基于网络药理学探讨雷公藤治疗免疫性肝损伤“有故无殒”思想内涵

目的 通过整合网络药理学和网络毒理学探究雷公藤治疗免疫性肝损伤的药理机制和导致肝毒性的毒理机制,以及两者之间的关系,初步探讨中医“有故无殒”思想内涵。方法 通过TCMSP数据库搜集雷公藤的活性成分及其作用靶点,使用Cytoscape3.7.2软件构建“药物-活性成分-靶点”网络。应用GeneCards、Pub Med数据库搜集免疫性肝损伤和肝毒性相关靶点,并与雷公藤作用靶点整合。分别构建共有靶点蛋白相互作用（PPI）网络,以及“活性成分-靶点-通路-免疫性肝损伤”网络和“活性成分-靶点-通路-肝毒性”网络,预测雷公藤治疗免疫性肝损伤和导致肝毒性的潜在靶点,并进行GO和KEGG富集分析,进而应用AutoDock软件进行分子对接验证。结果 雷公藤活性化合物靶点分别与免疫性肝损伤、肝毒性相关靶点存在136、139个共有靶点。GO富集分析结果提示,雷公藤可抑制相关促炎因子及炎性介质的作用。KEGG通路富集分析表明,雷公藤治疗免疫性肝损伤和导致肝毒性的作用机制与PI3K-Akt、TNF、TLR信号通路等有关,其关键活性化合物的潜在靶点可能是AKT1、TNF、TP53、VEGFA等。分子对接结果提...     

雷公藤致肝损伤及与甘草配伍减毒机制的研究进展

雷公藤药理作用广泛,具抗炎、免疫调节、抗肿瘤和抗生育等作用,临床上雷公藤主要用于治疗炎症反应及自身免疫性疾病如风湿关节炎、自身免疫复合性肾炎及系统性红斑狼疮等,但时有毒副反应发生。其毒性反应主要表现在对消化系统、生殖系统和泌尿系统等的损伤,其中肝脏是最主要的毒性靶器官之一,其肝损伤也较严重。目前普遍认为雷公藤所致肝损伤是其含有的多种有毒成分综合作用的结果,损伤机制可能与脂质过氧化反应、细胞凋亡和免疫损伤等相关。甘草是最常用的中草药之一,具清热解毒、保肝抗炎和调和诸药等功效,甘草与雷公藤配伍可显著减轻雷公藤所致肝损伤,其减毒作用确切,但作用机制仍缺少深入研究。该文综述了近年来对雷公藤肝损伤及其相关机制的研究,以及雷公藤与甘草及其他中药配伍减毒的研究进展,以期为日后相关研究提供参考。     

近20年来雷公藤肝毒性研究概述

雷公藤为治疗风湿病常用中药,疗效突出,然而其毒副作用,尤其肝毒性居单味肝损伤中药的首位,是困扰其临床运用的关键,也是阻碍其走向世界的绊脚石。基于此,该文对近20年来关于雷公藤肝毒性相关文献进行查阅,并从肝毒性表现、肝损伤的因素、毒性机制、减毒应对措施等方面对雷公藤的肝毒性研究进行总结,发现:①动物实验中雷公藤的肝毒性在生理状态下较病理状态下更为严重;②雷公藤的肝毒性是其所含有的多种有毒成分综合作用的结果,但生物碱类对肝脏毒性最大;用药剂量过大和累积服药量过大是雷公藤产生肝毒性的主要原因;③氧化应激学说仍是雷公藤肝毒性的重要机制,且Nrf2作为氧化应激的关键调控酶,已成为肝保护药物拮抗雷公藤肝毒性的作用靶点之一;线粒体自噬和肝超敏状态,是雷公藤诱导肝损伤的新机制;④控制用药量、药物配伍、炮制或改变剂型等措施有助于减轻雷公藤的肝毒性。该文旨在明确雷公藤肝毒性的研究现状和不足,以期提出新的研究策略,为合理评价雷公藤的安全性及临床合理用药提供思路。     

雷公藤多苷的药理毒理作用研究进展

近年来,雷公藤多苷(TWP)在临床使用越来越广泛,多被用于治疗类风湿关节炎,还作为基本免疫抑制药物治疗各种肾脏疾病,如肾病综合征等,但其临床有多种不良反应事件发生,用药方案存在争议,尤其是使用剂量和使用时间。为了雷公藤多苷的临床合理使用和深入研究,综述其药理毒理研究进展。通过梳理近年来国内外有关雷公藤多苷的药理毒理研究文献,发现雷公藤多苷的药理作用研究多集中在抗炎、抗肿瘤、肾脏保护和免疫抑制方面,主要是通过调节核转录因子-κB(NF-κB)信号通路,雷帕霉素靶蛋白(m TOR)信号通路和细胞凋亡相关信号通路的细胞因子表达水平发挥药理作用;其毒理作用研究多集中在肝毒性、肾毒性和生殖系统毒性方面,毒性作用多与氧化应激反应和炎症因子表达相关。雷公藤多苷的主要活性成分研究集中在雷公藤内酯醇和雷公藤红素。雷公藤多苷药理毒理研究较深入,表明其效、毒存在剂量依赖性和时间依赖性,具有量-效、时-效、量-毒、时-毒关系,未见雷公藤多苷在功效背景下随使用剂量和时间变化的毒性研究,其关联机制仍需进一步深入研究与探讨。     

雷公藤消化系统损伤及其减毒增效研究进展

雷公藤在治疗免疫性疾病方面应用广泛且疗效显著，临床最常用活性成分以雷公藤甲素、雷公藤多苷居多，但其治疗窗口狭窄，不良反应多，损伤涉及生殖系统、血液系统、心血管系统、消化系统等。临床观察结合文献总结，其不良反应症状表现在消化系统（肝、胃肠）居多。相关学者对雷公藤所致肝损伤表现及诱发肝损伤机制已有较多研究，其机制主要与肝细胞凋亡、诱导氧化应激、免疫损伤、肝细胞过度自噬、脂肪酸代谢异常、肝组织内酶代谢异常相关。该文对雷公藤致胃肠损伤也进行了相关文献查阅与总结，但不良反应表现及机制研究较少，尚待学者们进一步深入研究。另外，文章对雷公藤制剂在消化系统方面减毒增效研究也进行了相关总结，主要涉及配伍西药（甲氨蝶呤、来氟米特、艾拉莫德等）减毒、单用或配伍中药（单味药、中药单体、中药复方）减毒、针灸（电针、艾灸）减毒、剂型改良（二元醇质体凝胶、自溶性微针、固体脂质纳米粒、胃漂浮缓释胶囊等）减毒、炮制（蒸制、清炒、莱菔子炮制、金钱草炮制、甘草炮制等）减毒等方法。综上，该文通过整理相关文献，对雷公藤致肝损伤及胃肠损伤不良反应表现、机制、减毒增效方法进行分析，以期为临床雷公藤应用提供参考，并为未来雷公藤致消化...     

从临床多组学整合调控网络探究雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的“效-毒”关联机制

目的：通过雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎疗效应答和诱发药源性肝损伤相关分子互作网络挖掘，揭示雷公藤多苷片的“效-毒”关联机制。方法：利用前期已获得临床来源的雷公藤多苷片疗效应答相关基因表达谱和诱发药源性肝损伤相关蛋白质表达谱数据，根据生物分子间的相互作用信息，构建雷公藤多苷片“效-毒”关联网络，并通过计算网络节点的拓扑特征值，筛选关键网络靶标和挖掘其生物学功能。结果：经临床转录组学检测，获得雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎疗效相关差异表达基因119个。经临床蛋白质组学检测，获得雷公藤多苷片诱发药源性肝损伤相关差异表达蛋白质49个。进一步的临床症状富集分析表明，雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的效应基因与痹症相关中医症状和医学临床表型紧密相关，雷公藤多苷片诱发药源性肝损伤相关的差异蛋白质最显著富集于消化系统异常的临床症状，可见，上述多组学数据能够表征雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎和诱发药源性肝损伤的主要临床症状。进而，“效-毒”关联网络挖掘表明，雷公藤多苷片治疗类风湿关节炎的关键效应靶标和诱发药源性肝损伤核心致毒蛋白质均参与机体“免疫-炎症”失衡的调节，特别在中性粒细胞脱颗粒、补体级联反应、蛋白质翻...     

雷公藤中毒死亡90例原因探讨

本文报道１９８１年以来涉及雷公藤中毒死亡的临床资料，搜集有关文章１９篇，计３１７例，其中死亡９０例，试对雷公藤的毒理机制，中毒症状，致死原因等问题作初步分析探讨，以供中医药工作者参考。     

雷公藤的肝毒性研究及ADME/Tox评价思路

雷公藤Triptergium wilfordii为卫矛科植物,具有多种药理作用,作为一种传统常用中药,其临床应用广泛,疗效显著,但使用中引起的肝损伤报道频繁发生.作为一种有毒中药,雷公藤本身所含化学成分多而复杂,且化合物多存在同物异名现象.现就雷公藤所含成分进行总结,并从相关临床病例报道出发,对雷公藤所致肝损害的特点及其可能的作用机制进行综述,提出基于ADME/Tox评价中药肝毒性的研究新思路,在原有的病理表征等传统研究方法的基础上,开展更为细致的中药毒性物质基础的研究.     

补骨脂肝损伤机制及减毒方法研究进展

补骨脂为豆科植物补骨脂Psoralea corylifolia的干燥成熟果实。性温,味辛、苦,归肾、脾经。主要功效为温肾助阳、纳气平喘、温脾止泻等;外用可消风祛斑。临床上主要用于治疗肾虚阳痿、腰膝酸软冷痛、白癜风等。目前已有的研究表明补骨脂具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、促进骨骼生长、保护心血管等多种药理作用。但同时,较多的国内外研究发现,长时间或大剂量服用补骨脂及其复方可导致肝损伤、光损伤、肾损伤等,其中最为常见的则是补骨脂致肝损伤,关于补骨脂致损伤的临床报道大部分均为致药物性肝损伤事件,这使得补骨脂在临床中的使用受到了限制,从而不能很好地发挥其应有的治疗作用。因此,充分了解补骨脂产生肝损伤的机制及减毒方法尤为重要。该文通过查阅近年来国内外报道补骨脂产生肝损伤的相关文献,对补骨脂致肝损伤临床报道、肝损伤成分、毒理机制及减毒方法4个方面进行综述,分别从胆汁酸淤积、氧化应激反应、线粒体损伤、肝脂肪变形等方面对补骨脂的肝损伤进行了论述,并从配伍减毒与炮制减毒等方面对补骨脂致肝损伤的减毒方法进行总结,旨在全面客观地阐明补骨脂致肝损伤的潜在机制和减毒方面的研究进展,以期为补骨脂致肝损伤的进一步研究及临床合理用药提供理论依据。     

雷公藤化学成分及其毒性研究进展

雷公藤的临床疗效显著,但其毒副作用限制了其在许多领域的应用。作为一种有毒中药,雷公藤本身所含化学成分多而复杂,而化合物多存在同物异名现象,结构名称的混乱成为了研究雷公藤药效毒效的一大障碍。文章对雷公藤所含成分进行归类梳理,对其毒副反应的研究做一综述,并将其毒性作用机制总结为诱导细胞凋亡、诱导氧化应激,以及多途径共同作用,提出深入开展对已知有毒性的单体成分的毒性研究,同时围绕单体、组分、提取物3个层次,系统阐明雷公藤毒性物质基础和毒理作用机制的研究思路。     

雷公藤的现代应用及不良反应研究进展

现代药理研究表明,雷公藤具有广泛的抗炎、镇痛、抗肿瘤及免疫调节等作用,而且近年不断发现雷公藤的活性成分具有新的药理作用,但由于其存在着较大的毒性反应,因此限制了其临床应用。为指导临床应用,对雷公藤的药理作用、临床应用,特别是不良反应以及解决方法进行了综述。     

雷公藤生殖毒性机制研究进展

雷公藤作为一种可靠的免疫抑制剂广泛应用于临床,其疗效肯定,但不良反应颇多。女性患者在临床治疗过程中常出现月经不调、闭经等症状,雷公藤的生殖毒性损害卵巢功能使卵泡闭锁影响女性正常内分泌水平导致闭经。对雷公藤生殖毒性方面的有关文献进行分析加以综述,探究雷公藤生殖毒性机制的研究进展,为雷公藤的进一步药理研究和妇科临床应用提供参考。     

雷公藤中毒的尸检病理变化——附4例尸检报告

中药雷公藤制剂已广泛用于治疗类风湿关节炎、红斑性狼疮等多种自身免疫性疾病, 并已取得明显疗效而引起关注。但本品具有一定毒性, 其有效治疗量与最小中毒量比较接近。为提供临床安全用药参考, 本研究报告了4例因雷公藤中毒的尸检病理报告。其中2例是因心脏损害引起心源性休克死亡, 其心肌细胞可见水变性、甚至心乳头肌收缩带坏死明显; 2例因重度急性中毒性肾病死于急性肾功能衰竭; 4例均见脑水肿及胃肠炎等病变。提示, 用药剂量十分关键;应废弃直接用雷公藤生药治疗疾病, 要采用正规药厂生产的雷公藤制剂, 以预防今后类似中毒死亡案例的发生。     

雷公藤多甙片致小鼠急性肝损伤的初步探讨

目的 :探讨雷公藤多甙片致急性肝损伤的作用及机理。方法 :以雷公藤多甙片按成人 10 ,20 ,30倍剂量给小鼠灌胃 ,探讨不同剂量致急性肝损伤的影响 ;再以 20倍剂量造成小鼠急性肝损伤 ,分别在 9,18,27,36h测小鼠血清丙氨酸基转移酶 (ALT) ,以探讨不同时间对急性肝损伤的影响 ;测定小鼠血清超氧化物歧化酶 (SOD)、还原型谷胱甘肽 (GSH-Px)、肝匀浆LPO值 ,以探讨雷公藤多甙片致小鼠急性肝损伤的机理 ;并分别取肝组织作病理观察。结果 :在成人 20倍剂量时急性肝损伤明显 ,小鼠死亡少 ,在急性肝损伤后 18h取材肝损伤明显。结论 :雷公藤多甙片可致小鼠急性肝损伤 ,其机理和脂质过氧化反应有关。     

雷公藤肝毒性作用机制研究进展

雷公藤系卫矛科藤本植物,具有抗炎、免疫调节等作用,临床应用广泛且疗效显著。雷公藤副作用涉及多器官多系统,尤以肝毒性报道最多,极大限制了其临床应用。从病理学基础、分子机制等方面对雷公藤致肝毒性的作用机制进行了阐述,以期为临床应用及研究提供理论依据。     

Integrating systematic pharmacology-based strategy and experimental validation to explore mechanism of Tripterygium glycoside on cholangiocyte-related liver injury

Objective: Tripterygium glycoside(TG) is widely used in clinical practice for its multiple bioactivities including anti-inflammatory and immunosuppressive effects. However, emerging studies have frequently reported TG-induced adverse reactions to multiple organs, especially liver. Here, this studyaimed to investigate the mechanism of liver damage induced by TG and explore representative components to reflect TG hepatotoxicity. Methods: Network pharmacology was used to determine the potential targets of bile duct injury caused by TG. Next, the hepatotoxic effects of TG, triptolide (TP) and celastrol (CEL) were investigated and compared in vivo and in vitro. Liver function was determined by measuring serum transaminase and histopathology staining. The cell proliferation and apoptosis were determined by cell viability assay, scratch assay and flow cytometry. The expression of gene of interest was determined by qPCR and Western blot. Results: Based on the network pharmacological analysis of 12 bioactive ingredients found in TG, a total of 35 targets and 15 pathways related to bile duct injury were obtained. Both TG and TP resulted in cholangiocyte damage and liver injury, as illustrated by increased levels of serum transaminase and oxidative stress, stimulated portal edema and lymphocytic infiltration and decreased expression of cholangiocyte marker, cytoskeletal 19. In addition, TG and TP inhibited cell proliferation and migration, arrested cell cycle and promoted Caspase-dependent apoptosis of cholangiocytes via suppressing the phosphorylation of extracellular regulated protein kinases 1/2 (ERK1/2) and protein kinase B (AKT). While, CEL at equivalent dosage had no obvious hepatotoxicity. Conclusion: We revealed that TG-stimulated liver injury was specifically characterized by cholangiocyte damage and TP might be the decisive ingredient to reflect TG hepatotoxicity. Our results not only provide novel insights into the mechanism underlying the hepatotoxicity effects of TG but also offer reference for clinical rational use of TG.     

雷公藤外洗治疗早期膝关节骨性关节炎临床疗效观察

目的:观察雷公藤外洗治疗膝关节骨性关节炎的临床疗效,并初步探讨其作用机制。方法:将40例诊断为早期膝关节骨关节炎的患者随机分为两组进行临床观察,实验组20例采用雷公藤10%水煎剂(即每10g放入,煎1h后过滤并稀释至100mL)外洗,2次/d,每次治疗30min;对照组20例采用口服盐酸氨基葡萄糖片,2次/d,1片/次,750mg/片。两组均治疗3周。根据其治疗前和治疗3周后的临床症状评分进行统计学分析。结果:实验组治疗前后有非常显著性差异,提示雷公藤多苷片对膝骨性关节炎有治疗作用,两组比较有非常显著差异,提示实验组疗效优于对照组,且病人血常规、肝肾功能等各项检查无明显变化,未观察到明显不良反应。结论:雷公滕外洗治疗膝骨性关节炎具有免疫抑制、抑制细胞因子及抗炎等作用,尤其是具有抑制细胞因子,特别是抑制白介素-1作用,从而达到降低关节的炎性反应,且无毒副作用,值得临床推广。     

基于肝毒性的雷公藤中药复方配伍减毒的研究进展

随着中药毒理学研究的不断深入,雷公藤导致肝毒性的作用机制逐渐被揭示。中药配伍作为中医用药的特色之一,在减毒方面具有合理性和科学性。基于肝毒性,笔者对现阶段雷公藤毒性物质基础及机制的研究进行总结与展望,对配伍中药(制剂)以减轻雷公藤毒性的作用进行归纳,以期为雷公藤临床用药的合理性与安全性提供参考,从而减轻肝脏不良反应。     

中药肝毒性损伤述要

对常见致肝损伤的中药及其成分、中药致肝损伤的影响因素和肝损害病理特点以及预防措施作了综述。指出:加强研究有毒中药,就是通过建立中药不良反应监测和基础及临床毒理学研究,为临床提供安全使用,提供科学依据。     

中药肝毒性的物质基础与作用机制研究进展

近年来,中药引起的肝损伤报道时有发生,已成为临床上药物性肝损伤的重要病因之一。大多数中药的成分复杂,其产生疗效/毒性的物质基础与对应的临床症状和毒性作用及其机制不明确。目前中药肝毒性的研究策略简单地遵循传统毒理学的基本原则,导致中药毒性被夸大或错误的解释。对中药肝毒性物质基础分类及可能的毒性机制进行综述,旨在整理中药致肝损伤危险因素的分类、机制和靶点,以进一步指导中药的安全应用。根据中药所含成分的化学结构,中药中潜在的毒性成分可分为生物碱类、糖苷类、萜类和内酯类、蒽醌类。根据中药诱导肝损伤过程中药物代谢是否被激活或肝细胞是否受到直接攻击,高危物质可分为代谢激活型、非代谢激活型和混合型。此外,从脂肪代谢,细胞色素P450(CYP450)、线粒体功能、氧化损伤、细胞凋亡、内质网应激和特异质反应等角度总结了中药诱导肝毒性的潜在机制,并提出了毒性成分所涉及的靶点,主要包括代谢酶、核受体、转运体和信号通路。通过对中药诱导肝损伤(traditional Chinese medicine-induced liver injury,TILI)危险信号的回顾和总结,讨论了中药肝毒性研究中存在的问题,以期为中药肝毒性的研究提供新的视角,有助于对中药致肝毒性的多成分、多靶点、多效应特点进行综合分析,为肝脏毒性中药的毒性研究及临床合理应用提供重要的理论支持和科学建议。