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1.
目的设计合成新型吲哚乙酰胺类α1-肾上腺素受体拮抗剂,评价其α1-肾上腺素受体拮抗活性.方法 结合α1-肾上腺素受体拮抗剂的构效关系和计算机辅助药物设计方法所构建的药效团模型,设计合成了19个N-取代-3-吲哚乙酰胺类化合物,并测定拮抗参数pA2值.结果 18个化合物未见文献报道,其结构均经1H-NMR、IR及ESI-MS(HRMS)确证.结论 初步生物活性测试表明:所合成的目标化合物多数具有较好的α1-肾上腺素受体拮抗活性. 相似文献
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美西律衍生物对α1肾上腺素受体的作用 总被引:3,自引:0,他引:3
为寻找新的α1受体阻断剂,用[3H]-WB4101配体测定法测定了18种美西律衍生物。结果表明,其中6种化合物对大鼠脑皮层α1受体有不同程度的亲和力。凡具有手性碳结构的化合物亲和力都较高。化合物M-85001的亲和力较妥拉唑林(tolazoline)高一个数量级并能抑制苯肾上腺素引起的大鼠肛尾肌收缩,其pA2(6.86)与pKi(6.51)相近。结果提示,美西律衍生物对α1-受体的亲和力可能与手性碳结构有关,从美西律衍生物中研制新的α1-受体阻断剂是有前途的。 相似文献
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一种新的α1A肾上腺素受体选择性拮抗剂—Sertindole 总被引:2,自引:0,他引:2
本工作分别在稳定表达α1A,α1B和α1D肾上腺素受体(adrenoceptor,AR)的人胚胎肾脏细胞( human embryonic kidney 293,HEK 293)和大鼠离体血管上,用放射配体结合实验和离体血管收缩功能实验方法以确定sertindole对α1-AR亚型的选择性拮抗作用。结果显示sertindole与克隆α1A-AR的亲和性分别是与克隆α1B-AR和克隆α1D-AR的69倍和132倍。Sertindole拮抗去甲肾上腺素引起的主动脉和肾动脉收缩反应的pA2值分别与其对α1D和α1A亚型的pKI值相符。分别稳定表达3种亚型受体的HEK293细胞膜标本经与sertindole预温育30min后,受体与125IBE2254结合的Bmax值显著降低,KD值无显著变化;而在 sertindole 存在条件下,α1-AR3种亚型与125IBE2254 结合的KD值显著增大,但Bmax值无显著改变。上述结果表明sertindole为不可逆性竞争性α1-AR拮抗剂,并有α1A亚型选择性。 相似文献
4.
大鼠前列腺α1-肾上腺素受体亚型分析 总被引:3,自引:1,他引:2
用离体组织收缩功能实验和放射配体结合实验, 分析大鼠前列腺α1-肾上腺素受体(α1-AR)三种亚型的分布及其介导的收缩效应. 结果显示: 标本经用氯乙基可乐定(CEC)预处理后,去氧肾上腺素(PE)介导的最大收缩效应无明显下降, α1-AR亚型选择性拮抗剂5-MU, WB4101, 萘哌地尔, 尼古地平, BMY7378抑制PE介导前列腺收缩的pA2值与克隆α1A-AR亚型的Ki值呈高度相关(r=0.91). 在放射配体结合实验中, 标本经CEC预处理后, [125I]BE与α1-AR的最大结合容量由1.09±0.32 nmol·g-1蛋白质明显下降至0.33±0.08 nmol·g-1蛋白质. α1A-, α1B- , α1D-AR密度分别约占总受体密度的15%, 65%和20%. 结果提示大鼠前列腺中尽管α1-AR三种亚型均有分布, 但引起平滑肌收缩的功能性α1-AR以α1A-AR为主. 相似文献
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介绍α1肾上腺素受体拮抗剂的研究进展。α1肾上腺素受体亚型的研究进展,受体的分子生物学研究以及亚型分类的研究,随后介绍了α1肾上腺素受体拮抗剂的药理作用以及药理方面的新发展即在治疗男性良性前列腺增生中的应用。 相似文献
6.
采用电驱动离体大鼠左心耳收缩功能实验研究三种亚型α1-肾上腺素受体(AR)激动时对β-AR介导正性变力效应的影响. 结果发现,RS 17053(选择性拮抗α1A-AR)或WB 4101(选择性拮抗α1A和α1D-AR)可使去甲肾上腺素(NE)的累积浓度 收缩效应曲线(CRC)显著左移;在BMY 7378(选择性拮抗α1D-AR)和RS 17053存在下,NE仅激动α1B和β-AR,其CRC较单独激动β-AR时显著左移;在WB 4101和去氧肾上腺素(Phe)同时存在下(仅激动α1B-AR),异丙肾上腺素(Iso)的CRC较对照显著左移;用BMY 7378阻断α1D-AR后,NE的CRC不发生明显的偏移;用RS 17053和螺哌隆阻断α1A和α1B-AR,用Phe仅激动α1D-AR时,对Iso的CRC也无影响. 结果说明在大鼠左心耳α1A-AR抑制,α1B-AR增强,而α1D-AR则不参与对β-AR介导正性变力效应的调节. 相似文献
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A new and high-yielding procedure was described for the synthesis of 4-amino-6,7-dimethoxy-2[4-[4 (4-aminophenyl) butanoyl]-1-piperazinyl]-quinazoline Ⅶ, the key intermedi-ate for the newly designed potential α1-AR affinity/photoaffinity probes Ⅷa/Ⅸa. 相似文献
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目的 研究DDPH对α1-肾上腺素受体(α1-AR)及其亚型的拮抗作用。方法 放射配体结合实验和离体血管收缩功能实验。结果 DDPH对125I-BE2254与大鼠脑皮质和脾脏α1-AR结合呈竞争性拮抗作用。pKI值在两者间无显著性差别, Hill系数均接近于1.0。在分别稳定表达α1A,α1B或α1D-AR的克隆HEK293细胞中,其拮抗的pKI值α1A和α1D比α1B-AR高约2倍,Hill系数均接近于1.0。并拮抗去甲肾上腺素(NE)介导大鼠主动脉,肾动脉和脾脏收缩的pA2值,在三者间无显著差别,斜率接近1.0。结论 DDPH对α1-AR有竞争性拮抗作用,但其作用对α1-AR亚型无选择性。 相似文献
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2-芳基-3-吲哚取代乙酰胺类衍生物的合成及抗焦虑活性 总被引:2,自引:0,他引:2
目的 合成2-芳基-3-吲哚取代乙酰胺类化合物,从中筛选有抗焦虑作用而无镇静、肌松等副作用的活性化合物。方法 由取代苯和琥珀酸酐经傅-克反应得到取代苯甲酰基丙酸,取代苯甲酰基丙酸和氯甲酸乙脂生成混合酸酐,再和相应的胺反应得到取代酰胺,取代酰胺和取代苯肼经费歇尔反应得到目标化合物。结果 得到新化合物20个。结论 初步受体结果表明,多数化合物均与外周苯二氮受体有较强结合,在小鼠高架十字迷宫试验中发现一些化合物有明显的抗焦虑作用,且不能拮抗印防己毒素(PTX)诱发的惊厥作用,显示无镇静作用 相似文献
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11.
采用RNA酶保护分析法及离体血管收缩实验比较12月龄自发性高血压大鼠(SHR)和同龄WKY大鼠肾动脉α1肾上腺素受体(α1-AR)亚型. 功能实验结果表明去甲肾上腺素(NE)引起SHR肾动脉收缩的pD2值和最大收缩反应与WKY大鼠相比没有显著差异. 但舍吲哚和WB4101抑制NE收缩SHR肾动脉的pA2值与WKY大鼠相比显著增加,同时BMY7378抑制NE收缩SHR肾动脉的pA2值与WKY大鼠相比无显著改变. 提示SHR肾动脉对NE的敏感性与WKY大鼠相比没有差异,但α1A-AR在介导NE收缩SHR肾动脉中的作用与WKY大鼠相比增加. RNA酶保护分析法结果显示在SHR肾动脉α1-AR三种亚型的mRNA水平与WKY大鼠相比没有显著改变. 提示α1-AR亚型在介导收缩反应中的改变可能因受体蛋白水平和(或)受体后信号转导的改变所致. 相似文献
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高血压疾病严重影响着人类的健康和生活质量,目前临床用于治疗高血压的药物主要有以下几类:利尿药、β受体阻断药、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及α1肾上腺素阻断药[1].α1肾上腺素阻断药近几年被推为第一线降压药物.其作用机制主要通过选择性作用于突触α1受体,使阻力血管和容量血管都扩张,从而使动脉血压下降. 相似文献
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目的 研究在α1受体激动剂苯肾上腺素(Phe)诱发血管收缩反应实验中,如何确定动脉标本的最适前负荷。方法 采用兔离体肾动脉、股动脉、隐动脉、肠系膜动脉、脾动脉和耳中央动脉环标本的等长张力纪录法。结果 在1.0~5.0 g前负荷条件下, 随前负荷增加, 各血管环静息张力呈线性增加。 KCl (120 mmol·L-1)引起各动脉的收缩随前负荷的增加而增强,但除耳动脉外, 在其他动脉标本上未观察到KCl最大收缩反应的最终坪值点。以Phe(0.01~100 μmol·L-1)为收缩剂时, 在肠系膜动脉, 脾动脉和隐动脉, Phe的EC50(EC50·Phe)值随前负荷增加(1.0~5.0 g)而明显改变; 但是, 各组标本在不同前负荷下的EC50·Phe值中存在一个最小值,其标准差亦很小。结论 前负荷明显影响血管的EC50·Phe值测定。确定离体血管标本最适前负荷, 特别是研究受体反应时, 应以受体激动剂的EC50值及其变异程度最小作为关键指标。 相似文献
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12月龄与3月龄大鼠心脏α1肾上腺素受体亚型的比较 总被引:5,自引:1,他引:4
采用[125I]BE2254放射配体结合实验和离体灌流左心房收缩功能实验, 比较12月龄与3月龄大鼠心脏α1肾上腺素受体(α1-AR)三种亚型分布及其介导的正性变力效应的差别. 结果显示与3月龄大鼠相比, 12月龄大鼠: (1) 心脏α1-AR最大结合容量显著减少; 去甲肾上腺素(NE)通过激动α1-AR引起的左心房累积浓度-收缩效应曲线显著右移; (2) (+)尼古地平, BMY7378和WB4101的高亲和性位点所占百分比显著下降; (3)氯乙基可乐定预处理使NE引起的左心房最大收缩效应的下降幅度, 以及舍吲哚, BMY7378和WB4101拮抗NE介导正性变力效应的pA2值均无显著差异. 提示12月龄大鼠较3月龄大鼠心脏α1-AR总数减少, 且以α1A和α1D-AR亚型更为显著; α1-AR介导的正性变力效应明显降低, α1B-AR的功能效率降低最为明显. 相似文献
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设计合成具有血管舒张活性的苯基哌嗪类系列化合物。以naftopidil活性代谢产物为先导化合物,根据已报道的苯基哌嗪类α1-受体拮抗剂构效关系研究结论对先导化合物进行结构优化,设计并合成一系列新的苯基哌嗪类化合物,确定其结构,并通过测定其对苯肾上腺素引起家兔胸主动脉条收缩的抑制作用评价其血管舒张活性。发现其中5个化合物显示出不同程度的活性,其中化合物16的血管舒张活性较强,其在0.01和1 μmol·L-1条件下血管收缩抑制率分别达到7.03%和22.72%,化合物16拟采用自发性高血压大鼠降压试验等进行进一步抗高血压活性研究。以上研究提示已报道苯基哌嗪类化合物的构效关系研究结论可适合于naftopidil的结构修饰。 相似文献
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近年来,运用分子生物学技术、放射配体结合技术、拮抗剂功能分析等手段,深入研究α1-肾上腺素受体亚型的分类、分布、受体蛋白结构等方面内容并取得很大进展。现将近几年研究状况综述如下。 相似文献
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为了在单胺受体及受体后腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)水平探讨胍丁胺(agmatine,AGM)抗抑郁作用的精细机制,采用小鼠悬尾实验和强迫游泳实验观察AGM抗抑郁行为改变。采用放射免疫方法测定大鼠前额皮层突触膜蛋白AC活性。结果表明,AGM(5~40 mg·kg-1,ig)在小鼠悬尾实验和强迫游泳实验模型上均有显著抗抑郁活性。同时伍用β受体/5-HT1A/1B受体阻断剂吲哚洛尔(pindolol, PIN, 20 mg·kg-1, ip)、 α2肾上腺素受体拮抗剂育亨宾(yohimbine, YOH, 5~10 mg·kg-1, ip)或咪唑克生(idazoxan, IDA, 4 mg·kg-1, ip)对AGM(40 mg·kg-1, ig)的抗抑郁活性具有显著拮抗效应; 而β受体阻断剂普萘洛尔(propranolol, PRO, 5~20 mg·kg-1, ip)或5-HT3受体拮抗剂曲匹西隆(tropisetron, TRO, 5~40 mg·kg-1, ip)对AGM(40 mg·kg-1, ig)的抗抑郁活性无显著影响。AGM(0.1~6.4 μmol·L-1)与大鼠前额皮层提取的突触膜共孵可剂量依赖地激活AC活性, 而PIN(1 μmol·L-1)或YOH(0.25~1 μmol·L-1)均显著拮抗AGM(6.4 μmol·L-1)对AC的激活作用; 慢性给予大鼠AGM(10 mg·kg-1, ig, bid)或氟西汀(fluoxetine, FLU, 10 mg·kg-1, ig, bid) 2 w也显著增强大鼠前额皮层基础及Gpp(NH)p 预激活的AC活性。本研究表明, 调节脑内5-HT1A/1B和α2等受体功能, 并激活前额皮层AC可能是AGM抗抑郁活性的重要机制之一。 相似文献