Alzheimer病的抗β淀粉样蛋白治疗:期望还是现实

阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）的主要病理学特征是老年斑、神经原纤维缠结和基底前脑胆碱能神经元退变.老年斑的主要成分是β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）,主要是Aβ42.虽然AD的确切病因不明,但广泛认可的Aβ假说认为,Aβ启动了AD的发病过程,并在其发生、发展中起关键作用,其他病理生理变化,如tau蛋白过度磷酸化、蛋白激酶激活、氧化应激、自由基形成、细胞内钙离子稳态破坏、诱导凋亡、慢性炎症、补体激活等都是Aβ毒性作用的结果.脑中Aβ水平增加与突触丧失或功能下降相关,也与认知能力下降相关.现有证据提示,无论是可溶性Aβ原纤丝/寡聚体还是不溶性Aβ纤丝甚至斑块都有神经毒性.因此,针对Aβ的治疗策略得到了广泛研究.这些策略可以概括为减少Aβ生成、防止Aβ聚集和形成纤丝、增加Aβ降解或清除.下面的内容将涵盖广义的抗Aβ的途径,但由于篇幅的限制,有些内容仅略述.     

Alzheimer病与免疫治疗(综述)

A1zheimer病(AD)是一种以进行性记忆障碍和智能衰退为主要临床特征的中枢神经系统退行性疾病，病因复杂．涉及多种病理机制。研究表明β淀粉样蛋白(Aβ)可能是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素。免疫炎症机制在AD发生发展过程中具有重要作用。因此．探索用免疫的方法治疗AD已受到广泛关注。     

Alzheimer病的研究与进展

Alzheimer 病(AD)是老年性痴呆的主要原因,但真正的病因迄今不明。神经病理的特征是大脑新、旧皮层区中的老年斑(Senile Plaque SP)和神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangleNFT)。十几年来的研究揭示了SP 和NFT 的主要成份为βA4蛋白及磷酸化异常的tau 蛋白等,它们的起源和相互之间的关系及演变有几种假设。在临床诊断方面,周围标记法的研究,诸如血液、脑脊液、皮肤、肠粘膜的活检及皮肤成纤维细胞体外培养等,都提供了不少的异常发现,从而揭示了诊断的新途径和可能治疗的方向。     

内源性神经发生治疗Alzheimer病

阿尔茨海默病（Alzheimm＇s disease，AD）是一种中枢神经系统（CNS）进行性变性疾病，为痴呆的常见原因；其特征性病理改变为老年斑和神经原纤维缠结。两者分别由P淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）和过度磷酸化的Tau蛋白组成。AD病因目前仍不十分清楚，可能与遗传和环境有关。AD较明确的病理变化是前脑胆碱能投射系统（特别是Mey-nert基底核）的胆碱能神经元变性丢失、数量减少，     

一氧化氮与Alzheimer病(综述)

目的 概述了在Alzheimer病（AD）脑内一氧化氮（NO）可能介导胶质细胞激活后对神经元的损伤，参与炎性变化的毒性机制。诱导型一氧化氮合酶（iNOS）在AD脑的胶质细胞和微血管内高表达，同时又在神经元内出现。而反应性胶质细胞内既有iNOS的激活又有神经元型NOS（nNOS）激活，共同产生过量的、具有神经毒性的NO。     

Alzheimer病的实验动物模型

总结阿尔茨海默病(Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ,ＡＤ)的动物模型近几年的研究成果,从神经纤维缠结、β淀粉样蛋白、脑组织损伤模型和转基因动物等几个方面讨论并比较这些动物模型在复制ＡＤ病理和行为改变方面的优点和不足,探讨如何制作出更理想的动物模型。     

Alzheimer病危险因素研究进展

Alzheimer病（AD）是多发生在老年人、以近记忆障碍为主要临床症状、以老年斑（SP）、神经原纤维缠结（NFT）为主要病理改变的进行性神经变性疾病,病因不明。现就有关AD危险因素的研究作一综述。     

Tau蛋白与Alzheimer病

1 Tau的分子生物学 Tau蛋白由17号染色体长臂上的单基因编码,经可变剪接产生6种同型。成人脑可表达tau的6种异构,分别由352～441个不等的氨基酸构成,tau羧基末端可见1个重复片段,内含3～4个相同的氨基酸重复序列,每个序列由31～32个氨基酸残基组成。氨基末端含有1个29～58个氨基酸残基的插入序列,CSFtau蛋白形成不同的异构体。外周神经系统主要表达较大的tau异构体,其氨基末端插入254个氨     

Alzheimer病大鼠局部脑血流量与行为学改变的研究

目的 研究Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病大鼠的局部脑血流量及学习记忆的改变及尼莫地平对其影响。方法β－淀粉样蛋白注入大鼠迈特基底核建立大鼠ＡＤ模型,氢清除法动态观察海马,额叶局部脑血流量,三等分Ｙ迷宫测定大鼠学习记忆能力。治疗组大鼠腹腔注射尼莫地平至实验结束。结果 实验组大鼠额叶和海马的ｒＣＢＦ的下降,学习记忆能力下降;治疗组ｒＣＢＦ均有改善,至第２周接近注射前;但与对照组比较仍有差异。β－ＡＰ注入ＮＢＭ能     

糖苷酶对Alzheimer病神经原纤维缠结结构的影响

内切糖苷酶F／N-糖苷酶F可使Alzheimer病神经原纤维缠结选择性去糖基化。去糖基化作用使神经原纤维缠结的螺旋消失，在电子显微镜下呈直径为（2．5±0．5）nm的线性纤维丝结构，这些线性纤维丝常以束存在。单纯去糖基化作用并不引起tau蛋白从缠结结构的释放量明显增高，但去糖基化处理可明显增高蛋自磷酸酯酶从缠结结构中释放游离tau蛋白。这些结果揭示，tau蛋白的糖基化作用与Alzheimer病患者脑中神经原纤维缠结结构的稳定性有关。     

突触改变与Alzheimer病发病的关系

Alzheimer病(Alzheimer’s disease，AD)是以细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与淀粉样斑块形成、tau蛋白过度磷酸化与神经原纤维缠结产生为突出病理特征的神经变性疾病。长时间以来，在AD发病机制中占主导地位的理论是Aβ学说和tau蛋白学说，但两者均不能完整地解释AD的发病机制。因此，人们一直在寻找其他可能的病因。近年来突触的病理改变在AD发病中的作用日益受到重视。我们就AD突触研究的进展做一综述。     

褪黑素与Alzheimer病

褪黑素(Melalonin,MT)主要产自松果体,极易通过血脑屏障,具有清除自由基、抑制脂质过氧化、增强抗氧化酶活性和/或抗氧化酶基因表达、调节免疫及生物时钟等多种功能。随着年龄增加,Alzheimer病(AD)发病率升高,而血及脑脊液中MT的水平则下降;MT能通过多条途径抑制β-淀粉样蛋白的神经毒性作用。松果体功能减退致MT分泌减少参与了AD的发病,补充MT可望成为防治AD的有潜力的新途径。     

β—淀粉样蛋白与Alzheimer病

Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病（ＡＤ）是以进行性痴呆为主要临床表现的中枢神经系统最常见的变性病。其病理特征为：（１）老年斑（ＳＰ）,散在于病变部位,由退变的神经轴突围绕β－淀粉样蛋白（β－ＡＰ）组成。（２）神经原纤维缠结（ＮＦＴ）,存在于病变部位的神经元胞浆内...     

阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白与内质网应激的相关研究

在阿尔茨海默病发病机理中,β淀粉样蛋白(Aβ)神经毒性作用是AD形成和发展的关键因素。内质网作为重要的细胞器,其功能改变对细胞产生深刻影响,内质网的应激反应会产生蛋白质构象功能障碍,导致过多的Aβ形成,从而引发一系列的病理改变。因此内质网应激对阿尔茨海默病的发病起着重要影响。     

胍那苄对运动神经元的内质网应激细胞模型具有保护作用

目的 探讨P-eIF2α去磷酸化抑制剂胍那苄(guanabenz,GA)对胚胎小鼠运动神经元样杂交细胞系(mouse motor neuron-like hybrid cell line,NSC34)的内质网应激模型是否具有保护作用及是否能够减少外源性SOD1 G93A蛋白的合成。方法(1)应用依霉素(Tunicamycin,TM)作用到鼠运动神经元样杂交细胞系(mouse motor neuron-like hybrid cell line,NSC34),获得运动神经元ERS模型; 再给予不同浓度的GA通过显微镜及MTT方法观察GA对运动神经元ERS模型细胞数量及细胞活力的影响; 用Western Blot方法检测TM、GA对NSC34细胞系ERS蛋白eIF2α和P-eIF2α的影响;(2)应用慢病毒转染的方法制作SOD1 G93A NSC34稳定转染细胞系,通过Western blot方法检测GA对外源性SOD1 G93A蛋白以及内源性mouse SOD1蛋白表达量的影响。结果(1)在NSC34的ERS模型中多个浓度的GA与对照组比较可以显著增加细胞数量,提高细胞活力(P<0.05); GA可以增加ERS相关蛋白P-eIF2α的表达量;(2)GA在SOD1 G93A NSC34细胞系中能够减少外源性hSOD1蛋白的表达量,而对内源性的mouse SOD1蛋白表达量没有明显影响。结论(1)GA可能通过增加P-eIF2α的表达量而对NSC34细胞系的ERS模型具有保护作用;(2)GA在SOD1 G93A NSC34细胞系中可以减少外源性hSOD1蛋白的表达量。     

内质网应激与神经系统疾病

内质网是蛋白质修饰、折叠和钙储存场所，内质网中钙与离子紊乱和未折叠蛋白质蓄积可引发内质网应激，发生具有保护作用的未折叠蛋白反应，而长期过强的内质网应激诱导细胞凋亡，内质网应激直接影响应激细胞的转归，如适应、损伤或凋亡。神经系统许多疾病与内质网应激相关，本文主要将近年来与内质网应激相关的神经系统疾病的研究作一综述。     

Alzheimer病与NO/NOS

Alzheimer病(AD)时神经元、脑血管内皮细胞,特别是胶质细胞可产生大量的一氧化氮(NO)。NO通过介导和放大氧化应激、炎性级联、兴奋性毒性反应,选择性损伤与学习记忆有关的神经元、促进老年斑和神经原纤维缠结形成,并使AD的病理变化进行性发展。有关研究的不断深入,不仅有助于进一步阐明AD的病理机制,也将为其治疗提供新途径。     

Alzheimer病与老年脑中β-淀粉样蛋白免疫组化的研究

目的探讨β－淀粉样蛋白（β－ＡＰ）与Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病（ＡＤ）、脑老化之间的关系。方法采用免疫组化方法检查经过临床与病理确诊的３例ＡＤ与６例非痴呆老年对照（ＮＡＤ）脑组织广泛部位中β－ＡＰ的沉积，并且与淀粉样蛋白组化染色的方法如刚果红、爱先蓝（ＳＡＢ）染色相对比。结果发现１ＡＤ脑组织中β－ＡＰ的沉积较ＮＡＤ不仅部位广泛，而且程度严重。２β－ＡＰ的免疫组化染色方法较淀粉样蛋白组化染色方法敏感而可靠。结论β－ＡＰ在脑中的沉积可能与神经元的变性以致智能衰退、ＡＤ的发生有关。β－ＡＰ的免疫组化检测可作为ＡＤ组织学诊断的重要参考。     

S100β与Alzheimer病

Ｓ１００β是一种钙结合蛋白,在脑内它是轴突生长因子。正常情况下发挥重要的生理功能,但含量过高则具有神经毒性。本文综述了Ｓ１００β在Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ病（ＡＤ）各种可能的发病机制中的介导作用,尤其是它与炎症介质及β－淀粉样蛋白（Ａβ）三者之间相互作用,参与轴突变性和老年斑的形成,促成了ＡＤ的重要病理变化,值得高度重视。进一步探明过高水平的Ｓ１００β对神经元的影响,将有助于阐明ＡＤ的致病机制。     

早期诊断Alzheimer病的血液生物学标志物研究进展

Alzheimer病(AD)[1]是一种进展性的以记忆减退、认知功能障碍、人格改变为特征的神经系统退行性疾病,是老年期痴呆的主要类型,占痴呆的50%。AD患者脑中主要的生化和病理改变来源于淀粉样前体蛋白(APP)细胞加工和β淀粉样蛋白(Aβ)代谢、tau蛋白磷酸化、炎症反应和脂质代谢异常等过程。这些过程形成的代谢产物能在脑脊液(CSF)中准确地反映出来,故CSF是最理想的检测标本[2],但由于CSF采集有严格的适应证和禁忌证及技术性而限制了其广泛应用。寻找和开发高敏感、高特异的血液生物学标志物,以求对AD进行早期诊断、早期干预治疗。1APP…