多尼培南的合成

反式-4-羟基-L-脯氨酸经酯化、保护、还原、SN2取代、Mitsunobu反应、醇解得到（2S,4S）-1-叔丁氧羰基-2-（N-叔丁氧羰基氨磺酰胺基）甲基-4-巯基吡咯烷（7）,收率50.8%.7与（1R,5S,6S）-6-[（1R）-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯（8）缩合、脱保护,得到多尼培南,收率50.5%（以7计）.总收率接近26%（以反式-4-羟基-L-脯氨酸计）.     

多尼培南的药理和临床研究

多尼培南（doripenem，S-4661）是新型碳青霉烯类抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对多种G^＋和G^-菌均有很强的抗菌活性。现对其作用机制、抗菌活性、药动学、临床应用及药物不良反应做一综述。     

碳青霉烯类抗生素多尼培南及其临床应用

多尼培南是新型碳青霉烯类抗生素,具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点。本文综述其作用机制、抗菌活性、药理、毒理、不良反应及临床应用。     

注射用多尼培南体内抗菌活性研究

目的:评价注射用多尼培南的体内抗菌活性.方法:建立小鼠腹腔感染模型,以注射用美罗培南为对照药,观察注射用多尼培南的体内抗菌活性.结果:注射用多尼培南对大肠埃希菌DC01、DC02和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌JP02有良好的体内抗菌活性,其ED50分别为4.5、1.0和2.0 mg/kg,美罗培南为15.9、10.6和17.3 mg/kg.阴性对照对感染小鼠无保护作用.结论:注射用多尼培南对大肠埃希菌和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌所致的小鼠腹腔感染具有良好的治疗作用,其体内抗菌活性优于同类对照药.     

多尼培南药理作用与临床应用

多尼培南（doripenem）为新型碳青霉烯类抗菌药物,作用机制与其他β-内酰胺类抗菌药物相同,抗菌谱广,抗菌活性强,对多种革兰阳性（G⁺）菌（包括对甲氧西林敏感和耐药的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等）和革兰阴性（G^－）菌（包括大肠埃希菌、肺炎克雷白杆菌、奥克西托克雷白杆菌、奇异变形杆菌等）均有很强的抗菌活性,对G^＋菌的抗菌活性强于美罗培南和比阿培南,对G^－菌的抗菌活性强于亚胺培南和比阿培南,其中对铜绿假单胞菌有着很强的抗菌活性. 多项临床试验 结果 表明,多尼培南对复杂性尿道感染的疗效与左氧氟沙星相当,对复杂性腹腔内感染的疗效与美罗培南相当. 该文对其作用机制、抗菌活性、药动学、临床研究及药物不良反应等进行综述.     

多尼培南的新合成路线

目的:改进多尼培南的制备工艺。方法:以(L)-4-羟基脯氨酸为起始原料,用苄氧羰基氯(CbzCl)做侧链保护试剂,通过9步反应制得多尼培南。结果与结论:目标产物结构经1H-NMR、13C-NMR和LC-MS确证。改进后的制备工艺路线操作简便,成本低,适宜工业化生产。     

FDA咨询委员会推荐多尼培南用于医院获得性肺炎

2008年7月强生制药公司宣布，FDA抗感染药物咨询委员会投票结果肯定了多尼培南注射液（doripenem，Doribax）用于治疗医院获得性肺炎（NP）和呼吸机相关肺炎（VAP）的疗效及安全性数据，本品为静注用碳青霉烯类抗生素。     

新型广谱碳青霉烯类抗菌药物——多尼培南

多尼培南（Doripenem）是由美国强生公司研发,于2007年10月15日被美国FDA批准的广谱碳青霉烯类抗菌药物,其结构特点是具有1β-甲基和C-2被氨磺酰氨甲基吡咯烷硫代基团取代。其通过抑制细胞壁合成,显示出广谱、高效的抗菌活性,特别对铜绿假单胞菌的活性强于现有碳青霉烯抗生素;其对革兰阳性菌的活性比美罗培南强,对革兰阴性菌的活性比亚胺培南强,尤其是抗绿脓杆菌活性有所增强。     

注射用多尼培南体外抗菌活性研究

<正>多尼培南为碳青霉烯类抗生素,目前在国内尚未上市,其注射剂临床用于治疗复杂性腹内感染和泌尿道感染[1]。对注射用多尼培南进行体外抗菌活性研究,可为其进一步的体内药效学实验提供依据。1材料与方法1.1药品注射用多尼培南,批号:20120101,规格:0.25 g,海口市制药厂有限公司提供;注射用美罗培南,批号:120101,规格:0.25 g,海口市制药厂有限公司生产;注射用亚胺培南西司他丁钠,批号:110302,规格:1.0 g,浙江海正药     

青霉烯类抗生素法罗培南的合成工艺研究

目的：研究法罗培南（faropenem),(5R,6S)-6-[1(R)-羟乙基]-2-[2(R)-四氢呋喃]青霉烯－3－羧酸单钠盐的合成工艺。方法：以光学活性试剂（3R,4R）－3－（R）－1－叔丁基二甲基硅氧乙基－4－乙酰氧基氮杂环丁－2－酮为原料,经取代,缩合,金属有机化,诱导环化,水解等7步反应合成了目标化合物法罗培南。结果：在诱导环化反应中,加入对苯二酚,简化了操作。水解脱羟基保护基时,用稀盐酸代替了四正丁基氟化受,使产率增加,成本降低,结论：该合成工艺条件温和,操作简单,收率提高到35．2％。     

Doripenem 的合成工艺研究

以（1R，5S，6S）-2-（二苯氧磷酰氧基）-6-[（R）-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸-4’-硝基苯甲酯为原料，经缩合、二次脱保护即得目标化合物，经IR、^1H-NMR、MS等确证结构为doripenem，总收率达55％。本法为doripenem用于中试放大提供了依据。     

多尼培南合成路线图解

多尼培南（doripenem, 1）化学名为(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2- [(3S, 5S)-5-氨磺酰胺基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸,是由日本盐野义制药公司研发的新型 1β-甲基碳青霉烯类抗生素,2005 年 9月首次在日本上市,商品名为 Finibax。本品可用于治疗泌尿道感染、呼吸系统感染、复杂性腹内感染以及肾脏和脑部感染。多尼培南对β-内酰胺酶和肾脱氢肽酶&;#61472;（DHP-1）均稳定,其结构中具有的硫代氨磺酰胺基甲基吡咯烷侧链使得对革兰阳性菌的抑制活性高于美罗培南（meropenem）,对革兰阴性菌的抑制活性高于亚胺培南（imipenem）,此外,对铜绿假单胞菌也有较强的抑制活性。 国内外对其合成路线的研究报道相当丰富,其工业化合成是以吡咯烷巯基侧链与1β-甲基碳青霉烯双环母核缩合并脱保护基的方法为主,其吡咯烷巯基侧链和1β-甲基碳青霉烯双环母核可分别以反式-4-羟基-L-脯氨酸（2）与(3R, 4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基乙基]-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮（3,4-AA）为起始原料经不同的路线合成。合成过程中保护基多采用具有吸电子基的对硝基苄氧羰基（PNZ）、对硝基苄基（PNB）,这样有利于中间体的分离、提纯,适用于工业化生产。     

Potential interaction between valproic acid and doripenem

A potential interaction between valproate (VPA) and doripenem leading to decreased valproic acid concentrations in two patients is described. In the first patient case, a 54-year-old female presented to the emergency department following a seizure episode after stopping her medications a few days prior. She was given a 1500 mg (23 mg/kg) intravenous (IV) bolus dose of valproate and restarted on her home regimen of divalproex sodium 750 mg daily which quickly resulted in valproic acid blood concentrations within the reference range. The patient was later started on doripenem 500 mg IV every 8 hours and subsequent valproic acid concentrations decreased by 62%. The second patient was a 54-year-old female transferred from an outlying facility following a motor vehicle accident. The patient was receiving valproate 1250 mg IV every 8 hours for seizure prophylaxis following a traumatic brain injury. She developed pneumonia and was started on doripenem 500mg IV every 8 hours. Valproic acid concentrations decreased by 69% within two days. This case report describes two patients receiving concomitant valproate and doripenem resulting in a 62% and 69% reduction in valproic acid concentration.     

Doripenem关键中间体的合成工艺研究

目的合成doripenem关键中间体（2S,4S）-1-叔丁氧羰基-2-（N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰）氨甲基-4-琉基毗咯烷，为进一步研究开发奠定基础。方法以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料，经氨基保护、制成混酐、甲磺酰化、硼氧化钠还原、构型反转、Mitsunobu反应、脱乙酰基得到目标化合物。结果目标化合物经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证其化学结构，总收率达到43．4％。结论本文探索了简便的doripenem侧链的合成工艺，为该工艺用于中试放大提供了依据。     

Pharmacokinetics of single-dose doripenem in adults with cystic fibrosis

The pharmacokinetics of doripenem and doripenem-M-1 (inactive metabolite) were evaluated in an open-label, 2-period, single-sequence study in which single 1-g and 2-g doses of doripenem were administered intravenously over 4 hours to adult patients with cystic fibrosis (CF). The systemic exposure to doripenem and doripenem-M-1, as measured by observed apparent maximum plasma concentration (C(max)) and area under the plasma concentration-time curve (AUC), increased approximately proportionally to the increase in dose. Other pharmacokinetic parameters of doripenem and doripenem-M-1, including clearance, volume of distribution, and elimination half-life, were similar for the 1-g and 2-g doses. The results from this study were also compared with those from a previous study in adult healthy volunteers (HVs) without CF, from a previously conducted pharmacokinetic study, who received single doses of 500 mg and 1 g doripenem administered over 4 hours. The pharmacokinetics of doripenem in adult patients with CF are similar to those from adult HVs, noting some differences in the disposition when comparing body mass index-adjusted pharmacokinetic parameters.