方资料信和重要药品信息更正信3种形式。2017年2月FDA发布了“DHCP信函：改善重要安全信息沟通的指导原则”,详细说明了3种信函撰写的内容和格式并列举了范本。介绍该指导原则的主要内容,呼吁我国药品生产企业和药政管理部门借鉴FDA经验,建立符合我国国情的相应机制,使医生和其他需要者能及时获得药品说明书重要的新信息,确保临床用药安全有效。     

慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎的治疗药物研究指南简介

美国食品和药品监督管理局（FDA）于2014年3月发布了“慢性疲劳综合症/肌痛性脑脊髓炎（CFS/ME）指南草案”。指南草案介绍CFS/ME的临床症状,严重的CFS/ME影响患者的工作、学习和日常生活。目前CFS/ME的诊断比较困难,也没有任何有效药物获批用于该病的治疗,CFS/ME已成为远未得到满足的公众健康问题。在草案中,FDA从药物的临床试验设计等多方面,如目标人群定位、疗效终点、安全性等来指导相关新药的研发。介绍了指南的主要内容,期望为我国这方面的临床试验及药物的开发提供参考。