分子对接在中药开发的应用现状与挑战

中医药学是中国古代科学的瑰宝,也是打开中华文明宝库的钥匙。为将其“说清楚,讲明白”,相关药效物质基础及调控靶点的研究一直备受关注。分子对接技术是一种计算机辅助的药物设计方法,能够直观展示成分与靶点蛋白之间的相互作用关系。随着中药现代化的需求以及算法算力的更新,分子对接作为先导研究是中药新药研发的必然需求。该文总结近年来分子对接技术在中医药开发的研究进展,对于进一步推动中药活性成分的分子对接筛选研究提供一定的参考价值,为提高中药新药的研发提供思路与方法。     

系统生物学在计算机辅助药物设计领域的应用与发展

随着医学的进步，人们对疾病复杂的发病机制有了更深的了解，从整体视角揭示药物的作用机制和治疗效果已成为目前药物设计的重中之重，而传统的药物设计方法已无法满足当前的形势和需求。近年来，系统生物学的飞跃发展使得包括代谢组学、基因组学、蛋白组学在内的多项新技术被广泛运用于药物研发。作为连接传统制药理论和现代科学的桥梁，计算机辅助药物设计的引入能够加快新药研究与设计的进程，缩短药物研发周期，提高药物研发的成功率。系统生物学和计算机辅助药物设计技术的应用为从整体视角揭示药物的作用机制提供了方法基础和前进方向。该文从多个角度介绍了系统生物学在计算机辅助药物设计方面的研究现状和应用，并提出系统生物学在计算机辅助药物设计领域中可预见的未来发展方向，为推动系统生物学在计算机辅助药物设计领域的应用提供了参考和思考。     

射干中异黄酮成分拟雌激素效应机制的分子模拟研究

目的:采用分子对接方法探索射干异黄酮化合物与人雌激素受体的分子作用机理。方法:运用计算机辅助药物设计方法中的分子对接技术,基于靶点雌激素受体alpha和beta结构对射干中所含8种异黄酮化合物进行筛选研究。结果:分子对接研究预测发现理论上射干中8种异黄酮成分能与雌激素受体alpha和beta有亲和力。结论:分子对接技术应用于射干拟雌激素效应机制的研究是可行的,其对接位点信息有助于理解中药射干的拟雌激素作用机制。     

基于计算机辅助药物设计探究扶正避瘟方预防新型冠状病毒感染的物质基础及分子机制

目的 从抑制病毒感染不同靶点的选择性、调控机体免疫因子的角度出发,系统研究扶正避瘟方预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染的物质基础及分子机制.方法 采用计算机辅助药物设计中的同源模建、分子对接等方法,对扶正避瘟方中各药味的化合物进行基于分子对接的虚拟筛选.运用靶点反向预测及其KEGG通路,分析方中健脾药白术对机...     

中药新药筛选新技术及实践

本文扼要概述了当前可运用于中药新药筛选的高通量筛选、生物芯片、分子生物色谱、高内涵筛选、网络药理学、蛋白质组学和计算机辅助虚拟筛选等新技术和新方法,并结合本单位研究开发实践,基于调脂代谢机理,将计算机辅助虚拟筛选技术,如分子对接、药效团、分子相似度等应用到中药新药的筛选、处方优化和作用机理研究中,为中药新药筛选研发工作提供借鉴。     

一种防治脓毒症复方的凝血相关计算药理学

目的 研究一种防治脓毒症中药复方凝血方面的计算机药理学,并在分子层面上阐释了多靶点效应.方法 借助于计算机辅助药物设计相关技术(以分子对接为主),探讨该复方化合物与脓毒症疾病中凝血类靶点间作用关系.结果 共有4个凝血类靶点IXa、TXA2R、PAI -1、Thrombin与之有潜在生物学效应,分别有18、49、106、228个分子与上述靶点发生作用,部分结果与实体实验结果相吻合.结论 该实验从分子层次上阐释了该复方在凝血方面的计算机药理学和化合物多靶点作用效应,为该药的临床应用及寻找脓毒症治疗药物提供一定的参考和启示.     

银蓝调脂胶囊调节脂质代谢物质基础的筛选

目的 筛选银蓝调脂胶囊调节脂质代谢的物质基础.方法 采用计算机辅助药物设计(CADD)技术,从TCMSP数据库下载银蓝调脂胶囊组方化学成分,分析候选靶标羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)、过氧化物酶增殖物激活受体α(PPARα)、角鲨烯合成酶(SQS)配体结合模式,采用分子对接对银蓝调脂胶囊进行虚拟筛选,分子相似度将...     

基于分子对接的车前草抗炎机制研究

目的:优选车前草具抗炎作用的化学成分。方法:以计算机辅助药物设计(CADD)中的分子对接技术为研究方法,以多个具有明确晶体结构的环氧化酶复合物为靶点,对车前草所含34种化合物进行联合筛选研究。结果:车前草中多个化合物与靶点有互补作用,其中桃叶珊瑚苷、京尼平甙酸、梓醇等互补性较强的化合物与文献报道的实验活性值相一致,提示很可能是车前草最主要的抗炎物质。结论:将分子对接结合多靶点研究技术应用于车前草具抗炎作用化合物寻找中是可行的,同时也给中药复方的多作用靶点研究提供新的参考。     

基于系统生物学的计算机辅助药物设计中药研发新模式

随着人们对疾病的复杂发病机制的认识逐步加深,使得多靶标的药物开发成为一种必然趋势。中药以其多成分、多靶标整体调节的作用特点而受到越来越多的关注。从整体水平上阐明中药的有效物质基础及作用机制,是当前中药研究与开发的关键,而原有研发模式已不能满足深入系统地挖掘中医中药精髓的需求。作者经过大量的文献调研,发现随着系统生物学的快速发展,各种系统生物学技术被广泛应用于中药研发领域,与此同时,计算机辅助药物设计(CADD)技术在中药活性成分筛选、靶标发现、毒性预测、处方作用机制研究等方面也表现出独特优势。系统生物学及计算机辅助药物设计技术的广泛应用,将为从整体水平阐明中药作用机制提供新的思路与方法。因此,本文在分析当前中药开发的模式、综述系统生物学新技术和计算机辅助药物设计在中药研究中的作用的基础上,提出一种基于系统生物学技术和计算机辅助药物设计相结合的中药开发新模式,为中医药复杂理论体系研究、中医药现代化提供强有力的工具和手段。     

计算机辅助药物设计在新药研发中的应用进展

 目的 综述在新药研发中计算机辅助药物设计(computer aided drug design,CADD的应用进展,探讨CADD的重要性和局限性。方法 查阅近年来国内外代表性文献,对新药研发不同阶段应用CADD技术的成功实例进行分析、归纳和总结。结果 CADD在药物靶点的发现与确证、先导化合物的发现与优化、药物的药动学以及毒理学性质预测中发挥了重要作用,但仍存在一定的局限性。结论 CADD已广泛应用于新药研发的各个环节,对于新药的研发已产生深远影响,但其计算理论和技术仍需要不断改进与发展,以期更好地推进新药研发。     

计算机虚拟筛选技术在中药毒性研究中的探索与思考

近年来,中药安全性问题逐渐成为社会关注的热点,尤其是中药毒性研究更是中药研究的重点。因此,寻找高效的技术辅助中药毒性研究尤为关键。计算机虚拟筛选技术具有高效、便捷等优点,经过多年的发展,其技术理论已经趋于成熟,且在多个领域已被成功应用。通过对分子对接、机器学习、毒效团和分子相似性方法 4种主要的计算机虚拟筛选技术进行综述,并分析它们在中药毒性研究领域的应用和前景,为从事中药毒性研究的科研人员提供参考。     

计算机辅助药物设计在天然产物多靶点药物研发中的应用

多靶点药物能同时调节多靶点、调节疾病网络的多个环节,在获得较高疗效的同时可降低单靶点引起的毒副作用,是治疗复杂性疾病的理想药物,因此已成为药物研发的主要方向。而天然产物凭借其结构的多样性,较高的多靶点活性和较小的毒副作用等优势,是多靶点药物开发的重要来源。计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)是常用的多靶点药物研发方法,其主要包括虚拟筛选和药效团设计。该文对其进行了系统梳理,探讨了各方法用于天然产物多靶点药物研发的前景与优势。     

反向分子对接技术在中药作用靶点预测、有效成分筛选及作用机制探索中的应用

中药现代化研究逐步成为世界性的潮流。反向对接技术也逐步成为中药现代化研究的有利工具,将一个小分子药物对接在一组临床相关大分子靶标的潜在结合腔中,通过对结合特征的详细分析,根据结合紧密程度对靶标进行排名,从而潜在地鉴定可能与其作用机制或副作用相关药物的新分子靶标。近年来,为了探索中药的作用机制、筛选中药有效成分以及寻找药物作用于疾病的靶点,反向分子对接技术被广泛运用并取得了瞩目的成绩。该研究通过文献综述,总结反向分子对接技术应用于中药作用靶点、有效成分筛选及中药潜在作用机制探索的情况,为中药临床研究及新药研发提供更多的理论依据。     

基于计算机辅助水解的中药大豆寡肽的ETA拮抗活性预测

中药寡肽是中药发挥药效的关键组分之一,系统地研究中药寡肽的组成及其药效是中药物质基础及作用机制研究的关键。该研究拟基于计算机辅助水解和分子对接等模拟技术,以中药大豆为研究载体,解析其降压寡肽成分,并预测其潜在的内皮素受体A(endothelin receptor A,ETA)拮抗活性。该文通过收集大豆中的储存蛋白序列,基于计算机辅助水解方法进行蛋白的模拟消化水解,并将水解获得的寡肽构建虚拟结构数据库。随后该研究构建了ETA肽类拮抗剂的药效团模型,包括1个疏水特征、1个负电中心、1个芳环特征和5个排除体积。同时,利用同源模建方法构建ETA的蛋白三维结构模型,并将其用于分子对接研究,采用一致性打分评价化合物的ETA拮抗活性。通过构建ETA肽类拮抗剂的药效团模型、同源模建的三维蛋白结构以及分子对接模型,共预测获得27条可能具有潜在ETA拮抗活性的寡肽分子。该文进一步分析关键氨基酸GLN165,并结合文献,说明其对拮抗剂活性的重要性。计算机辅助水解方法可以高效地对已知序列结构的中药蛋白进行模拟水解,结合分子模拟模型,能进一步辨识中药寡肽潜在的生物学活性。该研究为快速、高效开展中药来源的肽类物质的活性机制研究提供了方法学依据。     

网络药理学方法探讨清热中药治疗冠心病作用机制

采用分子对接和计算机网络药理学方法,快速筛选清热中药中治疗冠心病的活性成分,并构建清热中药治疗冠心病的药物-靶标-疾病网络,对清热中药治疗冠心病的有效成分和作用机制从系统水平进行研究。结果表明计算机方法可以体现5类清热中药的差异,并揭示中药中化学成分与相关靶标相互作用的分子机制,而网络的构建和分析可以将化学成分的聚类、差异,以及有效成分与相关靶标及疾病的复杂分子作用机制可视化。     

基于数据挖掘和网络药理学探讨含党参方剂治疗慢性咽炎用药规律及分子机制

目的：探讨党参治疗慢性咽炎的用药规律及其作用机制,为党参的临床应用及中药资源的开发提供参考。方法：基于数据挖掘的方法,运用SPSS Modeler和Python 3.7软件对治疗慢性咽炎且含有党参的方剂从性味归经、常用药物配伍及组方规律等方面进行分析,在此基础上,利用网络药理学方法分析党参治疗慢性咽炎的分子机制,并运用Cytoscape软件进行可视化处理,运用AutoDock、PyMOL等软件进行分子对接,最后用计算机分子模拟的方法验证“蛋白-配体”复合物的稳定性。结果：共得到125首治疗慢性咽炎的含党参方剂,发现21味高频药物,关联规则得到40个高频药物组合,聚类分析得到4组药物聚类组合,因子分析共提取到11个公因子。网络药理学筛选得到党参的化学成分31个,38个药物疾病交集基因,京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析得到65条通路。分子对接结果显示半胱氨酸蛋白酶3(Caspase 3,CASP3)与豆甾醇的结合活性最强。结论：党参通过调节表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）、CASP3、周期蛋白D1(Cyclin D1...     

传统中药中H7N9病毒神经氨酸酶抑制剂的计算机虚拟筛选

目的用分子对接方法从传统中药数据库(TCM Database@Taiwan)中筛选H7N9病毒神经氨酸酶抑制剂。方法流感病毒中神经氨酸酶作为一个已经被证明的抗流感药物靶点,从蛋白晶体结果数据库(Protein Data Bank,PDB)中提取晶体结构文件,对其三维结构活性部位进行分析,采用对接软件Auto Dock Vina与数据库中药物小分子进行高通量分子对接。结果得到3个亲和力高于上市的抗流感药物扎那米韦(Zanamivir)的天然小分子化合物,并确定了它们的中草药来源。结论该结果可促进从传统中药中提取、设计以及实验合成新的抗H7N9流感病毒药物。     

基于网络药理学和分子对接技术探讨扶正解毒方治疗社区获得性肺炎的作用机制

目的 基于网络药理学和分子对接技术探讨扶正解毒方治疗社区获得性肺炎（CAP）可能的作用机制。方法 应用TCMSP、UniPort数据库筛选扶正解毒方的药物活性成分及相对应的靶点蛋白;应用GeneCards、OMIM和Disgent数据库中检索出CAP相关靶基因。应用Metascape数据库进行GO富集分析和KEGG通路富集分析;最后通过CB-Dock对网络中度值较高的药物成分与核心作用靶点进行分子对接验证。结果 筛选得到扶正解毒方治疗CAP重要活性成分215个,核心靶点113个,确定扶正解毒方治疗CAP的主要通路,分子对接中活性成分与靶点具有较为稳定的结合活性。结论 扶正解毒方具有多因素协同调控的作用特点,这为进一步阐明扶正解毒方治疗CAP的作用机制提供了科学思路与依据。     

基于计算机模拟技术以埃博拉病毒跨膜糖蛋白为靶点挖掘中药抗病毒活性分子

目的基于埃博拉病毒跨膜糖蛋白(transmembrane glycoprotein of the Ebola virus,EBOV-GP)的三维空间结构,运用计算机虚拟筛选技术从中国台湾中医药数据库TCM@TAIWAN中寻找具有抗病毒作用的中药活性分子。方法以EBOV-GP为靶点,采用类药性评估、分子对接、分子动力学模拟以及吸收、分布、代谢和排泄(absorption、distribution、metabolism and excretion,ADME)预测等多尺度虚拟筛选策略,从TCM@TAIWAN数据库中挖掘候选药效分子,并分析候选分子与靶点的相互作用情况。结果以胺碘酮为阳性对照药物,筛选出4个类药性良好的中药单体ZINC85531496、ZINC85567560、ZINC85592968、ZINC33833122,与EBOV-GP亲和力及相互作用基团均优于胺碘酮。结论采用多种计算机虚拟筛选技术挖掘EBOV-GP抑制剂,可促进从天然产物化学结构数据库中提取、设计以及实验合成抗埃博拉病毒的药效分子。     

基于全新药物设计方法的木姜子属酰胺类化合物5-LOX抑制剂筛选研究

目的 采用基于分子对接及从头设计的方法从木姜子属酰胺类化合物中寻找潜在的5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LOX）抑制剂并改造提高其预期活性。方法 通过文献资料收集了木姜子属植物中现已分离鉴定的酰胺类化合物10个。应用分子对接技术，通过与5-LOX抑制剂筛选相关的蛋白结晶的对接分析，筛选出木姜子属植物中最优的酰胺类化合物。再以该化合物为基础进行分子库扩充，并通过对该分子库进行类药规则和ADMET筛选，选择其中排名前五的分子进行从头设计碎片生长，最后再从设计结果中筛选出更优的5-LOX潜在抑制剂。结果 通过分子对接分析筛选出了木姜子属植物中最优的酰胺化合物N-反式-3，4-亚甲基肉桂酰-3-甲氧基酪胺，利用类药规则和ADMET筛选出9个相对符合药理毒理性质要求的类似分子，采用从头设计方法筛选了出打分值较高的候选化合物6个，并初步阐释了优良5-LOX抑制剂可能的活性残基结合情况。结论 木姜子属中酰胺类化合物及其衍生物可能通过抑制5-LOX来发挥抗炎活性作用，相对于传统筛选和改造，分子对接和从头设计技术节约了大量的资源，为新型5-LOX抑制剂的研发提供了一定的参考。