雄激素非依赖性前列腺癌的治疗策略

雄激素非依赖性前列腺癌是指在适当的雄激素抑制和睾酮去势水平下，PSA进行性升高，或病情进展。当病情进展到此阶段后，既往多终止内分泌治疗，进而开始化疗。目前的研究发现，化疗前的内分泌治疗仍有效，如逐步激素治疗、抗雄激素药物撤停、抗雄激素药物替换、二线内分泌治疗及化疗，现就以上研究进展综述如下。     

雄激素非依赖性前列腺癌的临床研究进展

多数前列腺癌在平均12～18个月后逐渐对抗雄激素治疗失去反应，转变为雄激素非依赖性前列腺癌（HRPC）。HRPC的预后很差，平均生存期仅9～12个月。近年来对HRPC的临床诊疗研究有了新的进步，本文将这方面研究综述如下。     

雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展

前列腺癌(PCa)是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一。随着我国人口老龄化及诊断水平提高，PCa发病率也有明显增高趋势。临床应用前列腺特异抗原(PSA)检测后，PCa的检出率大大增加。对于局限性PCa，应用放射和外科手术治疗取得较好的疗效，但对有转移的PCa却缺乏有效的治疗措施。     

雄激素非依赖性前列腺癌发病机制的研究进展

前列腺癌（CaP）是一种老年男性常见病，其发病率在美国居男性恶性肿瘤之首，占男性死亡原因的第二位。在我国，CaP发病率相对较低，但随着我国经济的发展和人民生活水平的提高，我国人民的饮食构成和生活习惯与西方的差别在逐渐缩小，CaP在我国的发病率亦逐年增高。CaP是一种雄激素依赖性恶性肿瘤，雄激素阻断（内分泌）治疗对大多数CaP有明显的疗效，但有其局限性，一般仅能维持1．5～4．0年，几乎所有CaP患者最终均转为雄激素非依赖前列腺癌（androgen-independent prostate cancer，AIPC），进而发展为激素难治性前列腺癌（hormone refractory prostate cancer，HRPC）。目前对HRPC缺乏有效的治疗方法，放疗、化疗、生物治疗等均不能有效地控制肿瘤进展，其平均生存期为9～18个月。因此揭示CaP由雄激素依赖向雄激素非依赖转变的发生机制，是预防雄激素非依赖发生和解决HRPC的关键。本文对AIPC发病机制的最新研究进展予以综述。     

常规剂量比卡鲁胺治疗雄激素非依赖性前列腺癌

2000年1月～2000年10月用比卡鲁胺(Bica-lutamide)治疗雄激素非依赖性前列腺癌4例,有一定疗效,报告加下。 材料和方法 本研究4例,平均年龄80岁(67～89岁),平均Karmofsky体力状况评分80分,平均PSA 115μg/L(11μg/L～150μg/L),所有病人入选前均经LHRH-A加氟他胺治疗,且对这一治疗有效,平均有效期27个月(20～34)个月,除了氟他胺,病人还采用了其他非激素疗法治疗雄激素非依赖性前列腺癌,其中包括骨转移灶的放射治疗,同位素锶~(89)治疗及服用磷酸雌二醇氮芥。     

雄激素非依赖性前列腺癌发生的机制

转移性前列腺癌依然是潜在的致死性肿瘤。虽然雄激素剥夺性治疗（androgen deprivation therapy,ADT）至今仍被认为是前列腺癌最为有效的治疗手段,但大多数患者会最终发展成激素非依赖性前列腺癌而死亡。众所周知,引起雄激素受体（andro-gen-independent,AR）活化的机制在激素非依赖性前列腺癌发生过程中发挥着十分重要的作用。最新研究表明,癌干细胞（canc-er stem cells,CSC）或癌细胞的上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition,EMT）也会促进激素非依赖性前列腺癌的进展。鉴于前列腺癌向激素非依赖性发展途径的多样性,可以想象,在改善患者生存方面取得的真正进展必将依赖于针对各种雄激素非依赖性进展途径的联合治疗。因此,本文就前列腺癌向激素非依赖性进展的相关潜在机制作一综述。     

雄激素非依赖性前列腺癌细胞雄激素受体靶向降解的实验研究

目的:研究合成的嵌合分子DHT-PROTAC通过泛素蛋白酶体途径对雄激素非依赖性前列腺癌C4-2B细胞表达雄激素受体(AR)的靶向降解作用,以及AR降解后该细胞分泌、增殖和凋亡的变化。方法:实验细胞分3组:空白对照组(RPMI1640培养液)、溶剂对照组[0.1%二甲基亚砜(DMSO)]及实验组(100μmol/LDHT-PRO-TAC);制备细胞爬片,免疫组化和Western印迹检测C4-2B细胞中AR蛋白和Caspase-3表达情况的改变;ELISA法测定细胞培养液上清中PSA的浓度改变。噻唑兰(MTT)比色法检测细胞增殖抑制,细胞计数并绘制生长曲线观察细胞增殖能力。结果:与空白对照组和溶剂对照组相比,DHT-PROTAC处理后,C4-2B细胞中表达的AR蛋白明显减少,Western印迹检测结果表现为信号减弱(P<0.05);免疫组化见AR阳性细胞明显减少,阳性率降低达40%;与空白对照组和溶剂对照组相比,DHT-PROTAC处理后细胞培养上清液中PSA浓度降低约60%(P<0.05)。MTT试验显示随着DHT-PROTAC处理时间延长,对C4-2B细胞的抑制率逐渐增大,细胞生长呈时间依赖性抑制(P<0.05)。结论:嵌合分子DHT-PROTAC能靶向降解C4-2B细胞表达的AR,抑制细胞分泌PSA,并抑制该细胞的体外生长和增殖。     

姜黄素对雄激素非依赖性前列腺癌抑制效应及其机制

目的 检测姜黄素在体外对雄激素非依赖性前列腺癌细胞(PC-3)生物学行为的影响,并探讨其机制.方法 分别采用CFSE染色、Annexin V-PI染色和PI染色法,使用流式细胞仪分析姜黄素对PC-3细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响.然后采用荧光素酶报告基因系统检测姜黄素在体外对核因子-κB(NF-κB)、激活蛋白-1(AP-1)和p53三个信号通路的影响.结果 50μmol/L的姜黄素作用后,PC-3细胞的增殖指数从7.08±0.20降到4.38±0.19(P＜0.05);凋亡率从(5.34±0.96)%提高到(21.53±2.87)%(P＜0.05);G2/M期细胞比例由(34.27±1.87)%上升到(57.29±1.91)%(P＜0.05).荧光素酶活性检测结果显示,姜黄素能在体外抑制NF-κB和AP-1信号通路活性(P＜0.05).结论 姜黄素能在体外显著抑制雄激素非依赖性前列腺癌细胞的增殖,诱导细胞凋亡并导致细胞周期的阻滞.姜黄素可能通过抑制NF-κB和AP-1信号通路发挥抑癌效应.     

己烯雌酚治疗雄激素非依赖性前列腺癌12例疗效分析

在国外，雌激素是治疗雄激素非依赖性前列腺癌（androgen-independent prostate eancer, AIPCa）的常用药物，而国内尚未见相关报道，我们自2000年2月-2005年1月，用已烯雌酚治疗12例AIPCa患者，取得了较好疗效，现报道如下。     

激素非依赖性前列腺癌及其诊断

1941年美国芝加哥大学的Ｈｕｇｇｉｎｓ等[1 ] 曾报告 ,睾丸切除术或口服己烯雌酚的雄激素剥夺疗法 (ａｎｄｒｏｇｅｎａｂｌａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ ,ＡＡＴ)对晚期前列腺癌 (ＰＣａ)具有显著的治疗效果 ,并因此获得了诺贝尔奖。在此后的几年内 ,一些临床统计结果表明 :约有 80 %的晚期ＰＣａ患者经过ＡＡＴ治疗可以得到主、客观指标的好转。从此 ,ＡＡＴ作为ＰＣａ的一项标准治疗在全世界范围内得到了公认。然而 ,随着雄激素剥夺疗法得到广泛应用 ,人们发现许多患者在接受ＡＡＴ的过程中 ,其效果平均只有 1 2～ 1 6个月[2 ] ,此后前列腺…     

早期前列腺癌的诊断与治疗

随着前列腺癌发病率在我国的逐年升高,泌尿外科医生对此疾病的早期诊断与治疗也越来越关注。尽管美国的资料显示前列腺癌的筛查可以降低前列腺癌相关的死亡率,但对是否开展此项筛查依然存在争议。诊断方面依然以直肠指检(DRE)、前列腺特异性抗原(PSA)和B超引导的经直肠前列腺穿刺活检为主。治疗方面强调对这类患者实施治愈性治疗手段如前列腺癌根治术和放疗。严密的随访可以尽早发现肿瘤复发并及时开始二线治愈性治疗。本文对早期前列腺癌诊断与治疗的现状进行了综述。     

癌相关成纤维细胞对雄激素非依赖性前列腺癌细胞生物学行为的影响

目的:探讨前列腺癌微环境中癌相关成纤维细胞(carcinoma-associated fibroblasts,CAFs)对非雄激素依赖性前列腺癌细胞株Du-145生物学行为的影响.方法:原代培养前列腺癌CAFs并制备CAFs条件培养基(CAFs-CM).通过增殖实验、平板集落形成实验、侵袭实验等体外实验,观察CAFs对前列腺癌细胞生物学行为的影响.结果:由从人新鲜前列腺癌组织中分离培养CAFs制备的CAFs-CM剂量依赖性地提高了Du-145细胞的增殖能力,与SFM相比,0.5 g/L的CAFs-CM明显增强了Du-145细胞的增殖能力,两者比较差异有统计学意义[(290.6±25.2)vs(88.4±12.1),P<0.05],其细胞增殖指数Ki-67明显提高(80%vs 20%);在CAFs-CM中培养的Du-145细胞与在DMEM中培养的细胞相比,其平板形成集落的能力明显提高,差异有统计学意义[(0.42±0.09)vs(0.23±0.03),P<0.05];在CAFs-CM中培养的前列腺癌Du-145细胞的变形迁徙破坏能力比在DMEM中培养的Du-145细胞明显增强[(162.12±9.13)vs(112.34±8.45),P<0.01].结论:前列腺癌间质微环境中的CAFs促进了前列腺癌细胞的浸润与转移,是抗前列腺癌治疗药物设计的新靶点.     

前列腺特异性膜抗原在前列腺癌诊治中的研究进展

近年来，前列腺癌特异性的分子标志物—前列腺特异性膜抗原（PSMA）已成为前列腺癌临床研究中的热点之一。PSMA在前列腺癌的早期诊断、基因治疗、预后评估中所起的作用变得越来越重要。本文就PSMA蛋白的结构、功能、表达特点、基因表达以及基于PSMA的前列腺癌放射免疫显像、DNA疫苗、自杀基因治疗的相关研究进展及其在前列腺癌诊治中的作用进行了综述。     

经直肠高强度聚焦超声系统治疗前列腺癌57例疗效分析

目的:探讨经直肠高强度聚焦超声系统(HIFU)治疗PCa的疗效。方法:使用Sonablate500型经直肠HIFU治疗系统,对57例PCa患者进行HIFU治疗,其中局限性PCa27例,晚期PCa30例。在确定生化复发之前,对局限性PCa仅行经直肠HIFU治疗;对于晚期PCa,在行经直肠HIFU治疗的同时,联合应用内分泌治疗。结果:HIFU治疗平均手术操作时间为111(86～153)min,平均术后住院时间为3.2(2～18)d。平均随访时间18(6～30)个月。局限性PCaHIFU治疗后,生化检查阴性率(PSA(4.0μg/L)在治疗后的1、2、3年分别为86%、81%和79%。30例晚期PCa治疗平均8个月(3～24个月)后,26例血清PSA<4.0μg/L(其中20例血清PSA<0.5μg/L)、21例患者前列腺体积缩小>50%。治疗后6个月时与治疗前相比,前列腺体积缩小、PSA水平降低、Qmax增加及IPSS改善差异均有显著性(P<0.05)。HIFU治疗后无严重尿道直肠瘘、尿失禁等并发症发生。结论:经直肠HIFU治疗PCa,安全、有效,并发症少,近期疗效较好,是一种可选择的PCa微创治疗方法。     

激素非依赖性前列腺癌分子机制的研究现状

前列腺癌大多在抗雄激素治疗12~18个月后转变为激素非依赖性,本文重点从生物学角度阐述了雄激素受体及其基因突变、细胞凋亡、p53基因、p21基因和EphB2基因对前列腺癌的影响,对前列腺癌的基础研究有一定的指导作用。     

Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2019

BackgroundInnovations in treatments, imaging, and molecular characterisation in advanced prostate cancer have improved outcomes, but there are still many aspects of management that lack high-level evidence to inform clinical practice. The Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) 2019 addressed some of these topics to supplement guidelines that are based on level 1 evidence.ObjectiveTo present the results from the APCCC 2019.Design, setting, and participantsSimilar to prior conferences, experts identified 10 important areas of controversy regarding the management of advanced prostate cancer: locally advanced disease, biochemical recurrence after local therapy, treating the primary tumour in the metastatic setting, metastatic hormone-sensitive/naïve prostate cancer, nonmetastatic castration-resistant prostate cancer, metastatic castration-resistant prostate cancer, bone health and bone metastases, molecular characterisation of tissue and blood, inter- and intrapatient heterogeneity, and adverse effects of hormonal therapy and their management. A panel of 72 international prostate cancer experts developed the programme and the consensus questions.Outcome measurements and statistical analysisThe panel voted publicly but anonymously on 123 predefined questions, which were developed by both voting and nonvoting panel members prior to the conference following a modified Delphi process.Results and limitationsPanellists voted based on their opinions rather than a standard literature review or formal meta-analysis. The answer options for the consensus questions had varying degrees of support by the panel, as reflected in this article and the detailed voting results reported in the Supplementary material.ConclusionsThese voting results from a panel of prostate cancer experts can help clinicians and patients navigate controversial areas of advanced prostate management for which high-level evidence is sparse. However, diagnostic and treatment decisions should always be individualised based on patient-specific factors, such as disease extent and location, prior lines of therapy, comorbidities, and treatment preferences, together with current and emerging clinical evidence and logistic and economic constraints. Clinical trial enrolment for men with advanced prostate cancer should be strongly encouraged. Importantly, APCCC 2019 once again identified important questions that merit assessment in specifically designed trials.Patient summaryThe Advanced Prostate Cancer Consensus Conference provides a forum to discuss and debate current diagnostic and treatment options for patients with advanced prostate cancer. The conference, which has been held three times since 2015, aims to share the knowledge of world experts in prostate cancer management with health care providers worldwide. At the end of the conference, an expert panel discusses and votes on predefined consensus questions that target the most clinically relevant areas of advanced prostate cancer treatment. The results of the voting provide a practical guide to help clinicians discuss therapeutic options with patients as part of shared and multidisciplinary decision making.     

前列腺特异性膜抗原在前列腺癌诊治中的研究进展

近年来,前列腺癌特异性的分子标志物——前列腺特异性膜抗原(PSMA)已成为前列腺癌临床研究中的热点之一。PSMA在前列腺癌的早期诊断、基因治疗、预后评估中所起的作用变得越来越重要。本文就PSMA蛋白的结构、功能、表达特点、基因表达以及基于PSMA的前列腺癌放射免疫显像、DNA疫苗、自杀基因治疗的相关研究进展及其在前列腺癌诊治中的作用进行了综述。     

Treatment of androgen-independent prostate cancer with dexamethasone: A prospective study in stage D2 patients

PURPOSE: In order to evaluate the efficacy of dexamethasone in the treatment of Japanese men with androgen-independent prostate cancer, a prospective study was conducted using prostate-specific antigen (PSA) as a primary end-point. METHODS: Nineteen Japanese men with stage D2 androgen-independent prostate cancer were registered and treatment was started. After ruling out anti-androgen withdrawal syndrome, they were treated with dexamethasone (1.5 mg daily). Patients were monitored for PSA, symptoms, radiologic response, survival rate, time to disease progression, time to treatment failure and complications. RESULTS: Prostate-specific antigen levels decreased in nine patients (50.0%); five (27.8%) showed a 50% or greater decrease and two (11.1%) showed an 80% or greater decrease. For the nine patients, the mean duration of PSA response was 7.3 months and the median duration was 2.1 months (range, 1.2-27.5+). Bone pain, which was noted in 13 patients at study entry, improved in seven patients (53.8%). Of nine patients who had serial radiographic examinations with bone scan, three (33%) showed partial response, two (22%) were stable and four (44%) showed disease progression. Treatment was well tolerated, except for one patient who suffered a severe pulmonary infection. CONCLUSION: Dexamethasone decreased PSA levels and produced subjective symptomatic improvement in the patients with stage D2 androgen-independent prostate cancer.