中医药基于HIF-1α信号通路调节肾间质纤维化

<正>慢性肾脏病(CKD)因其高发病率和高病死率已经成为世界范围内的公共健康问题。在世界范围内,有10%～15%的成年人遭受CKD的痛苦[1]。美国成人CKD患病率预计在2030年将上升至16.7%[2]。2012年流行病学显示,我国成人CKD总患病率为10.8%[3]。肾间质纤维化(RIF)是各种慢性肾脏病进展至终末期肾病(ESRD)的主要病理基础和最终病理结果。因此阐明RIF的潜在机制,开发防治RIF的有效策略和潜在治疗靶点,     

肾纤维化信号通路的中医药研究进展

肾纤维化可表现为肾小球硬化、肾小管-间质纤维化、肾血管硬化及肾细胞外基质(ECM)堆积,与炎性细胞浸润,促炎因子分泌异常,以及肾脏固有细胞的损伤、活化,增殖,凋亡密切相关。肾纤维化涉及包括TGFβ1-Smad、MAPK、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/m TOR等多条信号通路,共同的效应分子又使各通路间有串话机制,目前尚无有效的药物控制。近10年来中医药在防治肾纤维化方面积累了丰富的经验,肾纤维化信号通路研究也成为筛选和研究中药作用机制和靶点手段。     

中医药治疗肾间质纤维化的研究进展

肾间质纤维化是各种慢性肾脏病进展致慢性肾衰竭的主要原因之一。大量研究显示,肾间质纤维化在肾脏疾病转归中起着主导作用,其病变程度与慢性肾脏病的预后密切相关。寻求其早期可逆因子或防治措施对肾脏疾病转归具有重要意义。因此寻找针对肾间质纤维化发生机制的药物,将是防治肾间质纤维化、延缓尿毒症发生的有效措施。近年来,中医药研究者在防治肾间质纤维化方面进行了大量的探索性研究,发现许多单味中药及其有效提取物以及中药复方制剂有抗肾问质纤维化的作用。     

中药调控糖尿病肾脏疾病肾间质纤维化相关信号通路研究进展

糖尿病肾脏疾病（DKD）是糖尿病（DM）常见的一种微血管并发症,也是造成终末期肾病（ESRD）的主要病因。肾间质纤维化（RIF）是DKD进展到ESRD的主要病理基础,显著增加了DKD患者的死亡率,给患者和社会带来了沉重的负担,是临床上亟待解决的问题。RIF的发病机制错综复杂,主要与细胞外基质（ECM）过度沉积、上皮细胞-间充质转化（EMT）、氧化应激、炎症反应、细胞自噬等相关。转化生长因子-β1/Smad(TGF-β1/Smad)、核转录因子-κB(NF-κB)、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、分泌型糖蛋白/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、酪氨酸激酶/信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）、神经源性位点缺口同源蛋白（Notch）、核因子E2相关因子2(Nrf2)等多条信号通路介导了RIF的发生发展,是DKD治疗的新型靶点。由于其发病机制复杂,目前西医治疗以改善代谢的基础治疗为主,疗效欠佳,难以阻止DKD的病情进展,因此寻找新的治疗方法具有重要的临床意义。近年来,诸多研究证明中药可通过调控相关信号通路,从而减轻氧化应激、抑...     

肾间质纤维化的中西医治疗研究进展

肾间质纤维化几乎是所有慢性肾脏疾病进行性发展的共同通路,是导致慢性肾功能衰竭(CRF)的病理学基础,现在很多研究表明间质纤维化比原发性肾小球疾病更易导致肾功能进行性恶化,因此积极寻找治疗及干预肾间质纤维化的方法将对慢性肾脏疾病的治疗产生重大的影响。目前许多西医学者对其研究很多。中医药是我国传统的医学宝库,众多的临床实践表明中医药对肾脏疾病有着很好的疗效。近年来,动物实验证实单位中药及复方中药对延缓肾间质纤维化有着很好的疗效。现笔者分别将近年西医及中医治疗肾间质纤维化的进展分述如下。1西医方面1·1肾间质纤…     

三七总皂甙通过Smads 信号通路减缓慢性肾衰竭大鼠肾间质纤维化进程的作用研究

目的探讨三七总皂甙（panax notoginseng saponins,PNS）通过Smads 信号通路减缓慢性肾衰竭（chronic renal failure,CRF）大鼠肾间质纤维化进程的作用。方法60 只大鼠随机留取10 只设为假手术组,其余50 只 采用5/6 肾切除术复制CRF 模型,将建模成功的44 只大鼠随机分为慢性肾衰竭组、尿毒清组、三七总皂甙低 剂量组（LPNS 组）、三七总皂甙高剂量组（HPNS 组）,每组11 只。尿毒清组灌胃2.2 g·kg-1 的尿毒清溶液,三 七总皂甙低剂量组和三七总皂甙高剂量组灌胃25、100 mg·kg-1 的三七总皂甙溶液,假手术组和慢性肾衰竭组 灌胃等量生理盐水溶液,连续4 周。干预结束后,检测各组肾功能指标：血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h 尿蛋白,HE 和Masson 染色观察残余肾组织病理学改变及肾组织纤维化面积占比,RT-qPCR 和Western Blot 法检测残余肾组织中转化生长因子β1（TGF-β1）、Smad2/3、Smad6 mRNA 表达量及TGF-β1、Smad2/3、 p-Smad2/3、Smad6 蛋白表达量。结果与慢性肾衰竭组比较,尿毒清组、三七总皂甙低剂量组、三七总皂甙高剂 量组血肌酐、尿素氮、24 h 尿蛋白水平均降低,三七总皂甙高剂量组低于三七总皂甙低剂量组和尿毒清组（均 P＜0.05）。HE 染色显示,慢性肾衰竭组可见肾小球、肾小管明显病变,肾间质纤维化增生,大量炎性细胞浸 润;尿毒清组、三七总皂甙低剂量组、三七总皂甙高剂量组上述病变减轻,其中三七总皂甙高剂量组病变最 轻。与慢性肾衰竭组比较,尿毒清组、三七总皂甙低剂量组、三七总皂甙高剂量组肾组织纤维化面积占比、 TGF-β1 mRNA 相对表达量及TGF-β1、p-Smad2/3 蛋白相对表达量均降低,三七总皂甙高剂量组低于三七总 皂甙低剂量组和尿毒清组（均P＜0.05）。与慢性肾衰竭组比较,尿毒清组、三七总皂甙低剂量组、三七总皂甙 高剂量组Smad6 mRNA 和蛋白相对表达量升高,三七总皂甙高剂量组高于三七总皂甙低剂量组和尿毒清组（均 P＜0.05）。结论三七总皂甙可有效减缓慢性肾衰竭大鼠肾间质纤维化进程,可能通过抑制Smad2/3 磷酸化水 平,激活Smad6 发挥调控作用。     

抗肾间质纤维化的中药研究进展

肾间质纤维化可导致肾功能衰竭进行性加重,这得到了越来越多人的关注,笔者从现代药理学角度总结了单味中药及复方在抗肾间质纤维化方面的作用及机理.     

中医药抗肾间质纤维化机理研究进展

近年来，中医药研究者在防治肾间质纤维化方面进行了大量的探索性研究，已发现许多中药（包括单味中药和复方中药），可通过抑制成纤维细胞增殖和促使其凋亡等发挥抗肾纤维化作用，从而延缓肾脏疾病的进展，这将为中医药防治肾纤维化开辟广阔的应用前景。现将相关研究进展综述如下。     

中医药调控Wnt/β-catenin信号通路防治肾间质纤维化研究进展

慢性肾脏病(CKD)已经成为世界范围内的公共健康问题,肾间质纤维化(RIF)是各种CKD重要病理特征和最终病理结果。因此,抗纤维化治疗对于延缓CKD进程,改善CKD患者预后具有重要的现实意义。Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)信号传导途径是一种进化保守的发育信号传导途径,在胚胎发育过程中对器官形成,组织稳态和疾病进展发挥着至关重要的作用。越来越多的研究证实,Wnt/β-catenin信号通路是多种肾脏疾病的关键信号通路之一,该信号通路的激活与RIF密切相关,通过特异性调控下游靶基因的表达,如成纤维细胞、锌指转录因子1(Snail1),M2巨噬细胞,基质金属蛋白酶-7(MMP-7),纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1),肾素-血管紧张素系统(RAS)而促进肾纤维化,而靶向该信号通路,如Klotho,Dickkopf相关蛋白1(DKK1),分泌型卷曲相关蛋白1(Sfrp1),吲哚氰绿-001(ICG-001)可缓解RIF。此外,RIF中西医病理观不谋而合,中医药基于中医虚实夹杂的病因病机,以补虚、泄浊、解毒、祛瘀及标本兼治等法调控促纤维化介质,多靶点、多层次、多途径进行整体调节,抑制Wnt/β-catenin信号通路而发挥重要肾保护作用。该文综述了Wnt/β-catenin信号通路在RIF中的调控机制及靶向调控该信号通路对肾功能的保护作用,重点探讨了中医药延缓RIF进展的潜在作用,以期为防治RIF提供新靶点和新策略。     

中药复方防治肾纤维化的研究进展

正肾纤维化是所有慢性肾脏病包括原发性、继发性肾小球疾病,肾小管、间质及血管疾病以及肾移植慢性排斥性病变发展至终末期肾脏病的最后共同通路[1]。肾小管-间质的损害程度与慢性肾衰竭肾功能损害程度密切相关[2],现代医学目前用血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、转化生长因子β_1(TGF-β_1)中和抗体或天然拮抗剂、基因治疗等抗纤维化,但治疗效果并不理想。而     

中医药调控TGF-β1/Smad信号通路干预肾间质纤维化机制

TGF-β1/Smad信号传导通路是肾间质纤维化发生发展重要的通路之一。随着分子生物学、中药药理学等研究的不断深入,无论中药单方及其有效成份或复方中药,通过调控TGF-β/Smad信号通路拮抗肾间质纤维化已显现出广泛的药理作用：如直接抑制TGF-β1的产生,或抑制TGF-β1刺激的下游因子CTGF等,或抑制Smads磷酸化,或调节TβR、Smad的表达等,显示出多途径、多层次、多靶点对TGF-β1/Smads通路及信号蛋白的调控效应。但由于复方中药成分复杂,应更深入全面地阐明其对TGF-β/Smad信号通路的各个环节、不同靶点及与其他信号通路相互作用的调控机制,并通过拆方研究、有效部位筛选、有效组分分析等,明确各药物之间的协调作用,以筛选出临床疗效可靠、无不良反应的基础方药及其药物最佳配伍剂量或形式,此为复方中药研究应寻找的最佳突破点之一。     

中医药调节信号通路治疗阿尔茨海默病的研究进展

<正>阿尔茨海默病(alzheimer’s disease, AD)是最常见的痴呆类型,占所有病例的60%～80%^[1]。据统计,全世界约有5000万AD患者,由于人口老龄化,预计到 2050年总患病人数将增加至目前患病人数的3倍^[2]。AD的发病机制复杂,其神经病理学特征主要包括细胞内神经原纤维缠结(NFTs)、神经炎斑块以及细胞外淀粉样斑块的积聚和沉积^[3],随后可能会出现一系列病理改变,如神经炎症、氧化应激、突触功能不良、     

中药抗肾间质纤维化的研究进展

肾间质纤维化几乎是各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径和主要病理基础。肾间质纤维化是由多种原因引起的肾间质成纤维细胞增生和细胞外基质成分在肾间质内过度沉积。现代药理研究发现多种单味中药及提取物和复方制剂均有抗肾间质纤维化作用。本文从中医药防治肾间质纤维化进展作一综述。     

中药防治肾间质纤维化研究近况

近年来研究发现 ,各种原发性肾脏疾病引起的肾排泄功能损害与肾小管间质病变程度密切相关。肾小管间质的病变特点为炎症细胞的浸润、小管萎缩和间质纤维化 ,几乎所有肾脏疾病进展到肾衰竭终末期时都会出现肾脏纤维化。肾纤维化特点为结缔组织不适当的积聚 ,包括间质 型、 型、 型胶原及纤维连接蛋白、各种蛋白多糖聚集 ,导致正常组织破坏 ,肾功能丧失。因此 ,防治肾纤维化是延缓肾功能恶化的主要措施之一。近年来随着细胞学和生物化学的进展 ,发现其与许多因素有关 ,中医药防治肾纤维化的研究也正在深入 ,现综述如下。1　肾纤维化的产生机…     

MCP-1与酒精性肾间质纤维化的研究进展

乙醇可损害全身多脏器功能,肝脏、小肠、胃、胰腺、神经系统等均可不同程度受累。近些年来,酒精对肾脏的损害也开始被人们关注。乙醇极易吸收入血,体内代谢过程中氧化耗能、离子紊乱和代谢产物的毒性均可导致以。肾小管一间质损害为主的病理改变,     

细胞因子与肾间质纤维化的中医药干预研究进展

肾间质纤维化(R IF)是各种不同病因的慢性肾脏疾病(CKD)进展至终末期肾衰的共同病变过程,且研究发现R IF对肾功能的影响较肾小球病变更为重要。R IF发生机制主要有:在各种炎症介质的诱导下间质炎症细胞浸润,继而各种细胞因子释放,导致肾间质成纤维细胞(R IFS)和肾小管上皮细胞(     

肾间质纤维化的中医药防治机制研究进展

肾间质纤维化(renal interstitial fbrosis,RIF)作为独立危险因素比肾小球病变对肾脏病预后的影响更大,RIF几乎是各种慢性肾脏疾病进展至终末期肾衰(ESRD)的共同表现和主要病理基础.目前认为其形成机制是各种原因造成细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)在间质的大量堆积,现代医学治疗的效果尚不理想,而现代药理研究表明中医药在防治RIF方面显示出良好的前景.现将有关中医药防治RIF的进展作一综述.     

虫草益肾方对肾纤维化大鼠Hippo信号通路表达的影响

目的 研究虫草益肾方对单侧输尿管梗阻(UUO)模型大鼠的治疗效果,并探讨其分子机制.方法 将40只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、咪达普利组及虫草益肾方组,每组10只.其中,模型组、咪达普利组和虫草益肾方组采用UUO法制备肾间质纤维化(RIF)模型.每日分别灌服生理盐水、咪达普利水溶液及虫草益肾方水煎液,持续灌胃14...     

肾衰灵方作用于SHH信号通路对UUO大鼠肾间质纤维化的影响＊

目的 探讨当代名医国医大师郑新经验方——肾衰灵方对单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠肾间质纤维化的抑制作用。方法 1. 50只雄性SD大鼠随机分为五组：假手术组、模型组、肾衰灵方低剂量组、肾衰灵方中剂量组、肾衰灵方高剂量组。除假手术组，其余各组结扎单侧输尿管建立肾间质纤维化动物模型，肾衰灵方低中高剂量组予肾衰灵方（10、20、30 mg·kg^-1）连续灌胃14天。检测各组大鼠血清肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST），碱性磷酸酶（ALP），乳酸脱氢酶（LDH）。采用real-time PCR检测结缔生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)核酸水平，采用Masson染色方法检测肾组织观察肾小管和间质病理形态变化。2. 根据结果选择肾衰灵中剂量组为治疗组，再将30只雄性SD大鼠分为假手术组、模型组、肾衰灵方治疗组共3组。用Western blot方法检测音猬因子（Sonic hedgehog，SHH）、神经胶质瘤相关癌基因同源蛋白-1（Glioma related cancer gene homologous proteins 1，Gli1）、锌指转录因子（Snail Family Zinc Finger 1，Snail）蛋白的表达。结果 1.与模型组相比，模型组和肾衰灵各剂量组大鼠血清SCr和BUN的表达水平均明显下调，其中肾衰灵中剂量组疗效最佳（P < 0.05）；Masson染色发现相较模型组，肾衰灵方各剂量组肾间质纤维化明显减轻，其中肾衰灵中剂量组疗效最佳（P < 0.05）；real-time PCR结果发现肾衰灵各剂量组CTGF核酸水平均较模型组下调，其中肾衰灵中剂量组核酸水平最低（P < 0.05）。 2. 相较假手术组，模型组与肾衰灵方组SHH、Gli1、Snai1蛋白的表达均升高（P < 0.05）；与模型组相比，肾衰灵方组SHH、Gli1、Snai1蛋白水平明显降低（P < 0.05）。结论 单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠模型中，肾衰灵方可以通过抑制肾间质纤维化改善大鼠肾功能，其作用可能与其阻断SHH信号通路相关。     

基于网络药理学联合分子对接技术探讨肾疏宁防治肾间质纤维化的作用机制

[目的]基于网络药理学探讨肾疏宁防治肾间质纤维化的潜在机制.[方法]通过检索TCMSP、Uniprot等数据库获得肾疏宁中药的化学成分,并找出其对应的靶点.通过GeneCards、OMIM、TTD等数据库筛选药物靶点和疾病靶点.运用Cytoscape软件构建"成分-靶标-通路-疾病"网络;进而对靶点进行KEGG信号通路...