淋巴瘤与组蛋白乙酰化和去乙酰化

组蛋白是真核生物核染色体的重要构成成分。组蛋白H2A、H2B、H3、H4各两个分子组成八聚体与其上缠绕7／4圈的146个碱基对构成核小体核心，再与组蛋白H1间隔构成核小体，串珠状的核小体反复盘绕折叠构成染色质。不仅如此，组蛋白还参与染色质重构，发挥转录调节功能。组蛋白富含赖、精氨基酸，呈碱性，可与DNA分子紧密结合，使染色质呈致密卷曲结构。组蛋白乙酰化酶(Histone acetylase，HAT)将乙酰辅酶A上的乙酰基转移到组蛋白N端赖氨酸残基上，中和掉一个正电荷，使其与DNA间的静电引力减弱和空间位阻增大，DNA易于解聚舒展，利于转录因子与DNA模板相结合而激活转录。相反，组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)使组蛋白去乙酰化，与DNA作用增强，DNA卷曲呈阻抑结构，转录被抑制。研究发现，多种肿瘤存在HAT／HDAC的异常召募，组蛋白呈过乙酰化或低乙酰化状态，使基因的正常转录表达受到影响，导致了肿瘤的发生。本文将着重介绍一种重要的血液病——淋巴瘤与组蛋白乙酰化／去乙酰化的关系。     

组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶与肺部疾病

组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶町通过调节染色体结构而影响炎症基因的表达,亦可以通过调节非组蛋白的乙酰化和去乙酰化参与疾病的进程。在肺部疾病中,两者的相互平衡导致基因的异常表达或者相关调控因子的异常表达与肺癌、COPD、哮喘、激素抵抗等疾病密切相关,这也为各种组蛋白去乙酰化酶类药物应用于肺部疾病的治疗提供了理论基础。     

组蛋白去乙酰化酶1、2在大肠癌及腺瘤组织中的表达及其与临床病理的关系

目的:研究组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)和组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)在大肠正常组织、腺瘤、腺癌组织中的表达,探讨其可能的临床病理及预后的关系.方法:以免疫组织化学SP法检测HDAC1和HDAC2在正常大肠组织、腺瘤、腺癌组织中的表达.通过计算染色指数(SI),评估两者的表达水平与年龄、肿瘤大小、分期、分化等临床病理特征之间的关系.采用Kaplan-Meier法进行生存分析.结果:HDAC1和HDAC2在正常组织表达明显低于腺瘤及癌组织(14.3±9.3vs22.4±12.4,22.8±8.5;5.6±3.3,12.3±4.2vs16.2±9.7,均P<0.05).HDAC2在三者中的表达呈递增趋势.直径≥5cm的癌组织HDAC1的表达高于<5cm的癌组织(25.1±8.2vs20.4±8.5),差异均有统计学意义.结论:HDAC1和HDAC2是大肠癌发生的早期事件,两者共同促进大肠癌的发生发展,可能成为大肠癌治疗的新靶点.     

组蛋白去乙酰化酶在支气管哮喘致病过程中的作用

支气管哮喘(简称哮喘)是一种以气道炎症、气道重塑和气道高反应为主要病理变化的过敏性气道疾病,而染色质修饰在这一过程中发挥着重要作用.其中组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰占有重要地位,在基因转录活跃区,核心组蛋白的乙酰化活性高;在非活跃区,核心组蛋白的乙酰化程度低[1].在体内组蛋白的乙酰化和去乙酰化是动态可逆的,如果该平衡在特定的条件下被破坏,就会导致基因转录失调,从而引起基因表达的异常.在哮喘的致病过程中,组蛋白的乙酰化与去乙酰化修饰均发生了不同程度的改变,参与了哮喘气道炎症、气道重塑和气道高反应的形成.近年来大量实验已经证实了组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有抗炎抗氧化和抗细胞增生等一系列的作用,根据组蛋白去乙酰化酶在正常和病变的气道和肺组织中表达差异的研究,以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂对肺结构细胞和炎症细胞的影响,推测应用组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗哮喘可能缓解气道炎症、气道重塑和气道高反应[2].     

组蛋白乙酰化、去乙酰化与器官纤维化的研究进展

组蛋白乙酰化是表观遗传修饰中的重要内容之一,组蛋白乙酰化能启动基因转录,组蛋白去乙酰化则抑制基因的转录.研究表明组蛋白去乙酰化与肿瘤发生及器官纤维化关系密切,组蛋白去乙酰化酶抑制剂在治疗肿瘤及逆转纤维化中有一定的作用.本文就组蛋白乙酰化与去乙酰化在肺、肾、肝和皮肤纤维化的作用及机制进行综述.     

组蛋白去乙酰化酶与新生血管形成的关系

真核细胞中染色质的基本单位是核小体,它是由核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)、H1及DNA组成.核心蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式,负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶家族组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC).HAT激活基因转录,而HDAC的功能相反,抑制基因的转录.HDAC的功能异常被证实与肿瘤的发生和发展及缺氧和病理状态下的血管增生有直接关系.本文就HDAC与新生血管形成之间的关系作一综述.     

组蛋白去乙酰化酶6的研究进展

本文介绍了组蛋白去乙酰化酶6的发现和发展,并详细叙述了它的分子结构及其与肿瘤发生、细胞迁移、蛋白质降解等相关的生物学功能。     

急性肝衰竭大鼠肝组织组蛋白去乙酰化酶2的表达

目的观察D-氨基半乳糖盐酸盐诱导急性肝衰竭模型大鼠在丙酮酸乙酯保护下,组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)的表达情况。方法将78只雄性Wistar大鼠随机分成正常组、模型组、EP干预组和EP治疗组。采用免疫组织化学法检测肝组织HDAC2表达;采用ELISA法检测肝组织匀浆HDAC2水平。结果与正常组比,模型组HDAC2的表达量减少(P0.05),其中造模12h和24h肝组织HDAC2表达的IOD/Area值分别为0.0817±0.0118和0.0726±0.0111,明显低于正常组(0.1125±0.0047,P0.01);EP干预组和治疗组与模型组间HDAC2的表达无明显差异(P0.05)。结论 EP虽然对肝脏有保护作用,但不能影响HDAC2的表达。HDAC2的减少在急性肝衰竭的进展过程中,可能发挥重要的作用。     

经典组蛋白去乙酰化酶在中枢神经系统中作用

<正>表观遗传学是指不改变脱氧核糖核酸(DNA)序列而产生的可遗传变化,其在调节基因组功能中发挥关键作用,影响基因表达和(或)转录,从而调控机体的生长、发育及病理过程^[1]。表观遗传学修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码核糖核酸(RNA)等。组蛋白乙酰化核酸修饰是调节DNA功能的重要方式,近年来,研究表明组蛋白乙酰化在神经系统疾病发生发展中起重要作用^[2]。     

慢性阻塞性肺疾病组蛋白去乙酰化酶与糖皮质激素抵抗

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种慢性气道炎症,炎症基因的表达受组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)和组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase,HAT)调控,通常组蛋白乙酰化增高促进基因转录,降低则抑制基因转录.糖皮质激素(glucocorticoid,GC)的一个重要作用是募集HDAC2到基因表达位点,使基因组蛋白乙酰化程度降低,从而抑制炎症基因表达.由吸烟引起的COPD患者,香烟烟雾氧化应激使得HDAC2减少,降低了GC的抗炎作用,导致GC抵抗,而GC抵抗是COPD抗炎治疗的主要障碍.本文讨论GC抵抗的一些分子机制,为COPD患者治疗方案的制定及改善预后提供理论参考依据.     

组蛋白脱乙酰基酶2在大鼠心肌肥大中的作用

目的研究组蛋白脱乙酰基酶2(Histonedeacetylase2,HDAC2)在腹主动脉缩窄所致大鼠压力负荷性心肌肥大模型中的作用,丙戊酸钠对心肌肥大发展和HDAC2表达的影响。方法将雄性Wistar大鼠随机分为假手术组、心肌肥大组和丙戊酸钠治疗组,动物分别于14d和28d处死。检测心脏系数、心肌组织HE染色及β-肌球蛋白重链(β-myosinheavychain,β-MHC)mRNA表达。应用RT-PCR和免疫组化方法检测HDAC2表达。结果治疗组心脏系数和β-MHCmRNA表达水平较肥大组显著下降;肥大组心肌细胞肥大的病理改变较治疗组显著;14d和28d时(×400)HDAC2蛋白质免疫组化染色阳性细胞核平均数,治疗组与肥大组相比分别下降34.18%和36.24%,P<0.05;在mRNA水平上各组间差异无统计学意义,P>0.05。结论HDAC2参与大鼠心肌肥大的发病过程,丙戊酸钠抑制HDAC2蛋白质表达及心肌肥大的发展。     

真菌致敏与严重支气管哮喘

真菌致敏与严重支气管哮喘(简称哮喘)密切相关.目前已提出了一些真菌过敏引起严重哮喘的发病机制.真菌致敏引起的严重哮喘是指对一种或多种真菌致敏的难以控制的严重哮喘,但未达到变应性支气管肺曲霉菌病诊断标准的一种疾病.两项研究证实伊曲康唑治疗真菌致敏引起的严重哮喘有效.     

双水平气道正压通气治疗重症哮喘患者的临床研究

目的 探讨重症哮喘应用双水平气道正压通气的临床疗效。方法 将32例重症支气管哮喘患者,随机分为两组,即药物治疗组（对照组）和无创通气＋药物治疗组（实验组）,每组各16例,早期采用无创正压通气模式,使用鼻（面）罩式双相气道正压呼吸机,比较两组实施双水平正压通气治疗前、治疗6h及3d后动脉血气中的pH、PaCO2、PaO2、SaO2变化以及监测心率（HR）、呼吸频率（RR）、平均动脉血压（ABPM）和最高峰流速（PEF）的改变。结果 实验组血气指标（PaO2、PaCO2、pH、SaO2）以及监测ABPM、RR、HR和PEF的改善均优于对照组（P〈0.01）。结论 双水平正压通气是治疗重症哮喘的有效方法之一。但对无创正压通气治疗后病情继续恶化的患者应及时改为气管插管行有创通气。     

真菌致敏与严重支气管哮喘

真菌致敏与严重支气管哮喘(简称哮喘)密切相关.目前已提出了一些真菌过敏引起严重哮喘的发病机制.真菌致敏引起的严重哮喘是指对一种或多种真菌致敏的难以控制的严重哮喘,但未达到变应性支气管肺曲霉菌病诊断标准的一种疾病.两项研究证实伊曲康唑治疗真菌致敏引起的严重哮喘有效.     

生物治疗在重症哮喘中的应用现状和前景

支气管哮喘(哮喘)是目前全世界最普遍的慢性病之一,80%的哮喘患者经过长期规范化治疗可达到临床控制,但仍有20%的哮喘患者表现为重症哮喘,其在第4级或第5级哮喘药物治疗下才能或甚至仍不能维持临床疗效,这给其自身和医疗系统带来巨大的负担。由于生物治疗直接针对哮喘发病的免疫机制,靶向哮喘发作的关键分子,生物治疗日益成为治疗...     

吸烟对致敏大鼠气道组蛋白去乙酰化酶2及血清中白介素8表达的影响

目的 通过研究吸烟对致敏大鼠气道组蛋白去乙酰化酶2(histone deacetylasese2,HDAC2)及血清中自介素8(interleukin-8,IL-8)表达的影响,探讨吸烟支气管哮喘(简称哮喘)气道炎症的特点.方法 雄性Wistar大鼠30只,随机分为对照组、致敏组和吸烟致敏组,每组10只.后两组应用卵白...     

Non-type 2 inflammation in severe asthma is propelled by neutrophil cytoplasts and maintained by defective resolution

Asthma is a highly prevalent heterogeneous inflammatory disorder of the airways. Not all patients respond to anti-inflammatory treatment with corticosteroids, leading to significant morbidity in severe asthma. Much attention has been paid to defining the cellular and molecular mechanisms of type 2 inflammation that are operative in asthma. Development of targeted therapies for pathologic type 2 inflammation is opening a new approach to asthma treatment; however, not all asthmatics have type 2 airway inflammation, especially those with severe corticosteroid-refractory asthma. Much less is known about non-type 2 immunological mechanisms in asthma. In health, inflammation triggers resolution mechanisms that control immune (type 1 and type 2) responses and enable the restoration of tissue homeostasis. The resolution response is comprised of cellular and molecular events, including production of specialized pro-resolving mediators (SPMs). SPMs halt leukocyte recruitment, promote macrophage efferocytosis, and restore epithelial barrier integrity, all of which are critical to resolution of inflammation in the lungs. Here, we review recent insights into the disruption of these homeostatic mechanisms and their contributions to non-type 2 inflammation in severe asthma immunopathogenesis.