非小细胞肺癌EGFR 20号外显子插入突变靶向治疗的研究进展

摘 要：表皮生长因子受体20号外显子插入突变（epidermal growth factor receptor exon 20 insertions,EGFR ex20ins）是非小细胞肺癌中的一种罕见突变。由于EGFR ex20ins对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂、化疗以及免疫治疗普遍不敏感,因此一直是临床治疗面临的难题。近年来,EGFR ex20ins靶向治疗研究进展不断,为该类患者的治疗带来新的希望。全文对EGFR ex20ins靶向治疗进展和临床研究进行综述,为临床靶向治疗提供参考。     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变的检测与分子靶向治疗

目的探讨非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变率和突变类型,分析其临床特征,并观察EGFR突变与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗疗效的相关性。方法收集203例非小细胞肺癌患者外科手术、淋巴结活检、经皮肺穿刺活检、气管镜活检和胸腔积液沉渣石蜡标本,应用ADx-ARMS法进行EGFR基因突变检测,分析基因的突变率及其与临床特征的关系;观察非小细胞肺癌(NSCLC)接受EGFR-TKIs治疗的非小细胞肺癌患者的疗效。应用SPSS23.0软件进行统计学分析,计数资料比较采用χ2检验,采用Kaplan-Meier法计算患者的PFS,采用Log-Rank检验分析各种因素对生存期的影响。结果 203例NSCLC患者,男性116例,女性87例,年龄为25~82岁。吸烟指数≥400支/者61例,小于400支/年和不吸烟者142例,腺癌152例,鳞癌21例,腺鳞癌14例,其他NSCLC16例。203例NSCLC患者EGFR总突变率为51.2%(104/203),包括19外显子缺失突变51例(49.0%),21外显子L858R突变44例(42.3%),19del及L858R总突变率占所有突变的96.1%,18外显子G719X点突变3例(2.9%),19del+L858R双突变3例(2.9%),1例20ins,2例T790M突变分别为1例19del+T790M和1例L858R+T790M。EGFR基因阳性突变率女性组高于男性组(66.7%vs.36.2%);非吸烟组高于吸烟组(63.4%vs.16.4%);腺癌组高于鳞癌组(53.3%vs.33.3%),P0.05。而EGFR基因突变状况与标本类型如手术、淋巴结活检、肺穿刺活检、气管镜活检和胸腔积液沉渣标本间无统计学差异,P=0.418。101例接受TKI治疗的NSCLC患者客观缓解率(ORR)为61.4%,疾病控制率(DCR)为71.3%,中位疾病无进展生存期(PFS)为10个月。其中EGFR突变阳性患者接受EGFR-TKIs治疗的ORR及DCR均要显著高于EGFR突变阴性及EGFR突变状态未明确人群(88.6%vs.16.7%vs.43.1%,P=0.000;95.5%vs.16.7%vs.56.9%,P=0.000)。EGFR突变阳性患者接受EGFR-TKIs治疗的中位PFS较EGFR突变阴性及EGFR突变状态未明确患者延长,有统计学差异(P=0.001)。进一步分析EGFR突变阳性19del组NSCLC患者ORR、DCR均高于L858R组(91.2%vs.85%,P=0.646;100%vs.90%,P=0.201);19del组NSCLC患者TKI治疗后中位PFS 14.5个月较L858R组10个月长,有统计学差异(P=0.010)。结论非小细胞肺癌患者EGFR突变高,以女性、不吸烟、腺癌为优势人群,EGFR敏感突变阳性者对EGFR-TKI疗效好,EGFR突变中19del者较L858R疗效更佳,基因检测结果可以较好地预测分子靶向药物的疗效,降低肿瘤进展的风险。     

非小细胞肺癌的联合靶向治疗

虽然化疗对于晚期非小细胞肺癌患者的预后有一定疗效,但已进入一个平台期.特别对于化疗无效的患者,亟需新的、更有效的治疗方法.随着研究人员对肿瘤细胞生长、运动、转移以及肿瘤血管生成机制的深入了解,靶向治疗成为研究的热点.本文综述了现在主要使用的分子靶向药物及重要的临床试验,并对联合靶向治疗进行了阐述.     

非小细胞肺癌分子靶向治疗的现状及进展

非小细胞肺癌是一种常见的恶性肿瘤,化学治疗的疗效似已达到平台,而分子靶向治疗以其符合生理、低毒和理论上高效的特点,越来越成为晚期非小细胞肺癌治疗的热点.文章就分子靶向治疗的作用靶点包括表皮生长因子受体、血管内皮因子受体,还有最近发现的EML4-ALK等进行综述,以展示分子靶向药物对于晚期非小细胞肺癌治疗的良好前景.     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变与分子靶向治疗

肺癌分子靶向治疗近年来取得较大进展.特别是针对表皮生长因子受体(EGFR)分子靶向药物表现出确定的临床效果.临床应用表明,EGFR基因酪氨酸激酶域体细胞突变与非小细胞肺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的敏感性相关.本文就EGFR生物学特点、EGFR在肺癌中的表达、EGFR基因突变率、EGFR基因突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂疗效的关系作一综述.     

非小细胞肺癌患者EGFR突变率及与临床病理关系和TKI靶向治疗效果

目的探讨非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)突变率及与临床病理关系和酪氨酸酶抑制剂(TKI)靶向治疗效果。 方法选取2014年5月至2016年8月我院收治的NSCLC患者100例为研究对象,采用聚合酶链反应-直接测序法检测患者肿瘤组织EGFR基因18-21号外显子突变情况,分析EGFR突变与临床病理的关系及其突变特点,比较EGFR突变型与野生型采用TKI靶向治疗的疗效及1年生存率、2年生存率。 结果本次纳入的100例NSCLC患者中共44例发生EGFR突变,EGFR突变率为44.00%;NSCLC患者EGFR突变率特点：女性高于男性,吸烟患者高于不吸烟患者,腺癌高于非腺癌,差异对比均有统计学意义(P<0.05);Logistic回归分析显示性别为女性、病理类型为腺癌是导致NSCLC患者发生EGFR突变的独立危险因素(P<0.05);EGFR突变类型包括18号外显子点突变4.54%(2/44)、19号外显子缺失突变43.19%(19/44)、20号外显子插入突变及点突变11.36%(5/44)、21号外显子点突变40.91%(18/44);EGFR突变型患者TKI治疗有效率68.18%明显高于EGFR野生型10.71%(P<0.05);EGFR突变型与野生型患者1年、2年生存率对比差异无统计学意义(P>0.05)。 结论性别、病理类型是导致NSCLC患者发生EGFR基因突变的独立危险因素,对于EGFR突变型患者采用TKI靶向治疗可获得较好疗效,但2年生存率与EGFR野生型患者尚无明显差异。     

非小细胞肺癌EGFR基因突变检测与临床意义

目的 探索铜陵地区非小细胞肺癌表皮生长因子受体(EGFR)基因突变与其临床病理特征的关系.方法 用蝎形探针扩增阻滞突变系统对非小细胞肺癌患者石蜡包埋组织、冷冻组织进行EGFR基因18～21外显子突变的检测,分析EGFR基因的突变的分布特征及其与临床病理特征的相关性.结果 42份非小细胞肺癌标本中24份检测出EGFR基因突变,总检出率57.14％.突变类型主要包括L858R点突变(41.67％)、19-del E746-A450缺失突变(41.67％)、L858R+ 19-del(12.50％)、G719X点突变(4.17％).未检测出第20外显子T790M点突变.女性患者突变率(75.00％)较男性患者突变率(40.91％)高,二者差异有统计学意义(P=0.026);吸烟＜400年支突变率为70.37％,较吸烟≥400年支突变率(33.33％)高,差异有统计学意义(P=0.02);肿瘤病理学类型为腺癌突变率为60.61％(20/33),而鳞癌突变率为40.00％ (2/5),二者差异无统计学意义(P=0.346).年龄＜60岁患者突变率为64.00％,较≥60岁患者突变率(47.06％)高,差异无统计学意义(P=0.276).不同TNM分期之间突变率差异无统计学意义(P=0.9).结论 EGFR基因突变多见于女性、不吸烟或少吸烟非小细胞肺癌患者.     

晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

随着测序技术的发展,不同分子靶点药物的研发,实体肿瘤的靶向治疗水平不断提高,给非小细胞肺癌(NSCLC)患者尤其是晚期患者带来希望。分子靶向治疗精确作用于肿瘤组织,减轻对正常组织的损伤,抗肿瘤作用准确,不良反应少,可明显改善患者预后,延长其生存期。目前,已有5类NSCLC靶向药物经美国食品药品管理局批准上市,分别为表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼、埃克替尼及阿法替尼等,血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗和重组人血管内皮抑制素等,间变性淋巴瘤激酶抑制剂克唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼等,免疫靶向治疗药物派姆单抗和阿特朱单抗,     

非小细胞肺癌EGFR基因突变检测技术进展

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)属于酪氨酸激酶受体,在NSCLC中发现EGFR酪氨酸激酶区常发生各种突变,这些突变和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的疗效密切相关.因此,EGFR突变成为NSCLC患者应用TKI药物强预测因子,临床筛选EGFR突变人群行TKI药物靶向治疗具有重要的临床指导意义.目前用于EGFR突变检测的方法有:直接测序法、RT-PCR、ARMS、DHPLC、HRM、突变富集PCR、PCR-SSCP、PCR-RFLP、微数字PCR、PCR-LDR、荧光偏振法、毛细管电泳法、PNA-LNA等.     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变的临床意义

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,可介导细胞的增殖、分化、凋亡抑制及血管生成等多种细胞过程.在多种人类恶性肿瘤中.均存在EGFR表达上调的现象,其中约70%的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者表现为EGFR过表达.另外,在亚洲非吸烟的女性肺腺癌患者中,EGFR的基因突变率达40%以上,表明EGFR的异常表达与NSCLC的发生及发展有密切关系.本文主要就近年来关于EGFR过表达和基因突变与NSCLC发生及转移关系的研究作一综述.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性,使组蛋白及非组蛋白发生乙酰化修饰.组蛋白去乙酰化酶抑制剂也可以通过恢复组蛋白乙酰化水平,抑制细胞增殖和诱导肿瘤细胞的凋亡,从而表现抗肿瘤活性.在非小细胞肺癌治疗中,组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以增强卡铂、紫杉醇、表皮生长因子受体阻滞剂等药物的抗肿瘤效应,为临床药物联合治疗...     

晚期非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗

脑转移是非小细胞肺癌(NSCLC)常见的转移部位,出现脑转移的患者生活质量下降,预后不佳.目前脑转移的主要治疗方式为全脑放疗,常规化疗对脑转移治疗效果不佳.近期多个个案报道和小规模的回顾性研究发现以吉非替尼和厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂对NSCLC脑转移体现出良好治疗效果.特别是对于存在表皮生长因子受体基因突变的患者,效果更加显著.提示该类药物可能是治疗NSCLC脑转移的一个好选择.     

表皮生长因子受体抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

化疗一直是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗手段之一,但是治疗的有效率仅为30％左右,且具有较大的不良反应,耐药和血液学的不良反应是患者预后不良的主要原因之一.随着分子生物标记如表皮生长因子受体(EGFR)等的发现和相应靶向药物的研发与批准应用,肺癌的治疗正在发生重大变化.大量研究证实EGFR抑制剂靶向治疗能改善NSCLC患者的疾病无进展期和生活质量,而正确的选择合适的患者是靶向治疗成功的关键.本文将对EGFR的组成及活化、检测方法、EGFR靶向药物在NSCLC治疗中的作用以及获得性耐药患者的治疗进展进行综述.     

晚期非小细胞肺癌化学治疗的新进展

非小细胞肺癌的治疗在过去的20多年里有了相当大的进步,化疗相比支持治疗更能使总体受益.第三代以铂类为基础的两药联用方案已经确立.无铂方案也在发展.化疗已经广泛用于那些以前被认为不适用化疗的患者,化疗持续时间也变得更短,而疗效相当.在认识到化疗所带来的益处之后,出现了一些具有新颖作用机制的新药.本文就目前化疗的概况,方案,以及靶向治疗、新化疗药物的进展作一综述.     

人类乳头瘤病毒与广东地区非小细胞肺癌相关性研究

目的：通过前瞻性观察广东地区非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)的阳性率,以及 HPV 阳性与否与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)表达水平的关系,探讨 HPV与广东地区 NSCLC 的相关性。方法采用 PCR 方法检测44例 NSCLC患者(分成吸烟组与非吸烟组)和24例肺良性病变患者肺组织中 HPV 的 DNA。采用酶联免疫吸附试验法检测 NSCLC 患者中 HPV DNA 阳性组和 HPV DNA 阴性组血清 VEGF、EGFR的水平。结果 NSCLC 组 HPV DNA 阳性率(18/44,40.91%)明显高于肺良性病变组(3/24,12.50%)(χ2=5.8718,P<0.05)。NSCLC患者中 HPV阳性组 VEGF和 EGFR 的水平均明显高于 HPV阴性组[VEGF：(509.19±216.14)ng/L vs (80.80±61.06)ng/L,T=627.00,P<0.01;EGFR：(2482.41±92.47)ng/L vs (2254.59±74.85)ng/L,T=639.00,P <0.01]。NSCLC 中吸烟者27例,HPV阳性率为40.74%(11/27);非吸烟者17例,HPV 阳性率为41.18%(7/17),2组比较差异无统计学意义(χ2=0.005,P>0.05)。结论 HPV可能是广东地区 NSCLC 发生的潜在因素,预防 HPV感染对降低肺癌的发生有一定的意义。