拮抗转化生长因子β活性对糖尿病肾病的防治作用

转化生长因子（transforming growth factor,TGF）是de Larco与Todaro在小鼠肉瘤病毒转化的细胞条件培养基中鉴定出来,包括TGF-α、TGF-β两个成分.大量研究证实TGF-β与糖尿病肾病（DN）发生、发展关系密切,而拮抗TGF-β活性对治疗DN有何意义也成为研究热点.TGF-β参与生长发育、创伤修复和病理过程,调节多种细胞功能：调节细胞生长、细胞分化、细胞死亡及凋亡,诱导细胞外基质（ECM）蛋白合成等.     

阿托伐他汀对糖尿病肾病肾功能的保护作用

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者死亡的最主要原因之一,其早期病理主要为肾脏细胞增殖肥大,细胞外基质增多。最近研究表明他汀类调脂药对肾脏具有明显的保护作用，该作用不依赖于血脂状况的改善，而是通过抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）表达，[第一段]     

TGF-β1和Bax在糖尿病早期大鼠肾组织中的表达

目的：观察糖尿病早期大鼠TGF-β1和Bax的表达与肾组织微结构改变和肾功能变化的相关性。方法：20只4个月龄雄性Wistar大鼠（清洁级）随机分为2组，普通饲料喂养4周后，对照组按50mg／kg体质量腹腔内注射柠檬酸盐缓冲液；糖尿病组按等剂量腹腔内注射链脲佐菌素（STZ）溶液。用免疫组化方法检测TGF-β1和Bax在肾组织中的表达，HE染色观察肾组织形态学变化，电镜观察肾组织超微结构变化，生化检测血糖、血脂、HbAIc、胰岛素、血肌酐、24h尿蛋白总量等。结果：糖尿病组大鼠与正常对照组相比，TGF-β1和Bax在肾小管中的表达明显增强，在光镜和电镜下，糖尿病组大鼠肾脏形态学和超微结构均已发生改变。结论：TGF-β1可能通过促进细胞外基质的积聚，抑制其降解，刺激促凋亡因子Bax表达诱导肾细胞凋亡，促进糖尿病肾病的发生发展。     

骨形态发生蛋白7与糖尿病肾病

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病严重的微血管并发症之一,其病理特征为肾小球肥大,肾小球基底膜(glomemlar basement membrane,GBM)和肾小管基底膜(tubular basement membrane,TBM)增厚,细胞外基质(extracellular material,ECM)聚集,肾小球硬化、肾小管萎缩及间质纤维化,已经成为终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)死亡的主要病因[1].骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)属于转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)超家族成员之一,它是一组具有类似结构的高度保守功能蛋白,主要表现在体内诱导骨和软骨形成.目前BMP家族已发现约20多种成员,具有多种重要功能.其中,BMP-7在胚胎期对肾脏发育具有重要作用,近年来体内外研究显示BMP-7信号通路可阻断TGF-β1对肾小管上皮细胞转分化的促进作用,防治肾间质纤维化,在糖尿病肾病发生早期可能起到重要的反馈性抑制作用,延缓糖尿病肾病的发展[2].因此,深入研究BMP-7信号通路与糖尿病肾病的关系将为糖尿病肾病的治疗提供一个新思路和研究的靶点.     

肝细胞生长因子对糖尿病肾病肾脏形态的影响

<正>肝细胞生长因子(HGF)在糖尿病肾病(DN)发生中,它可通过降低转化生长因子-β(TGF-β)和血小板源性生长因子(PDGF)的表达以及成肌纤维细胞的形成、促进肾脏表达基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、降低组织基质金属蛋白酶抑制剂     

结缔组织生长因子在糖尿病肾病中的作用

结缔组织生长因子（CTGF）在糖尿病肾病（DN）发病过程中作为转化生因子-β（TGF-β）的下游调节因子,具有促进成纤维细胞活化以及细胞外基质产生、积聚等功能。现就CTGF的生物学特征和生理功能及在DN发生发展中的作用作一综述。     

汉防己甲素对TGF-β1诱导L929细胞活化和分泌FN、α-SMA的影响

目的 研究汉防己甲素对转化生长因子β1 (TGF-β1)诱导的L929细胞活化和分泌纤维连接蛋白(FN)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的作用.方法 体外培养L929细胞,分别以TGF-β1和汉防己甲素作用,观察细胞形态变化,测定FN及α-SMA mRNA、蛋白质表达水平.结果 TGF-β1诱导L929细胞72 h,能显著上调FN及α-SMA mRNA、蛋白质表达;加入汉防己甲素后能显著抑制FN和α-SMA的表达.结论 汉防己甲素能够抑制TGF-β1诱导L929细胞活化和分泌细胞外基质的作用.     

大黄酸抑制转化生长因子β1诱导的肾小管上皮细胞肥大及细胞外基质积聚

目的：观察大黄酸对TGFβ1诱导的肾近端小管上皮细胞肥大及细胞外基质的影响。方法：在体外以TGFβ1（2μg/L）刺激LLC－PK1细胞,诱导细胞肥大和细胞外基质合成的增加。同时,以不同浓度的大黄酸处理细胞,检测细胞体积、蛋白质含量以及[^3H]亮氨酸掺入以观察细胞肥大的变化。此外,检测细胞培养上清液中的纤维素增生（FN）含量。[^3H]脯氨酸掺入以及细胞胶原IV及FN mRNA的表达以观察大黄酸对细胞外基质的影响。结果：TGFβ1（2μg/L）刺激可以导致LLC－PK1细胞出现细胞肥大,表现为细胞体积、细胞内蛋白量及[^3H]亮氨酸掺入量明显增加,大黄酸治疗后细胞体积及细胞内蛋白量降低。TGFβ1也能明显增加LLC－PK1细胞[^3H]脯氨酸掺入量,培养上清液中FN含量,以及细胞内胶原IV和FN mRNA的表达。大黄酸则能抑制上述细胞外基质合成的影响,明显降低细胞内胶原IV和FN mRNA表达水平。结论：大黄酸可以逆转TGFβ1诱导的近端肾小管上皮细胞肥大,抑制TGFβ1刺激的细胞外基质合成,这可能是大黄酸预防或改善糖尿病肾脏病变、延缓糖尿病肾病进展的作用机制之一。     

糖尿病大鼠肾组织VEGF和TGF-β1的动态表达及意义

目的动态观察链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠肾组织中血管内皮生长因子(VEGF)及转化生长因子β1(TGF-β1)的表达情况,探讨它们在糖尿病肾病(DN)发生发展中的作用及其相互关系。方法实验动物随机分为5组,依病程长短分为:(1)A组(2周组);(2)B组(4周组);(3)C组(8周组);(4)D组(16周组);(5)E组(24周组),每组分别设有正常对照组(N组)和糖尿病组(DM组)。注射STZ法复制糖尿病大鼠模型;免疫组织化学方法检测肾组织VEGF、TGF-β1及纤连蛋白(FN)的表达;PAS染色光镜观察肾小球系膜、肾小管基底膜变化及细胞外基质沉积情况等的形态学改变;生化方法测定血糖、血肌酐及24h尿蛋白量。结果(1)正常对照组大鼠肾组织VEGF和TGF-β1均有少量表达,而糖尿病大鼠肾组织两者的表达均显著高于正常对照组。(2)糖尿病16周时肾组织VEGF表达与TGF-β1呈正相关。(3)随糖尿病进展,细胞外基质纤连蛋白(FN)在肾小管及肾小球表达增多,24h尿蛋白也增多,并且VEGF、TGF-β1两者都分别和FN、24h尿蛋白呈正相关性。结论糖尿病肾病大鼠肾组织中VEGF及TGF-β1参与了早晚期蛋白尿及肾脏肥大硬化的发生,并且VEGF和TGF-β1相互作用,共同促进了肾病的发生发展。     

Fstl1-TGF-β1-Smad2/3信号通路与肺纤维化的靶向治疗

肺纤维化是以上皮细胞受损、成纤维细胞增殖活化、细胞外基质聚积、肺泡不可逆破坏为特点的肺间质性疾病,其发病机制尚不十分确切,常规药物治疗疗效不显著。研究发现,转化生长因子β(TGF-β1)在肺纤维化发生发展中起到关键作用,而TGF-β1-Smad2/3通路是TGF-β1信号传导的经典通路,Fstl1-TGF-β1-Smad2/3信号通路与肺纤维化密切相关,通过某一靶点阻断其信号通路可以抑制肺纤维化的进程;而Fstl1可以通过调节TGF-β1/Smad2/3信号通路来调控成纤维细胞活化和细胞外基质合成,具有促纤维化作用。通过某一靶点阻断其信号通路可以抑制肺纤维化的进程。Fstl1-TGF-β1-Smad2/3信号的传导与调控是一个涉及多靶点的复杂过程。笔者对肺纤维化中TGF-β信号传导通路及其靶向治疗做一综述,为抗肺纤维化治疗提供参考。     

苦参碱防治肾病的药理作用及其机制的研究进展

苦参碱具有抗内毒素性肾损伤、抗化疗药肾损伤、抗免疫性肾损伤、抗尿酸性肾病、抗输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化和抗糖尿病肾病的作用。苦参碱肾脏保护作用的机制可能是下调脂多糖识别受体的表达、抑制JAK/STAT通路、抑制PI3K/AKT/mTOR通路和抑制ERK1/2通路,从而阻断TGF-β1/Smad和NF-κB炎性信号通路,减轻肾脏炎症反应和细胞外基质沉积,产生延缓肾脏纤维化的作用。     

IgA肾病患者与转化生长因子β_1相关性研究

<正>IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)主要病变特点是弥漫性系膜细胞(MC)增生及细胞外基质(ECM)聚集和扩张,最终会导致肾小球的硬化和慢性肾衰竭。而在众多促纤维化的因子中,已有大量研究表明转化生长因子β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)形成或活性升高是肾脏纤维化过程中的最终的共同调节因子,它具有强烈促纤维化作用。它能     

小檗碱通过TGF-β/Smad通路抑制TGF-β1诱导的人肝癌HepG2细胞上皮间质转化的研究

目的探讨小檗碱(berberine)对转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)诱导的人肝癌HepG2细胞上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的作用及其机制。方法MTT法检测小檗碱对HepG2细胞增殖活性;采用10 ng·L-1 TGF-β1诱导HepG2细胞EMT模型形成,并加入小檗碱处理;克隆形成实验、细胞划痕和Transwell小室实验分别检测HepG2细胞的克隆形成能力、迁移和侵袭能力;免疫荧光法检测EMT间质标志物Vimentin的表达;Western blot法检测EMT标志物蛋白(E-cadherin、N-cadherin、Snail)、基质金属蛋白酶(MMP-2)、TGF-β/Smad通路蛋白(Smad2、p-Smad2、Smad3、p-Smad3)的表达。结果小檗碱呈浓度时间依赖性抑制HepG2细胞活性;与TGF-β1组比较,小檗碱可以明显抑制HepG2细胞的克隆形成能力、迁移和侵袭能力;并且小檗碱可以抑制TGF-β1上调的E-cadherin蛋白表达,和TGF-β1下调的N-cadherin、Vimentin、Snail、MMP-2、p-Smad2、p-Smad3蛋白表达。结论小檗碱可能通过抑制TGF-β/Smad信号通路,干预TGF-β1诱导HepG2细胞的EMT进程,抑制HepG2细胞的迁移和侵袭能力。     

BMP-7对TGF-β_1诱导人肾小管上皮细胞外基质表达的影响

目的观察骨形态发生蛋白-7(BMP-7)对TGF-β1诱导人近端肾小管上皮细胞(HK-2)细胞外基质(ECM)成分表达的影响,以探讨其延缓肾间质纤维化病变的作用机制。方法将体外培养的HK-2细胞分为空白对照组,3μg.L-1TGF-β1组,BMP-7组,TGF-β1加不同浓度BMP-7组。免疫荧光检测FN的表达;RT-PCR和Western blot分别检测FN、ColⅠα1mRNA及蛋白的表达。结果免疫荧光检测结果显示,3μg.L-1TGF-β1刺激HK-2细胞48h后,FN表达明显增强;加入200μg.L-1BMP-7干预后荧光明显减弱。RT-PCR和Western blot结果显示,TGF-β1刺激HK-2细胞48h后,FN、ColⅠα1mRNA及蛋白表达均明显高于对照组(P<0.01);BMP-7(100～400μg.L-1)可在mRNA及蛋白水平呈剂量依赖性下调TGF-β1诱导的FN、ColⅠα1的表达。结论BMP-7能抑制TGF-β1诱导的HK-2细胞FN、ColⅠα1的合成。表明BMP-7抑制肾小管间质纤维化的进展、改善肾功能的作用,部分是通过抑制肾小管上皮细胞分泌细胞外基质实现的。     

辛伐他汀联合苯那普利治疗糖尿病肾病的临床效果观察

目的评价还原酶抑制剂辛伐他汀联合血管紧张素转换酶抑制剂苯那普利治疗糖尿病肾病（DN）尤其是对血脂正常的糖尿病肾病的防治效果。方法采用随机对照,临床观察到辛伐他汀和苯那普利对有血压、血脂升高的DN患者尿转化生长因子β1（TGF—β1）、层黏连蛋白（LAM）、Ⅳ型胶原、尿微量白蛋白排泄率及糖化血红蛋白Ⅳ型胶原等的影响。结果辛伐他丁和苯那普利能降低DN患者尿TGF-β1、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原以及尿微量白蛋白的排泄率。结论辛伐他汀和苯那普利有抑制肾脏TGF—β1表达,减轻细胞外基质过度聚集,缓解蛋白尿持续性增加的作用。     

罗格列酮对高糖培养肾小球系膜细胞胞外基质产生及降解的影响

目的:探讨罗格列酮(rosiglitazone maleate)对糖尿病肾病的保护机制。方法:大鼠肾小球系膜细胞分别培养在正常糖浓度(5.5mmol/L),高糖浓度(25mmol/L)及25mmol/L葡萄糖+20μmol/L罗格列酮的培养液中。CCK-8测定系膜细胞增殖;ELISA法检测培养上清液Ⅳ型胶原(Col-Ⅳ)、纤维连接蛋白(FN)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1);明胶酶谱法检测培养上清液基质金属蛋白酶-2,9(MMP-2,9)的活性。结果:高糖组系膜细胞较正常对照组出现增殖增加,合成基质蛋白Col-Ⅳ、FN增多;MMP-2及MMP-9活性下降;TIMP-1含量增加;TGF-β1分泌增加。与高糖组比较,罗格列酮干预后能逆转上述变化。结论:罗格列酮能抑制高糖培养的系膜细胞增殖,减少胞外基质合成,增加胞外基质的降解。     

糖尿病肾病外周血单个核细胞TGF-β_1的基因表达

目的:探讨转化生长因子(TGF-β_1)在糖尿病肾病发生、发展中的作用。方法:采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术,用半定量的方法对糖尿病(DM)、糖尿病肾病(DN)及糖尿病肾病肾功能衰竭(DRF)患者外周血单个核细胞(PBMC)TGF β_1 mRNA的表达水平进行了研究。结果:TGF-β_1在DM、DN、DRF组病人PBMC中mRNA的表达较正常对照组明显增强。结论:TGF-β_1参与了糖尿病肾病肾脏病理变化的全过程,通过PBMC TGF-β_1 mRNA表达的测定,可预测DN病人肾小球硬化的程度。     

细胞外基质构成成分在糖尿病肾病中的变化

糖尿病肾病是糖尿病严重并发症之一。在发达国家,糖尿病肾病是成人肾衰中最重要的病因,在所有尿毒症的新病例中,有25%是由糖尿病肾病引起,大约35%～45%的长期非胰岛素依赖性糖尿病(ＩＤＤＭ）患者最终发展为糖尿病肾病[1]。在我国,糖尿病肾病发病近年呈迅速上升之势,严重危害人民健康。糖尿病肾病是糖尿病的微血管并发症,其特征性的形态学改变是肾小球细胞外基质(ＥＣＭ）的增多,包括肾小球基底膜(ＧＢＭ）增厚和系膜基质加宽[2]。近年,ＥＣＭ的变化,特别是其构成成分的变化在糖尿病肾病发生发展机制研究中倍受瞩目。现就肾小球细胞外基质几…     

结缔组织生长因子在肾纤维化中的作用及意义

肾纤维化是各种肾脏疾病发生终末期肾功能衰竭的共同通路。TGF-β被公认是致肾纤维化的重要因子之一，但其同时还有抗炎、抗增殖等广泛作用。如对其阻断来治疗纤维化，有可能引起过度炎症等副作用。而结缔组织生长因子(CTGF)是一种新发现的TGF-β的下游因子，它只介导TGF-β促细胞增生和细胞外基质(ECM)合成等部分生物学效应。因此     

缬沙坦对糖尿病肾病患者血清转化生长因子TGF-β1水平的影响临床观察

目的 探讨缬沙坦对糖尿病肾病患者血清转化生长因子β1（TGF-β1）水平的临床观察。方法 选郑州大学第一附属医院收治216例糖尿病肾病患者作为观察对象,分为110例对照组和106例实验组,用酶联免疫吸附法测定血清TGF-β1水平,并进行组间比较。结果 对照组治疗前后的TGF-β1含量虽有所下降,但无统计学意义,P〉0.05,而实验组在治疗前后的TGF-β1含量有统计学意义,P〈0.05,治疗后的对照组和实验组的TGF-β1含量也有统计学差异,P〈0.05。结论 缬沙坦能抑制TGF-β1的含量,能有效的减缓或控制慢性肾损害,使其在糖尿病肾病中减缓肾小球硬化及肾间质纤维化发挥重要意义。